DE69922417T2 - Verfahren zur Herstellung von Amlodipinbenzolsulfonat - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Herstellung von Amlodipinbenzolsulfonat (Besylat) der Formel:
    Figure 00010001
    und dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Gemäß dem in der Erfindung offenbarten Verfahren wurde das Amlodipinbenzolsulfonat hergestellt durch Umsetzung eines neuen Phthalamidsäure-{2-[/2-N-(2-carboxy-benzoyl)-aminoethoxy/methyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin}derivats der allgemeinen Formel:
    Figure 00010002
    worin X Wasserstoff oder Alkalimetall oder Erdalkalimetall oder quaternäres Ammonium darstellt, mit Benzolsulfonsäure.
  • Die Erfindung betrifft außerdem neue Phthalamidsäurederivate der allgemeinen Formel (II) an sich, worin X Wasserstoff oder Alkalimetall oder Erdalkalimetall oder quaternäres Ammonium darstellt, und das Verfahren für ihre Herstellung. Diese Verbindungen sind neue fertige Schlüsselintermediate (Vorläufer) in der Synthese von Amlodipinbenzolsulfonat.
  • Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Amlodipinbenzolsulfonat enthält, wenn es gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde.
  • Amlodipin{2-[(2-aminoethoxy)]-methyl-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin}benzolsulfonat ist ein Kaliumkanal-blockierendes Mittel mit langer Wirkungsdauer, welches sehr nützlich in der Behandlung von ischämischer Herzerkrankung und Bluthochdruck ist.
  • Amlodipin und Salze davon wurden zuerst in EP 89 167 als eines der beanspruchten neuen 1,4-Dihydropyridine und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon erwähnt. Das Maleat ist von den verschiedenen Salzen als besonders bevorzugt offenbart.
  • In dem Verfahren gemäß EP 89 167 werden 1,4-Dihydropyridine, einschließlich Amlodipin und Salze davon, aus einem Vorläufer hergestellt, der das entsprechende Azidoderivat sein kann, das durch Reduktion in die Aminogruppe umgewandelt wird, z.B. mit Triphenylphosphin oder Zink und Salzsäure, oder durch Hydrierung über einem Palladiumkatalysator. Der Nachteil dieses Verfahrens ist die relativ schlechte Ausbeute in dem Verfahren für die Herstellung des entsprechenden Azidvorläufers. Außerdem ist die Handhabung von Azidverbindungen wenig angenehm aufgrund der gut bekannten Explosionsfähigkeit von Azidstrukturen.
  • Ein anderer Vorläufer kann Amino-geschütztes 1,4-Dihydropyridin sein. In diesem Fall kann das Amino-1,4-dihydropyridin, einschließlich Amlodipin, durch Entfernung der Schutzgruppe erhalten werden, dann wurden die erhaltenen 1,4-Dihydropyridinbasen, einschließlich Amlodipin, als Öl isoliert und anschließend mit Säure behandelt.
  • Wenn die Schutzgruppe Benzyl ist, wird sie durch katalytische Hydrierung über einem Palladiumkatalysator in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, bei Raumtemperatur entfernt. Wenn die Schutzgruppe 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl ist, wird sie durch Reduktion mit Zink entweder in Ameisensäure oder Essigsäure entfernt.
  • Falls die Schutzgruppe Phthaloyl ist, kann sie durch Umsetzung mit einem primären Amin, wie z.B. Methylamin, entfernt werden. Die Phthaloylgruppe kann ebenso mit Hydrazinhydrat bei Rückflußtemperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, entfernt werden. Die Phthaloylgruppe kann außerdem mit zwei Äquivalenten eines Alkalimetallhydroxids, wie z.B. Kaliumhydroxid, bei Raumtemperatur entfernt werden, gefolgt von Refluxieren der Mischung mit einem Überschuß an Salzsäure oder Schwefelsäure in Tetrahydrofuran und wäßriger Lösung.
