DE2050092B2 - Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents
Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthaltenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
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- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
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Description
a) 6-Amino-2-(3-aminophenyl)-3-phenyI-4(3H)-chinazolon
der Formel II
H, N
(II) Die Erfindung betrifft neue Chinazolondiurethane,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, insbesondere Zytostatika, die diese Verbindungen
enthalten.
Es ist bereits bekannt geworden, daß zahlreiche Chinazolon-Derivate hypnotische, tranquillisierende
bzw. muskel-relaxierende Eigenschaften besitzen (vgl.
Angew. Chemie 74 (1962), 855-861).
Es wurde gefunden, daß die Chinazolondiurethane ίο der allgemeinen Formel I
O H
RO—C-Ν—ι
in der R einen Alkylrest mit 1 —2 C-Atomen bedeutet, starke zyostatische Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die Chinazolondiurethane der Formel (I) erhält, wenn man in an sich
bekannter Weise entweder
a) 6-Amino-2-(3-aminophenyl)-3-phenyl-4(3H)-chinazolon
der Formel II
NH,
H,N-I
mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel III
X-COOR
N | |
I | |
C | |
C | |
N | |
r-Nll-
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt oder
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt oder
b) e-lsocyanato^-p-isocyanatophenyiJO-phenyl-4(3H)-chinazolon
der Formel IV
OCN
N
I
C
I
C
(IV) mit einem Säurederivat der aligemeinen Formel III
X COOR Ulli
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt, oder
b) 6-Isocyanato-2-(3-isocyanatophenyl)-3-phenyl-4(3H)-chinazolon der Formel IV
- NCO
OCN
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V
R OH (V|
R OH (V|
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Anwesenheit von inerten
Lösungsmitteln umsetzt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Chinazolondiurethan
gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
N
j
(IV)
NCO
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V
R OH (V)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln
umsetzt.
3 4
Verwendet man 6-Amino-2-(3-aminophenyl)-3-phenyl-4-(3H)-chinazolon und Chlorameisensäuremethylester
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgerndes Formelschema wiedergegeben werden;
Il
H3CO-C-N
Il
NH2 + 2Cl-C-OCHj
-2 HCl
Verwendet man e-Isocyanato^-ß-isocyanatophenyO-S-phenyM-iSHJ-chinazolon und Methanol als Ausgangsstoffe,
so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes F'ormelschema wiedergegeben werden:
OCN—i
+ 2CH3OH
V-NCO
H3CO-C-N "
N
O
O
Das erfindungsgemäß verwendbare Diamin der j<
> Formel (II) läßt sich rineh bekannten Methoden durch
katalytische Hydrierung der entsprechenden Dinitroverbindung erhalten, die ihrerseits wiederum nach
älteren eigenen Vorschlägen (vgl. deutsche Offenlegungsschriften
18 09174 und 18091,5) aus der r,
entsprechenden Nitroanthranilsäure und dem entsprechenden
N-siibstituierten Nitrobenzimidchlorid in einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Aceton in
Gegenwart eines aliphatischen terriäten Amins wie z. B. Triäthylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 500C
oder durch Umsetzung der entsprechenden Nitroanthranilsäure und dem entsprechenden Nitrobenzoylchlorid
zum entsprechenden Benzoxazinon und Umsetzung dieser Zwischenstufe mit dem entsprechenden
primären Amin hergestellt werden. In beiden Fällen 4",
fallen zunächst teilweise Zwischenstufen an, die thermisch in einem organischen Lösungsmittel z. B.
Glycerin oberhalb von 1000C oder mit Dehydratisierungsmitteln
wie z. B. P2O5 in N-Methylpyrrolidon zu
den Dinitroverbindungen cyclisiert werden können. ,0
Das erfindungsgemäß verwendbare Diisocyanat der Formel IV kann aus dem Diamin der Formel II nach
bekannten Verfahren, zum Beispiel durch Phosgenierung des Hydrochloride in Chlorbenzol bei 80 bis 1200C,
hergestellt werden. -,-,
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindüngen
der Formel III und Alkohole der Formel V sind bekannt.
