DE2050092A1

DE2050092A1 - Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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Publication number: DE2050092A1
Application number: DE19702050092
Authority: DE
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-10-13
Filing date: 1970-10-13
Publication date: 1972-04-20
Also published as: NO133498C; YU34682B; BR7106855D0; DE2050092B2; CS200248B2; DD95568A5; IL37888A0; CH564540A5; FR2110395A1; SE380523B; IL37888A; NO133498B; AT312630B; SU406356A3; DE2050092C3; DK129163B; FI56967B; DK129163C; AT312628B; SU448647A3

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG

lEVERKUSEN-Bayerwerk

Patent -Abteilung . 1 2. OKT. 1970

S/IM

Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Zytostatika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß zahlreiche Chinazolon-Derivate hypnotische, tranquillisierende bzw. muskel-relaxierende Eigenschaften besitzen (vgl. Angew. Chemie 2ft (1962), 855-861) Dagegen waren bisher keine Derivate dieser Stoffklasse bekannt, die gegenüber malignem Wachstum eine Wirksamkeit zeigen.

Es wurde gefunden, daß die neuen Chinazolondiurethane der Formel (I)

R-O-C-HN
X

in welcher

X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R für einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls durch Äther- oder Thioäthergruppen unterbrochenen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest oder für einen

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gegebenenfalls substituierten Aralkyl- oder Arylrest steht und R für eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-,

Cycloalkyl- oder Fhenylgruppe steht, starke zytostatische Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man Chinazolondiurethane der Formel (I) erhält, wenn man (a) Amine der Formel (II)

II

in welcher

R die oben, angegebene Bedeutung hat,

mit Säurederivaten der Formel (III) Y-C-O-R III

in welcher

X und R die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, die |

|p

-OCOR Gruppe die OR

"OR -Gruppe, die -OR -Gruppe oder

-S-CHgCOOH-Gruppe steht, wobei

ρ R eine Alkylgruppe mit vorzugsweise

1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt, oder
(b) Diisocyanate, bzw. Dithioisocyanate der Formel (IV)

I R¹

IV

NCX

Le A 13 347 -2-

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in welcher

X und R die oben angegebene Bedeutung

haben,
mit Alkoholen der Formel (V)

R-OH V in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln umsetzt.

Verwendet man .2- (3'-Aminophenyl)-^-phenyl-ö-amino-^-(3H)-

chinazolon und Chlorameisensäuremethylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

+ 2 Cl-C-OCH,

-2HC1

N-C-OCH,

Verwendet man 2-(3^t-Isocyanatophenyl)-3-phenyl-6-isocyanato-4-(3H)-chinazolon und Methanol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

209817/1SdS

OCN

I ^H

CH₃O-C-N

2 CH₃OH

NCO

N-C-OCH,

In den Formeln I, II und IV steht R vorzugsweise für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 20, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Cycloalkylgruppen R enthalten vorzugsweise 3 bis 7, insbesondere 5 oder 6 Kohlen-

1 stoffatome. Die Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylreste R können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten tragen. Als Substituenten stehen vorzugsweise Halogenatome, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Diamine der Formel (II) lassen sich nach bekannten Methoden durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Dinitroverbindungen erhalten, die ihrerseits wiederum nach älteren eigenen Vorschlägen (vgl. deutsche Offenlegungsschriften 1 809 174 und 1 809 175) aus Nitroanthranilsauren und N-substituierten Nitrobenzimidchloriden in einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Aceton in Gegenwart eines aliphatischen tertiären Amins wie z. B. Triäthylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C oder durch Umsetzung von Nitroanthranilsauren und Nitrobenzoylchloriden zu entsprechenden Benzoxazinonai und Umsetzung dieser

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Zwischenstufe mit primären aliphatischen oder aromatischen Aminen hergestellt werden. In beiden Fällen fallen zunächst teilweise Zwischenstufen an, die thermisch in einem organischen Lösungsmittel z. B. Glycerin oberhalb von 100° C oder mit Dehydratisierungsmitteln wie z. B. Pp°5 ⁱⁿ N-Methylpyrrolidon zu den Dinitroverbindungen cyclisiert werden können.