  • Die Nachteile der oben erwähnten Verfahren sind die relativ schlechten Ausbeuten der Verfahren aufgrund der schlechten Ausbeuten bei der Herstellung von 1,4-Dihydropyridinvorläufern, deren Herstellung durch Hantzsch-Snythese von asymmetrischen 1,4-Dihydropyridinestern durchgeführt wird. Außerdem treten bei diesen Verfahren ebenfalls technische, Sicherheits- und Umweltprobleme auf.
  • In dem Fall nämlich, daß die Phthaloylgruppe vom Phthaloylamlodipin entfernt wird, ist die Ausbeute des finalen Maleatsalzes gering (49%), wenn Methylamin verwendet wird, und die Verwendung des schädlichen Methylamins ist erforderlich. Dieses Reagens wirkt reizend auf die Augen und auf die Atemswegsorgane (siehe Merck-Index S. 5944, 11. Aufl. Merck and Co., Rahway, USA, 1989). Wenn Hydrazinhydrat verwendet wird, wurde das fertige Amlodipinmaleatsalz in einer Ausbeute von 81% erhalten, allerdings ist das Hydrazin unzweifelhaft karzinogen (siehe D. Beabei, Sicherheit, Handbuch für das Labor, S. 136, GIT-Verlag, Darmstadt, 1991). Wenn Alkalimetallhydroxid und Salzsäure verwendet wird, wurde das endgültig erhaltene Amlodipinmaleatsalz in einer Ausbeute von 81% beschrieben, allerdings kann dieses Verfahren nicht reproduziert werden, wenn die Beschreibung von Beispiel 22, Methode C befolgt wird.
  • In der Beschreibung des Europäischen Patents 244 944 wurde Amlodipinbesylat an sich als neue chemische Einheit und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, beansprucht. Sowohl die Herstellung des Amlodipinbesylats durch Umsetzung der Amlodipinbase und Benzolsulfonsäure als auch die der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die dieses enthalten, durch Mischung des Besylatsalzes von Amlodipin mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger werden ebenfalls beschrieben und beansprucht, da festgestellt wurde, daß Amlodipinbesylat vorteilhafter gegenüber den vorher beschriebenen Salzen, wie z.B. Maleatsalz etc., ist, da die zuvor beschriebenen Salze für pharmazeutische Formulierungszwecke nicht annehmbar waren.
  • Die folgenden zwei Verfahren für die Herstellung von Amlodipinbesylat wurden in EP 244 944 beschrieben.
  • Im ersten Fall wurde die Amlodipinbase mit einer nahezu stöchiometrischen Menge an Benzolsulfonsäure in einer methanolischen Suspension umgesetzt und das Amlodipinbesylat in einer Ausbeute von 83,8% erhalten. In der zweiten Version wurde die Amlodipinbase mit Ammoniumbenzolsulfonat in Methanol umgesetzt, danach wurde nach kurzem Erwärmen unter Rückfluß das Amlodipinbesylat in einer Ausbeute von 70% erhalten.
  • In der Beschreibung des Patents wurde die Herstellung der Ausgangsamlodipinbase nicht beschrieben:
    Ein Verfahren und intermediäre Verbindungen für die Herstellung von Amlodipinbenzolsulfonat werden in EP 902 016 offenbart. Dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung von 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-(2'–(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2''-(chlor)phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di[carboxylat]hexaminiumiodid mit Benzolsulfonsäure.
  • EP 599 220 beschreibt ein Verfahren für die Herstellung von Amlodipinbenzolsulfonat durch Umsetzung einer neuen Trityl-geschützten Amlodipinbase mit Benzolsulfonsäure in einem methanolischen oder einem wäßrigen methanolischen Medium in einem Temperaturbereich von 20°C bis Rückflußtemperatur, und dann wurde die Amlodipinbenzolsulfonsäure isoliert und aufgereinigt.