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Verfahrensvariante (a) (Umsetzung der Verbindung der Formel Ii h»
mit Verbindungen der Formel III) alle Lösungsmittel, die mit Verbindungen der Formeln II und III nicht
reagieren, in Frage. Vorzugsweise werden jedoch solche Lösungsmittel verwendet, in denen sowohl die Ausgangsverbindungen
als auch die Endprodukte gut löslich h-, sind. Als Lösungsmittel werden z. B. aliphatische
Ketone wie Aceton, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol,Toluol oder Chlorbenzol, bevorzugt werden
jedoch Ν,Ν-Dialkylamide niedriger aliphatischer Carbonsäuren
wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder N-Alkyl-Lactame wie N-Methylpyrrolidon
verwendet.
Als Lösungsmittel für die Verfahrensvariante (b) dient vorzugsweise ein Überschuß der Hydroxylverbindung
V; doch kann die Reaktion auch in Gegenwart von inerten Verdünnungsmitteln, wie z. B. Dioxan, aromatischen
Kohlenwasserstoffen, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrroüdor durchgeführt
werden.
Als Säurebinder können bei der Verfahrensvarianten (d) alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden.
In allen Fällen, in denen das Lösungsmittel selbst nicht als Säurefänger wirkt, empfiehlt es sich, die entstandene
Salzsäure mit anorganischen oder organischen, vorzugsweise tertiären organischen Basen, z. B. Erdalkali
und Alkalicarbonate und Hydroxide wie z. B. NaOH, K2COj, CaCO), NaHCOj, Triäthylamin oder Pyridin
abzufangen.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III
(Verfahrensvariante (a)) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen
etwa —10 und etwa 120" C, vorzugsweise zwischen 25
und 80° C.
Die Reaktionsteniperaturen können bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln IV und V
(Verfahrenscariante (b)) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen
etwa 10 und etwa 12O0C, vorzugsweise zwischen 25 und 8O0C.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten (a) setzt man auf ein Mol der
Verbindung der Formel Il vorzugsweise mindestens etwa 2 MoI der Verbindung der Formel III ein,
insbesondere beträgt das Molverhältnis der Verbindungen der Formeln II und III etwa 1 : 2,1 bis etwa 1 : 3.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit
den Verbindungen der Forme! III kann außer in Lösung gegebenenfalls auch in Suspension oder in Emulsion,
z. B, in Wasser, erfolgen. Doch ist es in diesen Fällen empfehlenswert einen größeren Oberschuß der Verbindungen
III zu verwenden.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten
(b) setzt man, falls die Hydroxylverbindung der Formel V nicht als Lösungsmittel verwendet
wird, je Mol der Verbindung der Formel IV vorzugsweise etwa 1 bis 10 Mol insbesondere 2,2 bis 6 Mol der
Hydroxylverbindung der Formel V ein.
Ii
H3C-O-C-NH-I
10 Werden die freien Hydroxyverbindungen der Formel
V mit den Verbindungen der Formel IV umgesetzt (Verfahrensvariante (b)), so ist es empfehlenswert,
geringe Mengen eines basischen Katalysators, z. B. Triäthylamin, Pyridin, Triäthylendiamin oder Dimethylcyclohexylamin
zuzusetzen. Dieser Katalysator wird, bezogen auf die Gewichtsmenge des gesamten Reaktionsansatzes
in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 5 Gewichtsprozent zugesetzt
Im folgenden Beispiel verhalten sich Gewichtsteile zu Volumenteilen wie Kilogramm zu Litern oder Gramm
zu Millilitern.
a) Aus 2-(3'-Aminophenyl)-3-phenyi-6-amino-4-(3H)-chinazolon und Chlorameisensäuremethylester
3,28 Gewichtsteile 2-(3'-Aminophenyl)3-phenyl-6-amino-4-(3H)-chinazolon
werden in 150 Volumenteilen N-Methylpyrrolidon gelöst Bei 2—5° C werden unter
Eiskühlung 25 Gewichtsteile Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Bei Raumtemperatur wird dann
noch 4 Stunden nachgerührt, dann in Wasser eingegossen, abgesaugt und aus Äthanol unter
Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute an
Ausbeute an
2-[3'-(Methoxycarbonylamino)-phenyl]-
3-phenyI-6-methoxycarbonylamino-4-(3H)-
chinazolon:
34 Gewichtsteile (76,5% der Theorie)
Schmelzpunkt: 248-51 °C
Der Schmelzpunkt hängt sehr stark von der Kristallinität des Produktes ab, wird das Produkt
amorph ausgefällt, kann der Schmelzpunkt bis zu 5O0C tiefer Wegen, z. B. bei 198—2000C, obwohl das Produkt
nach Analyse und IR-Untersuchungen keine Verunreinigungen enthält.