Die erfindunsgemäß verwendbaren Diisocyanate der Formel IV können aus den Diaminen der Formel II nach bekannten Verfahren, zum Beispiel durch Phosgenierung der Hydrochloride in Chlorbenzol bei 80 bis 120° C, hergestellt werden.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Dithiolsocyanate der Formel V lassen sich aus den Diaminen der Formel II ebenfalls nach bekannten Verfahren durch Umsetzung mit Thiophosgen, zum ' Beispiel bei 15 bis 35° C in Gegenwart von CaCO-* in wäßriger Suspension, darstellen. ß-Hydroxyurethane können aus den Diaminen durch Umsetzung mit Glykolcarbonaten erhalten werden.

In den Formeln I, III und V steht R vorzugsweise für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 20, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 Äther- oder Thioäthergruppen unterbrochen sein können. Cycloalkylreste R enthalten vorzugsweise 3 bis 7, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatome; Aralkylreste R enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylteil. Die Ary!komponenten der Aralkylgruppen R sowie die Arylgruppen R bestehen vorzugsweise aus 6 oder 10 Kohlenstoffatomen.

Die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-und Arylreste R können einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei Substituenten enthalten. Als solche Substituenten können Halogenatome wie z.B. Fluor, Chlor und Brom, Nitrilgruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Estergruppen mit vorzugsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, Sulfoneäuregruppen, Alkoxygruppenmit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryloxygruppen mit vorzugsweise Le A 13 347 -5-

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6 oder 10 Kohlenstoffatomen, Aminogruppen, Mono- und Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe •sowie gesättigte oder ungesättigte 5 bis 7 gliedrige heterocyclische Ringe, die ein oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten können, stehen.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III und Alkohole der Formel V sind bekannt.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Verfahrensvarianten (a) (Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III) alle Lösungsmittel, die mit Verbindungen der Formeln II und III nicht reagieren, in Frage. Vorzugsweise werden jedoch solche Lösungsmittel verwendet, in denen sowohl die Ausgangeverbindungen als auch die Endprodukte gut löslich sind. Als Lösungsmittel werden z. B. aliphatisch^ Ketone wie Aceton, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, bevorzugt werden jedoch N_tN-Dialkylamide niedriger aliphatischer Carbonsäuren wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder N-Alkyl-Lactarae wie N-Methylpyrrolidon verwendet.

Als Lösungsmittel für die Verfahrensvariante (b) dient vorzugsweise ein Überschuß der Hydroxylverbindung V; doch kann die Reaktion auch in Gegenwart von inerten Verdünnungsmitteln, wie z. B. Dioxan, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon durchgeführt werden.

Als Säurebinder können bei der Verfahrenavarianten (a) alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden.

In allen Fällen, in denen das Lösungemittel selbst nicht als Säurefänger wirkt, empfiehlt es eich, die entstandene Salzsäure mit anorganischen oder organischen, vorzugsweise

Le A 13 347 -⁶-

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tertiären organischen Basen, z. B. Erdalkali und Alkalicarbonate und Hydroxide wie z. B. NaOH, KpCO^, CaCO,, NaHCO,, Triethylamin oder Pyridin abzufangen.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III (Verfahrensvariante (a)) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -10 bis etwa 100 C, vorzugsweise zwischen 0 und 50 C.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln IV und V (VerfahrensVariante (b)) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 10 und etwa 120° C, vorzugsweise zwischen 25 und 80° C.

Bei der Durchführung der erfindunsgemäßen VerfahrensVarianten (a) setzt man auf ein Mol der Verbindung der Formel II vorzugs weise mindestens etwa 2 Mol der Verbindung der Formel III ein, insbesondere beträgt das Molverhältnis der Verbindungen der Formeln II und III etwa 1 : 2,1 bis etwa 1:3.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III kann außer in Lösung gegebenenfalls auch in Suspension oder in Emulsion, z. B. in Wasser, erfolgen. Doch ist es in diesen Fällen empfehlenswert einen größeren Überschuß der Verbindungen III zu verwenden.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten (b) setzt man, falls die Hydroxylverbindung der Formel V nicht als Lösungsmittel verwendet wird, je Mol der Verbindung der Formel IV vorzugsweise etwa 1 bis 10 Mol insbesondere 2,2 bis 6 Mol der Hydroxylverbindung der Formel V ein.

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205ÜU92

Werden die freien Hydroxyverbindungen der Formel V mit den Verbindungen der Formel IV umgesetzt (VerfahrensVariante (b)), so ist es empfehlenswert, geringe Mengen eines basischen Katalysators, z. B. Triethylamin, Pyridin, Triäthylendiamin oder Dimethylcyclohexylamin zuzusetzen. Dieser Katalysator wird, bezogen auf die Gewichtsmenge des gesamten Reaktionsansatzes in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 5 Gewichtsprozent zugesetzt.