  • Obwohl das Ziel der obigen Erfindung war, einen einfachen und leicht machbaren Weg zu finden, der das gewünschte Amlodipinbenzolsulfonat in hoher Ausbeute und hoher Reinheit ergeben würde, ohne zusätzliche Herstellung und Isolierung von Amlodipin in Form der Base, wie es in den zuvor erwähnten zwei Europäischen Patentdokumenten beschrieben war, besitzt aber das in dieser Patentbeschreibung offenbarte Verfahren ebenfalls einige Nachteile. Das Ausgangs-N-Trityl-ethanolamin wurde nämlich auf eine ziemlich komplizierte Weise hergestellt, die sehr schwer im industriellen Maßstab angewendet werden kann. Außerdem kann die Trityl-Alkylierung sowohl an der Amino- und Hydroxygruppe des Ausgangsethanolamins auftreten, so daß N-Trityl, O-Trityl und N,O-Ditrityl-ethanolamin gleichzeitig hergestellt werden können (siehe J.G. Lammer, J.H. van Boom: Recueil Trav. Comm. Pays-Bas. 94(4), 243 (1979)). Aufgrund der Säurelabilität der Tritylgruppe kann die Hantzsch-Reaktion nicht wie gewünscht durchgeführt werden. Die Dauer der Umsetzung zwischen Trityl-geschützter Amlodipinbase und Benzolsulfonsäure ist ziemlich lang, das heißt, daß die Reaktionsmischung für 13 Stunden gerührt werden muß. Das Produkt wird in Form eines Harzes erhalten, weshalb seine Verarbeitung extrem kompliziert ist, einschließlich kontinuierlicher Extraktionen.
  • Es wurde nun unerwartet festgestellt, daß Amlodipinbenzolsulfonatsalz direkt hergestellt werden kann, ohne die Amlodipinbase herzustellen, im Gegensatz zur Beschreibung der obigen EP 89 167 und EP 244 944 , durch Umsetzung eines leicht herstellbaren, neuen, stabilen und reinen kristallinen Phthalamidsäurederivats der allgemeinen Formel (II), worin X Wasserstoff oder Alkalimetall oder Erdalkalimetall oder quaternäres Ammonium darstellt, mit Benzolsulfonsäure in einer Einschrittsynthese.
  • Als Menge an Benzolsulfonsäure wird zumindest eine stöchiometrische Menge oder ein geringer Überschuß an Benzolsulfonsäure eingesetzt. Die Reaktionszeit ist 3 bis 4 Stunden.
  • Das neue Phthalamidsäurederivat der allgemeinen Formel (II), worin X Wasserstoff oder Alkalimetall oder Erdalkalimetall oder quaternäres Ammonium darstellt, kann selektiv durch Umsetzung von 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(2-phthalimidoethoxy)methyl-1,4-dihydropyridin mit einer starken Base hergestellt werden. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X Alkalimetall oder Erdalkalimetall oder eine quaternäre Ammoniumgruppe darstellt, kann isoliert werden, oder, falls gewünscht, ohne Isolierung mit einer Säure umgesetzt werden, um Phthalamidsäurederivat der allgemeinen Formel (II), worin X Wasserstoff darstellt, zu erhalten.
  • Das Ausgangsmaterial für dieses Verfahren kann herkömmlich durch Hantzsch-Reaktion erhalten werden.
  • Annehmbare starke Basen können Alkalimetallhydroxide, z.B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid etc., oder Erdalkalimetalloxide, z.B. Calciumoxid etc., oder Hydroxide oder quaternäre Ammoniumbasen, z.B. Tetramethylammoniumhydroxid etc., sein.
  • Die Menge der starken Basen ist nicht entscheidend, praktisch wird allerdings zumindest eine stöchiometrische Menge einer starken Base oder besonders zweckmäßig ein leichter Überschuß einer starken Base benötigt.
  • Für den Neutralisierungsschritt wird eine stöchiometrische Menge einer Säure entsprechend der eingesetzten Base benötigt.
  • Die Reaktion mit einer starken Base wird bei Raumtemperatur durchgeführt, und der Neutralisierungsschritt mit der Säure wird unter Eiskühlung durchgeführt.