Analyse:
Ber.: C 64,86%, H 4,54%, O 18,0%. N 12,61%;
gef.-. C 64,8%, H 4,6%, O 18,4%, N 12,6%.
gef.-. C 64,8%, H 4,6%, O 18,4%, N 12,6%.
b) Aus 2-(3'-Isocyanatophenyl)-3-phenyl-6-isocyanato-4-(3H)-chinazolon
und Methanol
38 Gewichtsteile 2-(3'-Isocyanatophenyl)-3-phenyl-6-
J(I
ii
NH-C-O-CH3
NH-C-O-CH3
isocyanato-4-(3H)-chinazolon und 2 Volumenteile Triäthylamin werden mit 200 Volumenteilen Methanol 30
Minuten zum Sieden erhitzt Anschließend wird in Wasser eingerührt und aus Äthanol umkristallisiert.
Analyse:
Ber.: C 64,86%, H 4,54%, 018,0%, N 12,61%;
gef.: C 64,7%, H 4,7%, O 18,2%, N 12,8%.
gef.: C 64,7%, H 4,7%, O 18,2%, N 12,8%.
Das 2-(3'-Isocyar<atophenyl)-3-phenyl-6-isocyanato-4-(3H)-chinazolon
wird aus dem 2-(3'-AminophenyI)-3-phenyI-6-amino-4-(3H)-chinazolon wie folgt erhalten:
164 Gewichtsteile 2-(3'-Aminophenyl)-3-phenyl-6-amino-4-(3H)-chinazolon
werden in 100 Volumenteiien wasserfreiem Chlorbenzol suspendiert. In die
Suspension wird solange trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, bis mindestens die zur Bildung des
Dihydrochlorids erforderliche Menge Salzsäuregas aufgenommen worden ist. Anv:hließet<d wird bei
80—1000C solange Phosgen eingeleitet, bis eine
klare Lösung entsteht. Bei 1000C wird dann noch '/2 Stunde nachgerührt, anschließend Stickstoff
durchgeblasen und die klare Lösung im Vakuum . eingeengt.
Das zurückbleibende weiße Produkt ist nach IP-Untersuchungen reine,' 2-(3'-IsocyanatophenyI)-3-phenyI-6
:socyanato-4-(3H)-chinazolon.
Schmelzpunkt: 153- 155°C.
Schmelzpunkt: 153- 155°C.
In analoger Weise wird die Verbindung der Formel
204 206
OY NH-C (J-C2H5
O
O
hergestellt. Schmelzpunkt: 204 —2060C. Ausbeute 86%.
Wie bereits erwähnt, /eigen die neuen Verbindungen eine gute /ytostatische Wirksamkeit, die ihre Verwendung
in fir-r Medizin insbesondere zur Bekämpfung der
lymphatischen Leukämie ermöglicht. Die Bereitsteilung
der neuen Verbindungen stellt somit eine Bereicherung der Technik dar.
Die gute Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Modell der transplantierten
lymphatischen Leukämie I. 1210 an Mäusen getestet (Tabelle 1). wobei die Versuche wie folgt durchgeführt
wurden:
18 — 22 g schwelet) Mausen (Stamm B b I) 2 f I)
wurden intrapentoiie il 2 χ 10' Leukämie/.ellen
(L 1210) in 0.2 ml Ascitesflüssigkeit injiziert.
Die Behandlung erfolgte 4 χ an jeweils aufeinanderfolgenden Tagen durch intraperitoneale Gabe und
begann 24 Stunden nach der Transplatation der l.eukämiezellen.
Die Versuchsdauer betrug 2 —3 Wochen.
Zur Auswertung der Versuchsergebnisse wurde der Überlebenszeit-Index (ÜLZ-Index) wie folgt ermittelt.
S"t/t man die Überlebens7eit 50 der Kontrollgrnppe
gleich 100°/(i. so IaLl! sich nach der I ormel
Γ Ι /ΙιηΚλ
I / Ni dci behandelten <
irupr
Γ I / ςΠ del k.'Mli-olliMiini
Γ I / ςΠ del k.'Mli-olliMiini
HKi
ein Quotient errechnen, der als Index für die
Veränderung der ÜLZ unter der Behandlung gelten
kann.
Beurteilung:
Werte < 100% bedeuten eine verkürzte (Jberlcbenszeit
der behandelten Tiergruppe und mithin eine toxische Wirkung des Präparates.