Als Verbindungen, die gemäß der Erfindung als Chemotherapeutika verwendet werden können, seien die folgenden Produkte beispielhaft genannt , ohne das Verfahren damit einzuschränken: Tabelle 1

1. H.Ü-U-L-hH^ ^

^₁₀₁-NH-C-O-CH₃ *^^J 0

H_C-O-C-NH

NH-C-O-CH N

H₇C-O-C-NH

H₇C-O-C-HN-(O

NH-C-O-CH₇ Il 5 0

NH-C-O-CH₇ Il 3 0

Le A 13 347

-8-

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Fortsetzung Tabelle 1

5.

.C-^RyNH-C-OC₂H₅ 0

HO-CH-CH^-O-C-NH 6. ² 2 u

NH-C-O-CH.-CH„-OH g 2

S ο

7. V-⁰I-¹

NH-C-O-CH.

8. S

H-C-O-C-NH 3

OCH.

ν·ηπ·ι>ο

II C-O-C"JfH 3 //

CH

Le A 13 347

-9-209817/159S

Fortsetzung Tabelle

J Cl

H C-O-C-O

CH.

^J 'N-CH^-CH-O-C-I 13. H₃C' * ² »

14.

Il

15. "V

H...C,

N-CH -²

.CH.

Le A 13 347

-10-209817/1S9S

Fortsetzung Tabelle

H-COOC-CH .-0-C-I 17. 5 2 2 _ü

H -COOC JI_r

C. C- J

18.

« XO]

19.

J!

20.

wobei mit Glycerin die Gruppierungen HO-CH-CrI-CH-O-

OH

und HC-CH₀ KC-CHΓ

CH-O bezeichnet p;nd.

In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Volumenteilen wie Kilogramm zu Litern oder Gramm zu Millilitern.

LeA 13

-11-

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BAD

Beispiel 1

a) Aus 2-(3'-Aminophenyl)-3-phenyl-6-amino-4-(3H)-chinazolon und Chlor^ameiaensäuremethylester

32,8 Gewichtsteile 2-(3^f-Aminophenyl)-3-phenyl-6-amino-4- ^ (3H)-chinazolon werden in 150 Volumenteilen N-Methyl-™ pyrrolidon gelöst. Bei 2-5° C werden unter EiskUhlung 25 Gewichtsteile Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Bei Raumtemperatur wird dann noch 4 Stunden nachgerührt, dann in Wasser eingegossen, abgesaugt und aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.

Ausbeute an 2- £5 ·-(Methoxycarbonylamino)-phenyl]-3-phenyl-6-methoxycarbonylamino-4-(3H)-chinazolone 34 Gewichtsteile (76,5 % der Theorie) Schmelzpunkt: 248-51⁰C

Der Schmelzpunkt hängt sehr stark von der Kristallinität des Produktes ab, wird das Produkt amorph ausgefällt, fe kann der Schmelzpunkt bis zu 50 C tiefer liegen, z. B. bei 198-200⁰C, obwohl das Produkt nach Analyse und IR-Untersuchungen keine Verunreinigungen enthält.

Analyse:

Ber.: C 64,86 % H 4,54 % 0 18,0 % N 12,61 % Gef.: C 64,8 % H 4,6 % 0 18,4 % N 12,6 %

b) Aus 2-(3'-Isocyanatophenyl)-3-phenyl-6-isocyanato-4-(3H)-chlnazolon und Methanol

38 Gewichtsteile 2-(3'-Isocyanatophenyl)-3-phenyl-6-isoT cyanato-4-(3H)-chinazolon und 2 Volumenteile Triäthylamin

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2Ü50092

werden mit 200 Volumenteilen Methanol 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Anschließend wird in Wasser eingerührt und aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute an 2-{3'-(Methoxycarbonylamino)-phenyl]-3-phenyl-6-methoxycarbonylamino-4-(3H)-chinazolon: 36 Gewichtsteile (81 % der Theorie)

Schmelzpunkt:	243-45°	C	54 %	O	18,	\J /Q	N	12	•
Analyse:			rj n/ I yo	O	18,	O Qi C /D	N	12
Ber.: C 64,	86 % H	4,						,61
Gef.: C 64,	7 % H	4,						,8

Das 2-(3 ^f-Isocyanatophenyl)-3-phenyl-6-isocyanato-4-(3H)-chinazolon wird aus dem 2-(3'-Aminophenyl)-3-phenyl-6-· amino-4-(3H)-chinazolon wie folgt erhalten:

164 Gewichtsteile 2- (3' -Aminophenyl) ^- (3H)-chinazolon werden in 1000 Volumenteilen wasserfreiem Chlorbenzol suspendiert. In die Suspension wird solange trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, bis mindestens die zur Bildung des Dihydrochloride erforderliche Menge Salzsäuregas aufgenommen worden ist. Anschließend wird bei 80-100° C solange Phosgen eingeleitet, bis eine klare Lösung entsteht. Bei 100° C wird dann noch 1/2 Stunde nachgerührt, anschließend Stickstoff durchgeblasen und die klare Lösung im Vakuum eingeengt.

Das zurückbleibende weiße Produkt ist nach IR-Untersuchungen reines 2-(3'-Isocyanatophenyl)-3-phenyl-6-isocyanato-4-(3H)-chinazolon.
Schmelzpunkt 153-155° C

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Die Übrigen als Ausgangsverbindungen einzusetzenden Diisocyanate können in analoger Weise erhalten werden.

Beispiel 2-12

Analog Beispiel 1 a) werden aus den entsprechenden Diaminen und den entsprechenden Chlorameisensäureestern die in Tabelle 1 zusammengestellten Chinazolonbisurethane erhalten.

Tabelle 2 Beispiel

Formel

HH-C-O-C

2^H5

Schnp. Ausbeute % (⁰C) der Theorie

2O%-206

HC-O-C-NH 3. 3

250-53

72

\j *"" \J *™ w ™" 1Ί X

H C-O-C-NI 0

Le A 13 347

0 H C^

-0.0-ci

CH

-14-209117/1595

195-98

79

71

68

Tabelle 2 (Fortsetzung) Beispiel Formel

Schmp.

Ausbeute % der Theorie

H C-O-C-NII

N " ^ ^ CH

¹⁶⁶~⁷⁰

3 " V '

Ua

266-68 72

0 C,

■f

.c-iCn-r.z-c-o-cn 267-70 67

CH.

H-C-C-(II /0-0--ΠΙ·

12. ^ I \—' I/

CH₃

155-158
Γ 5

CH,

56

Le A 13

-15-

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Beispiel 13 -

Analog Beispiel 1b) werden aus dem dort angegebenen Diiso cyanat und den entsprechenden Alkoholen die in Tabelle 2 zusammengestellten Chinazolondiurethane hergestellt.

Beispiel Tabelle

Formel

I -CH -0-C-NH

Schmp. Ausbeute

% d,Theorie 108-112 79

N-CH-CH-O-C-IiH

126-129
NH-C-O-CH-CH-N *

64

HC CH

<l H

HC C-CH -(

127-130

HC CH

Il H
,-C CH
- ^₀"

189-200

C
2|

NH-C-O-CH^-CH

g ²

CH^
I 2

CH^

O I

I 0C

155-157

-NH-C-O-CH

92

99

93

Le A

-16-209817/1595 _βΛ0

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Beispiel

Formel Schnrp.

Ausbeute % der Theorie

18

145-150

99

■ O-CH -CH -O-C-KHγνγι

c>

90-95

84

20 [H N-CH -CH-O-C-NH

161-164

21

CH ^-O-C 2 ι

ί J®

175-178

-νΊΪΝ

96

;^O-fÄvNH-C-O-CH.-CHjj-K H) · HJj § 2 2 V-/

N-CII p-CIL.-C

171-174

,O

87

Le A 13 347

-17-20S817/1S95

At

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Beispiel

Formel

Schmp.
(⁰C)

Ausbeute % der Theorie

23. D

146-150

I

C-_T^N-ÄH-C-0-CH -CH -N I \^ O

95

160-165

-c

74

Beispiel 25

LQl

^-Cn

-03

32,8 Gewichtsteile 2-(3^f-AiBinophenyl)-3-phenyl-6-aaiino-4-C3H)-chinazolon werden mit 100 Gewichtsteilen Glykolcarbonat 3 Stunden auf 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Methanol zugesetzt, mit Eis gekühlt und abgesaugt.
Ausbeute an 2|3^r-(ß-Hydroxyäthoxycarbonylamino)-pheöyi|-3-pheigrl-6-( 9-hydroxyäthaxy-carbonylaaiiii€>)-4-- ( 3^ )—

chinazolon:

26 Gewichtsteile (53 % &er Theorie) Schmelzpunkt: 232-235° C.

Le A 13 347

-18-

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ßAD ORIGINAL

Beispiel 26

_l:o-c>_!?..p-c_Vo o

OU O

»-^c@

ο oh

-i;iI-C-C-CH₂-CH-CH -OH

13 Gewichtsteile 2-(3'-Isocyanatophenyl)-3-phenyl-6-isocyanato-4-(3H)-chinazolon werden in 60 Volumenteilen wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Dann werden 60 Gewichtsteile Glycerin, gelöst in 60 Volumenteilen wasserfreiem Dimethylformamid zugesetzt und 5 Volumenteile Triethylamin zugegeben. Anschließend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 60° C nachgerührt, dann in Wasser eingerührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute an 2[3'-(ß,f-Dihydroxypropyloxycarbonylamino)-phenyl)-3-phenyl-6-(ß, v^ -dihydroxypropyloxycarbonylamino)-4-(3H)-chinazolon

15 Gewichtsteile (67 % der Theorie) Schmelzpunkt: 172-74° C
Analyse t

Ber.: C 59,6 % H 4,96 % 0 25,55 % N 9,95 % Gef.: C 59,1 % H 5,1 % 0 24,9 96 N 10,0 %

Nach NMR-Untersuchungen enthält das Produkt nur geringe Mengen des isomeren 2j]3'-(Bishydroxymethyl-methoxycarbonylamino)-phenyi}-3-phenyl-6-(bishydroxymethyl-methoxycarbonylamino)-4- (3H)-chinazolons.

HO-II

/cn-QK

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-19-

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Beispiel 27

NH-C-O-CH, H 3 S

5 Gewichtsteile metallisches Natrium werden in 150 Volumenteilen absolutem Methanol gelöst. Dann werden 34 Gewichtsteile 2- (3'-Isothiocyanatophenyl)-^-phenyl-ö-isothiocyanato^- (3H)-chinazolon zugegeben und 11/2 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 20° C) und 1 Stunde bei 40° C nachgerührt. Die Lösung ™ wird abgesaugt, um von geringen ungelösten Rückständen zu befreien. Das Filtrat wird in Wasser eingerührt und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt und bei 50 C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute an 2-[3'-(Methoxy-thiocarbonylamino)-phenylJ -3-phenyl-6-methoxythiocarbonyl-amino-4-(3H)-chinazolon 30,5 Gewichsteile (78 % der Theorie) Schmelzpunkt:155-158° C

Analyse:

Ber.: C 60,5 % H 4,2 % 0 10,1 % N 11,75 % S 13,4 % Gef.: C 60,1 % H 4,5 % 0 10,4 % N 12,0 % S 13,0 %

Das als Ausgangsmeterial eingesetzt 2-(3'-Isothiocyanatophenyl)-3-phenyl-6-isothiocyanato-4-(3H)chinazolon wird wie folgt hergestellt:

In eine Mischung von 240 Volumenteilen Wasser, 150 Volumenteilen Äthylenchlorid, 60 Gewichtsteilen Calciumcarbonat und 52 Gewichtsteilen Thiophosgen werden 65,5 Gewichtsteile 2-(3 ' -Aminopheny 1) -3-phenyl)^-phenyl-ö-amino^-(3H)-chinazolon bei 0,5 G portionsweise eingetragen. Anschließend wird 1Γι stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird abgesaut, mit verdünnter HCl ausgerührt, erneut abgesaugt und neutral gewaschen und schließlich mit Methanol ausgerührt und Jm Vakuum getrocknet.
LeAIl- 3 4 7 ' -20-

_ßA0

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Ausbeute: 67 Gewichtsteile (81,4 % der Theorie)

Die übrigen als Ausgangsverbindungen einzusetzenden Diisothiocyanate können analog erhalten werden.

Beispiel 28-29

Analog Beispiel 27 werden aus dem 2-(3'-Isothiocyanate)-3-phenyl-6-isothiocyanato-4-(3H)-chinazolon und den entsprechenden Natriumalkoholaten die in Tabelle 3 zusammengestellten Chinazolonbisthiourethane dargestellt.

Tabelle 4 Beispiel

Formel

Schmelzp. Ausbeute % (⁰C) der Theorie

NH-C-O-(CH.), -CH₇

I ²³ ■"

⁷²»⁵

128-136

87

-₃

Le A 13 547

-21-

20S817/1595

Wie bereits erwähnt zeigen die neuen Verbindungen eine gute zytostatische Wirksamkeit, die ihre Verwendung in der Medizin insbesondere zur Bekämpfung der lymphatischen Leukämie ermöglicht. Die Bereitstellung der neuen Verbindungen stellt somit eine Bereicherung der Technik dar.