  • Die Erfindung wird im folgenden genauer beschrieben.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren wurde die neue Phthalamidsäure oder ihr basisches Salz der allgemeinen Formel (II), worin X Wasserstoff oder Alkalimetall oder Erdalkalimetall oder quaternäres Ammonium darstellt, mit zumindest einer stöchiometrischen Menge der wäßrigen Lösung der Benzolsulfonsäure unter inerter Atmosphäre, bevorzugt unter Stickstoff oder Argon, in einer Mischung eines organischen Lösungsmittels und Wasser, bevorzugt in einer 2:1 Mischung von Wasser und Acetonitril, unter Erwärmen umgesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt 70–80°C und die Reaktionszeit ist ungefähr 3 bis 4 Stunden. Das Amlodipinbenzolsulfonat der Formel (I) kann in guter Ausbeute (80–90%) und in hoher Reinheit (> 99,5% gemäß HPLC) erhalten werden.
  • Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens können wie folgt zusammengefaßt werden.
    • 1. Die neuen Phthalamidsäurederivate, die neue Schlüsselintermediate in der Synthese von Amlodipinbenzolsulfonat sind, werden selektiv und in reiner kristalliner Form erhalten. Entsprechend wird das Amlodipinbenzolsulfonat ebenfalls in hoher Reinheit aus diesem neuen, reinen, kristallinen Phthalamidsäurederivat hergestellt.
    • 2. Die Gesamtausbeute des Verfahrens für die Herstellung von Amlodipinbenzolsulfonat über die neuen Phthalamidsäurederivate ist deutlich höher als die im Stand der Technik, da die Isolierung der Amlodipinbase vermieden wird.
    • 3. Das gesamte Arbeitsverfahren der vorliegenden Erfindung ist wesentlich kürzer und einfacher als die im Stand der Technik beschriebenen.
    • 4. Das erfindungsgemäße Verfahren ist leicht im industriellen Maßstab anwendbar.
    • 5. Die Tatsache, daß die fertigen Intermediate des erfindungsgemäßen Verfahrens selektiv erhalten werden und in reiner kristalliner Form isoliert werden, ist ausgesprochen vorteilhaft für die Zwecke der guten Herstellungspraxis, die wesentlich für einen pharmazeutischen Wirkstoff ist.
    • 6. Die Verwendung von Hydrazin oder Methylamin, welche für die Gesundheit und die Umwelt schädliche Reagenzien sind, kann vermieden werden, da keine Entschützung der Aminogruppe erforderlich ist.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben das erfindungsgemäße Verfahren ohne Einschränkung.
  • Beispiel 1
  • Amlodipinbenzolsulfonat
  • 2-[/2-N-(2-Carboxy-benzoyl)-aminoethoxy/methyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin (3,9 g) wurde in einer Mischung aus Wasser (100 ml) und Acetonitril (60 ml) unter Argon bei Raumtemperatur suspendiert, und Benzolsulfonsäure (1,2 g) wurde in einer wäßrigen Lösung (20 ml) zu der Suspension zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 80°C für 3 bis 4 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft und das Produkt durch Abkühlen kristallisiert, dann filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Titelprodukt (3,5 g, 87%) wurde erhalten, welches aus einer Mischung von Ethylacetat und Methanol umkristallisiert wurde.
    Schmelzpunkt: 200–204°C
    TLC (Kieselgel, Merck 5719), Rf: 0,31
    (Pyridin/Essigsäure/Wasser/Ethylacetat 16/5/9/70).
  • Beispiel 2
  • Amlodipinbenzolsulfonat
  • 2-[/2-N-(2-Carboxy-benzoyl)-aminoethoxy/methyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridinnatriumsalz (5,8 g) wurde unter Argon in einer Mischung aus destilliertem Wasser (120 ml) und Acetonitril (70 ml) suspendiert, dann wurde Benzolsulfonsäure (3,5 g) in einer Lösung aus destilliertem Wasser (20 ml) zu der Mischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 bis 4 Stunden bei 70–80°C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung (5,5 g) durch Abkühlen kristallisiert. Die Titelverbindung wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 4,5 g (80%) des aufgereinigten Produkts zu ergeben.