Werte >1OO°/o bedeuten eine verlängerte Überiebenszeit
50, die je nach Index-Höhe der Ausdruck einer Hemmung des Tumorwachstums sind.
Γ, | .helle I | l.euk; | imie I- i:iO | (berlcbens/eit |
Y | erbindunc atis | nptini | ale Dosis | ImJev |
(K | :ni Beispiel | nia/k] | ι! Körper- | |
i;e« ie | hl 4 ■ inlr.i- | |||
pento | neal | |||
100 | 1047 | |||
R | 350 | 913 | ||
R | CML | |||
Es sind bereits Chinazolinonderivate mit cytostatischer Wirkung bekanntgeworden (US-PS 34 55 920;
US-PS 34 63 778; I. Med. ehern, Bd. 10 (1967), S. 334—36). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind
diesen jedoch überlegen, weil sie bei etwa gleichem cytostatischen Effekt '.'ine deutlich geringere Cytotoxii.it
aufweisen. Dies geht aus der vergleichenden Prüfung der erfindungsgemäßen
Substanz I =
2-[3'-Methoxycarbonylatriino)-phenyl]-6-methoxycarbor.ylamino-4-(3H)-chinazolon
und der aus Beispicι 1 der US- PS 34 55 920 bekannten
Substanz 11 —
2,3-dihydro-6-nitro-2-pheny 1-4(1 H)-chinazolinon
auf cytostatische bzw. cytotoxische Wirkung
auf cytostatische bzw. cytotoxische Wirkung
1. in vivo am Walker-Carcinom 25b und
2. in vitro an Suspensionskulturen des Mäusefibroblastenstammes
L(Earle)
deutlich hervor.
Versuchsanordnungen
Zu 1.: 140—160 g schwere Wistar-Ratten wurden in
den rechten Hinterschenkel intramuskulär mit einem Tumorbrei des Walker-Carcinoms 256 beimpft. Die
Behandlung mit den Substanzen I und II wurde, beginnend 24 Stunden nach der Tumortransplantation,
5 χ p. o. durchgeführt. Nach Abtötung der Tiere am 10.
Tag nach der Tumortransplantation erfolgte die Registrierung des Tumorgewichts, der Körpergewichtsveränderung und der Futteraufnahme. Die Wirksamkeit
von I und II wurde durch die Errechnung von Tumorgewichts-Indices (TG-Indes) nach der Formel
ermittelt:
Id- - durchschnittliches Tumorgewicht der behandelten Tiergruppen
durchschnittliches Tumorgewicht der Kontrollgruppe
Setzt man das durchschnittliche Tumorgewicht der Kontrollgruppe = 1, so entstehen Indices aus Dezimalzahlen von 0,0—1,0.
Nach internationalem Übereinkommen wird die
Beurteilung der Präparatwirkung durch nachstehende
Indices definiert:
Geringe Wirkung 0,7—0,6
Zu 2.: Suspensionskultuien von L-Zellen mit einer
Ausgangszellzahl von 2 χ 10' Zellen/ml wurden mit I und Il in den Konzentrationen 1000, fOO, 10, 1 und
0,1 y/ml behandelt. Die Auswertung der Versuche erfolgte durch die Ermittlung von Zellzahl-Indices nach
der Formel
Zell/ahl-lndex ^
durchschnittliche /aiii lohender /eilen der behandelten Kulturen
durchschnittliche Zahl tier Konlrollkulluren
nach <:.ier Versuchsdauer von 24 Stunden.
Ergebnisse
Ergebnisse
Zu I.: In vivo-Versuche am Walker (. arcinum 2%
Bestimmt wurden die Tumorgewichts -Indices. Körpergewichtsveranderiingcn
und die I ultcr,aufnahme der
Tiere nach der Verabreichung von Dosierungen gleicher Wirkung (äquieffektive Dosen).
Substanz 11 erweist sich dabei als wesentlich toxischer als 1. Dies zeigt sich an dem höheren Prozentsatz an
Tierverlusten, an den starken Körpergewichtsverlusten
und schließlich an der erheblich reduzierten 1 utteraui
nähme nach der Verabreichung von I. Die entsprechenden
Weite für I und Il sind zur besseren Übersieht vergleichend in der Tabelle 2 dargestellt.
