FI56967C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinazolondiuretaner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinazolondiuretaner Download PDFInfo
- Publication number
- FI56967C FI56967C FI2837/71A FI283771A FI56967C FI 56967 C FI56967 C FI 56967C FI 2837/71 A FI2837/71 A FI 2837/71A FI 283771 A FI283771 A FI 283771A FI 56967 C FI56967 C FI 56967C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- alkyl group
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- -1 phenoxy, pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical group C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- FJIKWRGCXUCUIG-UHFFFAOYSA-N lormetazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl FJIKWRGCXUCUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- RUGLDDBRINWXJQ-UHFFFAOYSA-N 2-nitramidobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1N[N+]([O-])=O RUGLDDBRINWXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical group CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWHKXYYFQCZTGL-UHFFFAOYSA-N 6-isothiocyanato-2-(3-isothiocyanatophenyl)-3-phenylquinazolin-4-one Chemical compound C=1C=CC(N=C=S)=CC=1C1=NC2=CC=C(N=C=S)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 VWHKXYYFQCZTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXMWFWBQBVECBW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(3-aminophenyl)-3-phenylquinazolin-4-one Chemical compound NC1=CC=CC(C=2N(C(=O)C3=CC(N)=CC=C3N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BXMWFWBQBVECBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABNGTCPQQUMZOM-UHFFFAOYSA-N 6-isocyanato-2-(3-isocyanatophenyl)-3-phenylquinazolin-4-one Chemical compound O=C=NC1=CC=CC(C=2N(C(=O)C3=CC(=CC=C3N=2)N=C=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 ABNGTCPQQUMZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 101100387923 Caenorhabditis elegans dos-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KVXBQHNXJMYMIE-UHFFFAOYSA-N O-methyl N-[3-[6-(methoxycarbothioylamino)-4-oxo-3-phenylquinazolin-2-yl]phenyl]carbamothioate Chemical compound COC(=S)NC1=CC=CC(C=2N(C(=O)C3=CC(NC(=S)OC)=CC=C3N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 KVXBQHNXJMYMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000831652 Salinivibrio sharmensis Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Making Paper Articles (AREA)
Description
rz\ral .,,. kuulutusjulkaisu „ ä ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 56 967 C Patentti myönnetty 12 05 1930
Patent aeddelnt ^ T ^ (51) Ky.lk.Vint.CI.1 C 07 D 239/9*1 SUOMI — FINLAND (21) p»t*"«lh»k«BU* — P*t*ntwwölcnln* 2837/71 (22) Hik«ml*pllvl — An*Oknln{tdt| 11.10.71 * * (23) Alkupiivi—Giltl|h«tidaj 11.10.71 (41) Tullut |ulkit«k*i —Bllvlt off«ntli|
Patentti- j« rekisterihallitus Nlhtlvllulpanon |. kuuL|ulks|Wn pym.-
Patant- oeh registerstyrelsen Antökan utlagd och utl.skrift«n publkerad 31.01.80 (32)(33)(31) Pyydutty ttuolkuut —Byjird priority! 13.10.70
Saksan Liittotasavalta-Förbunds republiken Tyskland(DE) P 2050092.9 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (72) Hans-Egon Kiinzel, Dormagen, Gerhard Dieter Wolf, Dormagen, Robert Bierling, Wuppertal-Elberfeld, Siegfried Petersen, Leverkusen, Gunther Nischk, Dormagen, Dieter Steinhoff, Bochum, Saksan Liittotasvalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kinatsolonidiuretaanien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara kinazolon-diuretaner
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien kinatsolonidiuretaanien valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on käyttöä lääkkeinä, varsinkin sytostaatteina.
Ennestään on tunnettua, että lukuisilla kinatsolonijohdannaisilla on hypnoottisia, rauhoittavia tai lihaksia rentouttavia ominaisuuksia (vrt. Angev. Chemie 74 (1962), 885-861). Lisäksi on tunnettua, että nitro-, hydroksi- ja hydroksyyli-aminosubstituoiduilla 2,3-dihydro-2-fenyyli-4-(1H)-kinatsoliineilla on sytotoksista vaikutusta (US-patentti 3 455 920).