  • Beispiel 3
  • 2-[/2-N-(2-Carboxy-benzoyl)-aminoethoxy/methyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin (Formel (II), worin X Wasserstoff darstellt)
  • a) Herstellung mit Kaliumhydroxid
  • 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-[(2-phthalimidoethoxy)-methyl]-1,4-dihydropyridin (10,8 g) wurde in Isopropanol (80 ml) suspendiert, dann wurde eine Kaliumhydroxidlösung (1,6 g) in Wasser (40 ml) zu der Suspension zugegeben, wobei bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 3 bis 4 Stunden gerührt wurde. Unter Eiskühlung wurde 1N Salzsäurelösung (28 ml) zugegeben, und das gefällte Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Titelverbindung (10,9 g, 98%) wurde erhalten. Schmelzpunkt: 167–169°C.
    TLC (Kieselgel) Rf: 0,29 (Benzol/Methanol 14/3)
    1H-NMR-Charakterisierung
    Instrument: Varian UNITYINOVA 500 (500 MHz für 1H): [D6] DMSO als Lösungsmittel, TMS als interner Standard; (30°C).
    δ: 1,10 t (3H, OCH2CH3), 2,22 s (3H, CH3), 3,43–3,48 m (2H, OCH2-CH2NH), 3,50 s (3H, OCH3), 3,56–3,65 m (2H) (2H, OCH2-CH2NH), 3,92–4,10 m (2H) [OCH2CH3], 4,58 d (1H) und 4,67 d (1H) [-CH2O-], 5,31 s (1H) [CH], 7,11 td (1H), 7,21 td (1H), 7,26 dd (1H), 7,34 dd (1H), 7,42 dd (1H), 7,51 td (1H), 7,57 td (1H), 7,78 dd (1H) [ArH], 8,41 T (1H) und 8,43 s (1H) [2 × NH], 12,90 br s (1H) [COOH].
  • b) Herstellung mit Natriumhydroxid
  • 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-[(2-phthalimidoethoxy)-methyl]-1,4-dihydropyridin (6,5 g) wurde in Isopropanol (20 ml) bei Raumtemperatur unter Argon suspendiert, dann wurde 1N Natriumhydroxidlösung zu der Suspension zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 bis 4 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des Isopropanols wurde der Rückstand in Eis gekühlt und 1N Salzsäurelösung zugegeben. Die erhaltene Titelverbindung (6,4 g, 96%) wurde erhalten.
    Schmelzpunkt: 165,5–166°C.
  • c) Herstellung mit Lithiumhydroxid
  • 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-[(2-phthalimidoethoxy)-methyl]-1,4-dihydropyridin (2,7 g) wurde in Isopropanol (20 ml) bei Raumtemperatur unter Argon suspendiert, dann wurde eine Lösung aus Lithiumhydroxid (0,4 g) in Wasser (20 ml) zu der Suspension zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 bis 3 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des Isopropanols wurde in Eis gekühlt und 1N Salzsäurelösung zugegeben. Die Titelverbindung (2,6 g, 93%) wurde erhalten. Schmelzpunkt: 165,5–166°C.
  • d) Herstellung mit Calciumoxid
  • 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-[(2-phthalimidoethoxy)-methyl]-1,4-dihydropyridin (3,0 g) wurde in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (30 ml) und Wasser (20 ml) gelöst und Calciumoxid (0,31 g) zu der Mischung unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde sie in Eis gekühlt und 1N Salzsäurelösung zugegeben. Nach Verdampfen des Tetrahydrofurans wurde das kristalline Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Titelverbindung (3,0 g, 97%) wurde erhalten. Schmelzpunkt: 165,5–166°C.
  • e) Herstellung mit Tetramethylammoniumhydroxid
  • 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-[(2-phthalimidoethoxy)-methyl]-1,4-dihydropyridin (3,0 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, und 25% Tetramethylammoniumhydroxid (4,0 ml) in Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, die für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 2N Salzsäurelösung (6 ml) angesäuert. Nach Verdampfen des Tetrahydrofurans im Vakuum wurde der Rückstand aus Diethylether kristallisiert, um die Titelverbindung (3,0 g, 97%) zu ergeben. Schmelzpunkt: 165–166°C.