I .ιIx-1Ie 1
II,(O ( O Ml O, N
NII
Nil (O OCII,
Dosis i au ιημ k'j | > ■ p. o. | s() |
I hcrapeutische W | irkung | O |
f'ienerluste "n | O | |
Köipergeukhlsu' | ränderung | • Γ7 |
in μ | ||
I uHerauinahme 1 | ier lag | 17 |
in -j |
IDO
IU
IU
12.5
■ >■)
■ >■)
117
75 0.6 (I I
11.7
Zu 2.: In vitro-Versuche an L-Zellen
Bestimmt wurden die Zellzahl-Indices nach Verabreichung gleicner Konzentrationen von I und II.
Diese betragen bei ! nach einer Versuchsdauer von 24 Stunden bei Konzentrationen von
0,01 y/ml | 0.9 | I IC Ut 1,2 |
0,1 y/m! | 0,8 | 1,2 |
1,0-//ml | 0.9 | 1,1 |
10 y/ml | 0,7 | 0,8 |
100 y/ml | 0,7 | 0,5 |
1000 y/m I 0,4 ^rii^hoii^o VX/ör·· λ ίνα |
0,3 | |
JI CCl IC I IUc Wei 0,01 y/ml |
||
0,1 j'/ml | ||
1,0 y/ml | ||
10 y/ml | ||
100 y/ml | ||
1000 y/ml |
mus kann I zur Synchronisation des Zellcyclus der
Tumorzellpopulationen eingesetzt werden. Dies ist mit Il nicht möglich. Hieraus ergibt sich eine weitere
Überlegenheit von 1 gegenüber II.
Es sind auch bereits Urethanderivate mit antileukämischer
Wirkung bekanntgeworden (DE-PS 1102 721). Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere I,
sind iedoch den wirksamsten Verbindungen aus der DE-PS 11 02 721,d.h.den Verbindungen III und IV
Daraus ergibt sich, daß II eine deutlich stärkere cytotoxische Wirkung gegenüber den L-Zellen besitzt
als I. Damit findet die in vivo aufgetretene Toxizität von
II ihre Erklärung.
Weiterhin ergaben in vitro-Versuche, daß der Wirkungsmechanismus von I eine spezifische Mitosearretierung
in der Metaphase erzielt, während II nur über einen unspezifischen cytotoxischen Effekt an den Zellen
wirkt Aufgrund seines spezifischen Wirkungsmechanis-NM IUOCH,
ο
ο
Cl
sowohl hinsichtlich ihrer antileukämischen Wirkung nach oraler Applikation als auch bezüglich der Art ihres
Wirkungsmechanismus überlegen.
Eine Überlegenheit von I gegenüber anderen Substanzen ähnlicher Struktur läßt sich an den Kriterien
einer überlegenen antileukäniischen Wirkung nach peroraler Applikation bzw. durch den experimentellen
Ausschluß der Mitoseblockicrung als Wirkungsmechanismus der Vergleichssübstarizen nachweisen.
Der Nachweis der Überlegenheit von I wurde dementsprechend in den folgenden Untersuchungen
durch den Wirkungsvergleich mit 111 und IV geführt.
Die vergleichende Wirksamkeitsprüfung dieser drei Verbindungen erfolgte in vivo an der Mäuseleukämie
P 388, einem international gebräuchlichen lcsitumor.
Die [Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der Tabelle 3 enthalten. Als Parameter für die Wirkung
diente in diesen Versuchen die prozentual·: Verlängerung der Überlebenszeit von Gruppen nräparatbehandelter
Iciikämischer Mäuse gegenüber entsprechenden
Kontrollgruppen. Die Prozentwerte für diese Verlängerung der Übericbens/eit (Vi)L/.) sind in der labeile
zusammengestellt.
Aus den Daten 'Irr Tabelle 3 gehl hervor, daß I
gegenüber den Vergieichsverbindungen III und IV eine
deutliche Verlängerur» der Überlebenszeit der leukämischen
Mäuse erzielte, wobei die Überlebenszeit nach peroraler Applikation signifikant ausgeprägter war als
nach intraperitonealer Verabreichung.
Zusätzlich zu diesen in vivo-Versuchen wurde der Wirkungsmechanismus der drei Substanzen in Testen
an Zellkulturen des Sarkoms MCS 4 bzw. des Sarkoms 180 in vitro untersucht. Die Ergebnisse sind in der
Tabelle 4 enthalten.