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien kinatsolonidiuretaanien valmistamiseksi, joilla on kaava 0
X C
0-J— »h-c-0-r jossa X on happi tai rikki, R on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu NR'g-, furyyli-, tetrahydrofuryyli-, fenyyli-, fenoksi-, 2
Ei 696 7 pyrrolidinyyli-, piperidinyyli-, heksahydroatsepinyyli-, imidatsolyyli-, triat-solyyli- tai hydroksyyliryhmällä, ja R' on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai R on 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, joka on mahdollisesti substitu-oitu 1-1* hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, ja R^ on 1-1* hiiliatomia sisältävä alkyylirybmä tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkoksirybmällä tai halogeeniatomilla.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) kaavan 0 " R1 /V/C\N/ v—foT j mukainen amiini, jossa kaavassa merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, kaavan
Y - C - 0 - R III
11 X
mukaisen happojohdannaisen kanssa, jossa kaavassa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja Y on halogeeni, -OcOR2-ryhmä, -0R2-ryhmä tai -S-CHg-COOH- ryhmä, joissa kaavoissa R^ on alkyyliryhmä, jossa on edullisesti 1-1+ hiiliatomia, tai (b) di-isosyanaatti tai ditioisosyanaatti, jolla on kaava 0
" 1 C ^ /H
jossa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti vaikuttamattoman liuottimen läsnäollessa, kaavan
R - OH V
mukaisen alkoholin kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä.
Kun lähtöaineina käytetään 2-(3'-aminofenyyli)-3-fenyyli-6-amino-k-(3H)-kinatsolonia ja kloorimuurahaishappometyyliesteriä, voidaan reaktionkulku esittää seuraavalla kaaviolla: 2 3 56967 νΊ@£°"i 0-^
N ^ C Vy/v^/SHp + 2 C1-C-0CH
w s η ϊ Γο)
H_C0-C-Nv p _ /V
3 >^V C'N
'toj
Kun käytetään lähtöaineina 2-(3'-isosyanatofenyyli)-3_fenyyli-6-isosyanato-lt-(3H)-kinatsolonia ja metanolia, voidaan reaktionkulku esittää seuraavalla kaaviolla: 2 (O) 0C1,X-^sv/^C>'» + 2 CH OH -) XPJ 1 3 »^C 'φ'» tsC ‘ _ «2 N * ν0γ-Ν-Ο-ΟΟΗ3
Kaavoissa I, II ja IV on R^ edullisimmin suoraketjuinen tai haarautunut al-kyylitähde, jossa on 1-U hiiliatomia. Fenyylitähteissä R^ voi olla yksi tai kaksi substituenttia. Substituentteinä on edullisimmin halogeeniatomeja, varsinkin fluori-, kloori-, tai bromiatameja, alkyyliryhmiä, joissa on 1-3 hiiliatomia, varsinkin 1 tai 2 hiiliatomia, tai alkoksiryhmiä, joissa on 1-3 hiiliatomia.
Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan (II) mukaiset diamiinit voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin katalyyttisesti hydraamalla vastaavia dinitroyhdisteitä, jotka puolestaan voidaan valmistaa (vrt. DOS 1 809 17^ ja 1 809 175) nitroantranii-lihapoista ja N-substituoiduista nitrobentsimidiklorideista polaarisessa liuottimes- 56967 sa, kuten esim. asetonissa, alifaattisen tertiäärisen amiinin, kuten esim. trietyy-liamiinin, läsnäollessa lämpötiloissa 0~50°C, tai saattamalla nitroantraniilihapot ja nitrobentsoyylikloridit reaktioon vastaaviksi bentsoksatsinoneiksi, ja tämän välituotteen reaktiossa primääristen alifaattisten tai aromaattisten amiinien kanssa. Molemmissa tapauksissa saadaan ensin osittain välituotteita, jotka voidaan syklisoida termisesti orgaanisessa liuottimessa, esim. glyserolissa, 100°C:n yläpuolella, tai dehydratointiaineilla, kuten esim. P^O^illä N-metyylipyrrolidonissa, dinitroyhdisteiksi.
Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan IV mukaiset di-isosyanaatit voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin kaavan II mukaisista diamiineista, esim. fosge-noimalla hydrokloridit klooribentseenissä 80-120°C:ssä.
Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan V mukaiset ditioisosyanaatit voidaan myös valmistaa kaavan II mukaisista diamiineista samaten tunnetuin menetelmin reaktiossa tiofosgeenin kanssa, esim. 15~35°Cissä CaCO^n läsnäollessa vesisuspensiona. jB-hydroksiuretaanit voidaan valmistaa diamiineista reaktiossa glykolikarbo-naattien kanssa.
Lähtöaineina käytetyt kaavan III mukaiset yhdisteet ja kaavan V mukaiset alkoholit ovat tunnettuja.
Laimennusaineina tulevat kysymykseen menetelmävaihtoehdossa (a) (kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa) kaikki liuottimet, jotka eivät reagoi kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden kanssa. Edullisesti käytetään kuitenkin sellaisia liuottimia, joihin sekä lähtöaineet että lopputuotteet ovat hyvin liukenevia. Liuottimina käytetään esim. alifaattisia ke-toneja, kuten asetonia, aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia tai klooribentseeniä, edullisimmin käytetään kuitenkin alempien alifaattisten karboksyy-lihappojan Ν,Ν-dialkyyliamideja, kuten dimetyyliformamidia tai dimetyyliasetami-dia, tai N-alkyylilaktaameja, kuten N-metyylipyrrolidonia.
Liuottimena käytetään menetelmävaihtoehdossa b) edullisesti ylimäärää hyd-roksyyliyhdistettä V.Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös inerttien laimennus-aineiden, kuten esim. dioksaanin, aromaattisten hiilivetyjen, dimetyyliformamidin, dimetyyliasetamidin tai N-metyylipyrrolidonin, läsnäollessa.
Happoa sitovina aineina menetelmävaihtoehdossa (a) voidaan käyttää kaikkia tavallisia happoa sitovia aineita.
Kaikissa tapauksissa, joissta liuotin itsessään ei ole happoa sitovana aineena, suositeilaan sitomaan syntynyt suolahappo epäorgaanisilla tai orgaanisilla, edullisesti tortiääriaillä orgaanisilla emäksillä, esim. maa-alkali- ja alkalikarbonaa-teilla ja -hydroksideilla, kuten esim. NaOH, K^CO^, NaHCO^» trietyyliamiinilla tai pyridiinillä.
Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden keskeisessä reaktiossa (menetel-mävaihtoehto (a)) voivat reaktiolämpötilat vaihdella laajoissa rajoissa.
5 56967 o . ..0
Yleensä työskennellään noin -10:n ja noin 100 C:n välillä, edullisesti 0-50 C.
Kaavojen IV ja V mukaisten yhdisteiden keskeisessä reaktiossa (menetelmä-vaihtoehto (b)) voidaan reaktiolämpötiloja vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä työskennellään noin 10 ja noin 120°C:n välillä, edullisesti 25-80°C.
Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmävaihtoehtoa (a) käytetään kaavan II mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti edullisesti vähintään 2 moolia kaavan III mukaista yhdistettä, varsinkin on moolisuhde kaavojen II ja III mukaisilla yhdisteillä noin 1:2,1-1:3·
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa voi tapahtua paitsi liuoksessa myös mahdollisesti suspensiossa tai emulsiossa, esim. vedessä. Kuitenkin on näissä tapauksissa suositeltavaa käyttää suurempaa yhdisteen III ylimäärää.
Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmävaihtoehtoa (b), käytetään, mikäli kaavan V mukainen hydroksyyliyhdiste ei toimi liuottimena, aina yhtä kaavan IV mukaisen yhdisteen moolia kohti edullisesti noin 1-10 moolia, varsinkin 2,2-6 moolia kaavan V mukaista hydroksyyliyhdistettä.