Die gute Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Modell der transplantierten lymphatischen Leukämie L 1210 an Mäusen getestet (Tabelle 5), wobei die Versuche wie folgt durchgeführt wurden:

18-22 g schweren Mäusen (Stamm B 6 D 2 F 1) wurden intraperitoneal 2 χ 10 Leukäm

flüssigkeit injiziert.

toneal 2 χ 10⁵ Leukämiezellen (L 1210) in 0,2 ml Ascites-

Die Behandlung erfolgte 4 χ an Jeweils aufeinanderfolgenden Tagen durch intraperitoneale Gabe und begann 24 Stunden nach der Transplantation der Leukämiezellen.

Die Versuchsdauer betrug 2-3 Wochen.

Zur Auswertung der Versuchsergebnisse wurde der Uberlebenzeit-Index (ÜLZ-Index) wie folgt ermittelt:

" Setzt man die Überlebeaszeit 50 der Kontrollgruppe gleich 100 #, so läßt sich nach der Formel

ÜLZ 50 der behandelten Gruppe χ 100

ÜLZ-Index =

ÜLZ 50 der Kontrollgruppe

ein Quotient errechnen, der als Index für die Veräuäderung der ÜLZ unter der Behandlung gelten kann.

Beurteilung:

Werte <100 % bedeuten eine verkürzte Überlebenszeit der behandelten Tiergruppe und mithin eine toxische Wirkung des Präparates.

Le A 13 347 -22-

209817/1595 ^ß*° °^°

Werte >100 % bedeuten eine verlängerte Überlebenszeit 50, die je nach Index-Höhe der Ausdruck einer Hemmung des Tumorwachstums sind.

Tabelle 5

Verbindung aus Beispiel Nr. (Tabellen 2 u. 3)

Leukämie L 1210 optimale Dosis	Überlebenszeit Index %
mg/kg Körpergewicht 4 χ intraperitoneal
100	1047
350	913
100	187
700	187
175	126,7
200	113,3
25	113,3

1 2 3 5 7 9 22

für die neuen Verbindungen kommt vorzugsweise eine orale gegebenenfalls auch eine intraperitoneale Applikation in Frage·

Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit nichttoxischen, inerten pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägernkommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen und Emulsionen, nicht wässrige Emulsionen und Suspensionen, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Verdünnungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99, vorzugsweise 0,5 bis 90, Gewichtsprozent der Gesamt-

Le A 13 347 -23-

209817/1595

•mischung vorhanden sein.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z_e B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln.

Als Träger- bzw. Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesam-Öl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiums tearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). Tabletten können selbstverständlich, wie bereits erwähnt,

W außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, CaIc iunearbonat und Dicalciumphosphat

zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle von Suspensionen und Emulsionen können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden.

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2US0092

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wrikstoffen vorliegen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 50 mg bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, dessen individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, sie in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

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Claims

2USÜ092

Patentansprüche

Chinaz öl ond lure thane der Formel

NH-C-O-R I

in welcher

X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R für einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls durch Äther- oder Thioäthergruppen unterbrochenen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest oder für einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl- oder Arylrest steht und für eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe steht.
2. Verfahren zur Herstellung von Chinazolondiurethanen der Formel ~

U A

R-O-C-HN-fc] I X ^M

in welcher

X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R für einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls durch Äther- oder Thioäthergruppen unterbrochenen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest oder für einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl- oder Arylrest steht und

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2Ü50092

R für eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) Amine der Formel

in welcher

1
R die oben angegebene Bedeutung hat,

mit Säurederivaten der Formel
Y-C-O-R

I!
χ

in welcher

X und R die oben angegebene Bedeutung haben

und

Y für Halogen,
die ₀

λΛγ

JOR -Gruppe, die -OR -Gruppe

oder

-S-CH₀-COOH-Gruppe steht, wobei

2
R eine Alkylgruppe mit vorzugsweise

1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt, oder
(b) Diisocyanate, bzw. Dithioisocyanate der Formel

XCN-

NCX

Le A 13 547 -27-

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2050(392

in welcher

X und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Alkoholen der Formel

R-OH in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

gegebenenfalls in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln umsetzt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Chinazolonderivat gemäß Anspruch
4. Verfahren zur Herstellung von zytostatisch wirkenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Chinazolonderivate gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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