Aus den Angaben dieser Tabelle ist ersichtlich, daß von den drei geprüften Verbindungen nur I den
Wirkungsmechanismus der Mitoseblockierung besitzt, der sich noch in der geringen Präparatkonzentration
von 0,05 ng/ml nachweisen läßt. Die beiden Naphthochinon-Verbindungen
III und !V sind dagegen nur über ihre cytotoxischen (letalschädigenden) Eigenschaften
cytostatisch wirksam und deswegen für die gezielte Beeinflussung der Zellkinetik von Tumoren nicht
geeignet, im Hinblick auf die klinische Verwendbarkeit erfüllt also von den drei Vergleichsverbindungen nur I
die Voraussetzungen für die gezielte Beeinflussung der Zellkinetik von Tumoren.
Wirkungsvergleich von I mil IM und IV an der Mäuseleukiimie P 388 in vivo
Parameter: Prozentuale Verlängerung der Überlebens/eit (Vl '<\J/.\ leukamiseher Mäuse
gegenüber Kontrollgruppen
Tabellenwcrle: Optimale Wirkungen im gesamten Dosisbereich tier Versuche
Tabellenwcrle: Optimale Wirkungen im gesamten Dosisbereich tier Versuche
Dosishereieh | l'riipara (applikation | I | III | IV |
nig/kj; | OpI. Ί | . lU/ Opl VlU / | OpI. VlIL/ | |
50-500 | p.o. | KM | % | 78 |
2,5-250 | i.p. | 2(i | 7 | 15 |
2.5-250 | i.p. | 30 | 30 | 22 |
I -500 | O. O. | KM | 59 | 59 |
Tabelle 4 |
Untersuchungen zum Wirkungsmechanisnuis (M) von I. Ill und IV an /ellkulturen des
Sarkoms MCS4 (1) b/w. des Sarkoms 180 (2) Präparatkon/entrationen
im Nährmedium (ug/ml): I 1000-1
n.e. = nicht ermittelbar 2 10-0,01
im Nährmedium (ug/ml): I 1000-1
n.e. = nicht ermittelbar 2 10-0,01
Präparat
/eiltest (I) | Sarkom | MCS 4 | /ellteste (2) | hanismus | Sarkom | 180 |
Wirkungsmechanismus | ED50 d. | WM | Wirkungsmec | ED511(J. | WM | |
ag/ml | u. g/ml | |||||
I Mitoseblockierung n.e.
III Letalschädigung 5
IV Letalschädigung 5
Mitoseblockierung 0,05
Letalschädigung 5
Letalschädigung 5
Letalschädigung 5
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen kommt vorzugsweise eine orale gegebenenfalls auch eine
intraperitoneale Applikation in Frage.
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit nichttoxischen, iner'sn
pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit
verschiedenen inerten Tragern kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen
und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen und Suspensionen. Sirupe und dergleichen in Betracht
Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein wäßriges Medium sowie verschiedene
nichttoxische organische Verdünnungsmittel und
dergleichen. Selbstverständlich können Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen
werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0.1
bis 99, vorzugsweise 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die Formulierungen werden in üblicher Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit
Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/
oder Dispergiermitteln.
Als Träger- bzw. Hilfsstoffe seien beispielhaft
aufgeführt:
Wasser, "ichttoxische organische Lösungsmittel bzw.
Verdünnungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesam-Öl), Alkohole (z. R.
Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol. Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie
z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden. Talkum. Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B.
hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene
und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthy !en-Fettsäure-Ester. Polyoxyüt hy len-Fettalkohol-Äther,
Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon)
und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). Tabletten
können selbstverständi.ch, wie bereits erwähnt, außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie
Natri'jmcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen,
wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel,
wie Magnesiiimstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum
zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle von Suspensionen und Emulsionen können die Wirkstoffe
außer mit den obengenannten Hilfsstoffui mit verschiedenen
Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tablette, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von
Dosicrungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis
des aktiven Bestandteiles liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten
Wirkstoffen vorliegen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen.
Mengen von etwa 50 mg bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu
verabreichen. "Trotzdem kann ei gegebenenfalls erforderlich
sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom
Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, dessen individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament,
der Art der Formulierungen und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu
welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der
vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze
überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, sie ir.
mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Claims (2)
1. Chinazolondiurethane der allgemeinen Formell
in der R einen Alkylrest mit 1—2 C-Atomen bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der Chinazolondiurethane der allgemeinen Formel (I), dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
entweder
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