Kun kaavan V mukaiset vapaat hydroksyyliyhdisteet saatetaan reaktioon kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa (menetelmävaihtoehto (b)), on edullista lisätä pieniä määriä emäksistä katalysaattoria, esim. trietyyliamiinia, pyridii-niä, trietyleenidiamiinia tai dimetyylisykloheksyyliamiinia. Tätä katalysaattoria lisätään noin 0,1 - noin 5 paino-# laskettuna koko reaktiopanoksen painosta.
Seuraavissa esimerkeissä, jotka valaisevat keksinnön mukaista menetelmää paino-osien suhde tilavuusosiin on sama kuin kilogrammojen suhde litroihin tai grammojen suhde millilitroihin.
Esimerkki 1 0 s ίο) ^ C —NH-C-0“CH3 a) 2-(3’-aminofenyyli)-3-fenyyli-6-amino-U-(3H)-kinatsolonista ja kloori-muurahai shappcmetyyli esteri stä 32,8 paino-osaa 2-(3,-aminofenyyli)-3-fenyyli-6-amino-U-(3H)-kinatsolonia liuotetaan 150 tilavuusosaan N-metyylipyrrolidonia. 2-5°C:ssa lisätään tipoittain jäillä jäähdyttäen 25 paino-osaa kloorimuurahaishappometyyliesteriä. Sitten jatketaan sekoitusta vielä U tuntia huoneen lämpötilassa, seos kaadetaan veteen, suodatetaan imulla ja kiteytetään uudelleen etanolista lisäten aktiivihiiltä. 2-/5'~(metok-sikarbonyyliamino)-fenyylirT-3-fenyyli-6-metoksikarbonyyliamino-U-(3H)-kinatsolonin saanto: 31* paino-osaa (76,5 % teoreettisesta); sp. 2U8-51°c.
b 5696?
Sulamispiste on erittäin suuresti riippuvainen tuotteen kiteisyydestä; jos tuote saadaan amorfisena, voi sulamispiste olla aina 50°C alempana, esim 198-200°C, vaikka tuote ei analyysin ja IR-tutkimusten mukaan sisällä epäpuhtauksia.
Analyysi:
Laskettu: C 6U,86 %, H h,5b %, 0 18,0 %, N 12,61 % Löydetty: C 6^,8 %, H 1*,6 %, 0 18,^ JS, N 12,6 %.
b) 2-(3'-isosyanatofenyyli)-3~fenyyli-6-isosyanato-^-(3H)-kinatsolonista ja metanolista 38 paino-osaa 2-(3'-isosyanatofenyyli)-3~fenyyli-6-isosyanato-U-(3H)-kinat-solonia ja 2 tilavuusosaa trietyyliamiinia kuumennetaan 200 tilavuusosassa metanolia kiehuvana 30 minuuttia. Seos kaadetaan sitten veteen ja kiteytetään uudelleen etanolista.
2-^J’,-(metoksikarbonyyliamino )-fenyyl!7-3-fenyyli-6-metoksikarbonyyliamino-l+-(3H)-kinatsolonin saanto: 36 paino-osaa (81 % teoreettisesta); sp. 2^3-2U5°C.
Analyysi:
Laskettu: C 6bt86 %, H %* 0 18,0 %, N 12,61 % Löydetty: C 6U,7 %, H U,7 %, 0 18,2 %, N 12,8 %.
2-(3'-isosyanatofenyyli)-3-fenyyli-6-isosyanato-U-(3H)-kinatsoloni saadaan 2-(3'-aminofenyyli)~3~fenyyli-6-amino-U-(3H)-kinatsolonista seuraavasti: 164 paino-osaa 2-(3’-aminofenyyli)-3-fenyyli-6-amino-U-(3H)-kinatsolonia sus-pendoidaan 1000 tilavuusosaan vedetöntä klooribentseeniä. Suspensioon johdetaan kuivaa kloorivetyä niin kauan, kunnes vähintään dihydrokloridin muodostumiseen tarvittava määrä suolahappokaasua on sitoutunut. Tämän jälkeen johdetaan seokseen niin kauan fos-geenia 80-100°C:ssä, että syntyy kirkas liuos. Sekoitetaan tämän jälkeen vielä 100°C: ssä 1/2 tuntia, ja sitten puhalletaan kirkkaan liuoksen lävitse typpeä ja se haihdutetaan kuiviin tyhjössä.