  • Beispiel 4
  • 2-[/2-N-(2-Carboxy-benzoyl)-aminoethoxy/methyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridinnatriumsalz
  • 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-[(2-phthalimidoethoxy)-methyl]-1,4-dihydropyridin (6,5 g) wurde in Isopropanol (20 ml) bei Raumtemperatur unter Argon suspendiert, dann wurde 1N Natriumhydroxidlösung (20 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine klare Lösung wurde gebildet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der ölige Rückstand aus Wasser kristallisiert, filtriert und mit Wasser gewaschen, um die Titelverbindung (6,9 g) zu ergeben. Schmelzpunkt: 140–146°C.
    TLC (Kieselgel) Rf: 0,72 (Pyridin/Essigsäure/Wasser/Ethylacetat 16/5/9/70).
  • Beispiel 5
  • Formulierung von Tabletten, die Amlodipinbenzolsulfonat enthalten
  • Wasserfreies Calciumhydrogenphosphat (315 g) und mikrokristalline Cellulose (525 g, 90 μm) werden kombiniert und in eine Trommel überführt. Dann werden Amlodipinbenzolsulfonat (70 g) und mikrokristalline Cellulose (187,5 g, 50 μm) kombiniert und durch ein Sieb in die Trommel passiert, die die obige Pulvermischung enthält. Das im vorigen Schritt verwendete Sieb wird mit mikrokristalliner Cellulose gespült (525 g, 90 μm). Wasserfreies Calciumhydrogenphosphat (315 g) wurde zu der Mischung zugegeben, und die gesamte Mischung wurde für 10 Minuten gemischt. Dann wurde Natriumstärkeglycolat (40 g) zu der Mischung zugegeben, gefolgt von Mischen für 6 Minuten. Schließlich wurde Magnesiumstearat (20 g) zugegeben und die resultierende Mischung für 3 Minuten gemischt. Die Pulvermischung wurde dann durch herkömmliche Verfahren in Tabletten gepreßt.
  • Dieses Verfahren wurde genutzt, um Tabletten herzustellen, die unterschiedliche Konzentrationen des Amlodipinbenzolsulfonatsalzes enthalten.

Claims (7)

  1. Verfahren für die Herstellung von Amlodipinbenzolsulfonat der Formel:
    Figure 00100001
    dadurch gekennzeichnet, daß neue Phthalamidsäurederivate der allgemeinen Formel:
    Figure 00100002
    worin X Wasserstoff oder Alkalimetall oder Erdalkalimetall oder quaternäres Ammonium darstellt, mit Benzolsulfonsäure umgesetzt werden.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phthalamidsäurederivate der allgemeinen Formel (II), worin X wie in Anspruch 1 definiert ist, mit zumindest einer stöchiometrischen Menge oder mit einem geringen Überschuß an Benzolsulfonsäure umgesetzt werden.
  3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
  4. Phthalamidsäurederivate der allgemeinen Formel:
    Figure 00110001
    worin X Wasserstoff oder Alkalimetall oder Erdalkalimetall oder quaternäres Ammonium darstellt.
  5. 2-[/2-N-(2-Carboxy-benzoyl)-aminoethoxy/methyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin.
  6. Verfahren für die Herstellung neuer Phthalamidsäurederivate der allgemeinen Formel (II), worin X Wasserstoff oder Alkalimetall oder Erdalkalimetall oder quaternäres Ammonium darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(2-phthalimidoethoxy)methyl-1,4-dihydropyridin mit zumindest einer stöchiometrischen Menge oder einem geringen Überschuß an Alkalimetallhydroxid, Erdalkalimetalloxid oder -hydroxid oder quaternärer Ammoniumbase bei Raumtemperatur umgesetzt wird und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X Alkalimetall oder Erdalkalimetall oder quaternäres Ammonium darstellt, mit oder ohne Isolierung mit einer stöchiometrischen Menge an Säure unter Eiskühlung umgesetzt wird.
  7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin das Phthalamidsäurederivat der allgemeinen Formel (II) durch das Verfahren gemäß Anspruch 6 hergestellt wird.
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