Jäännöksenä saatu valkea tuote on IR-tutkimusten mukaan puhdasta 2-(3'-isosya-natofenyyli)-3-fenyyli-6-isosyanato-U-(3H)-kinatsolonia. Sp. 153~155°C.
Muut lähtöaineina käytettävät di-isosyanaatit voidaan valmistaa analogisella tavalla.
Esimerkki 2-12
Analogisesti esimerkin 1a) kanssa saadaan vasta&vista diamiineista ja vastaavista kloorimuurahaishappoestereistä taulukkoon 2 kootut kinatsolonidiuretaanit.
Taulukko 2
Esimerkki Kaava Sulamispiste °C. Saanto?» teoreettisesta J Jo) H5C2-0-C-NH-j^j/U 20U-206 86 0 'vx^N^C-vgYNH-C-0-C2H5 0 3. ° C1-XN 250-53 72 H1c-o-c-m-^r'0'f-1^ 0 .<^to)-,,hJ0-ch3 SG967 ί _ *62-65 79 c V^)
HjC-O-C-W.^ -N ^ 252-5« 71 o e HjC-O-O-HH^-^nJ^Lo-CIIj 195-98 68 o kAH«-c-0rifH-s-o-cHj jj C1Ä «,Ο-Ο-Ο-ΝΗγ^Ν^ ^ S ^C-J^J-NH-C-O-CII^ 166-70 76 o
H
II C-O-C-NH-r^v'' 8· 0 ^vN-*°1^flra"g'0'CH3 2J!|"35 88 9i K,C-0-C-8H-(liN^0''N'® O 1^AkSSC-^-NH-C-0-C11j 266-68 72 LNjg) ......
h50-o-c-nhJQ^ -C-O-CH, 1*3-« : 69 Λγ® 11. H^c-o-c-mi 0: 267-70 67 56967 8 en, S fQ] 155-158 58 ^0·?λ^0·?''κη'ι6)Γ /—\ i!l5 0 C1I_
Esimerkki 13-24
Analogisesti esimerkin Ib) kanssa valmistetaan siinä ilmoitetusta di-isosyanaatista ja vastaavista alkoholeista taulukossa 3 esitetyt kinatsoloni-diuretaanit.
Taulukko 3
Esimerkki Kaava Sulamispiste Saanto $ teo reettisesta no 1 (Qj 10e-112 79 13 ' >-°H -CH,-O-C-KH-jÄf Oli
' V i ^N^Clgrml-S-0-CH2-CII2"Vc„J
H C.^. . L JQ) 126-129 6'*
14. 7 CN-CH2-CH2-°t'Ml6r / /CA
7 3 4 ^^ε-0ΝΗ-=-°-α,2-ΟΙ!2-νο^ se-™ S jQ) 127-130 15. H<1 Ϊ-CH -O-C-NH-fÄf' ° ^ jT^ HO-CjH 92 H c-ch2 B 189-200 99 16. H-C CH-CH -O-C-HH-J^N^ l^C-CH^ S ^\1^C^rKH-C-0-CH2-CH^o^CH2 17. ^Vch -ο-ο-ΝΗ-^ν0''·}^ 1i>5-15/ 95 9 56967 Ο .'•'χ .
18 0OT'"wN’ ^ \ «5-150 39 6 ^N^c-[Q)ra,1-o0 S j[0ί 19 90-95 84 o ^N^c-^-m:-c-o-cii2.-CH2-o-(^) 2° [^.CH^CH^O-C-NH^0-^ 161-164 ^_ ^0 V ^n^^nh-J-o-ch2-ch2-i(7| » j?3) 21 (^N“cVCH2~°"J"ratQ]/GSs5iX,AV^ 175-178 96 . » ^ N'*i^MI-O-O-CH2-CH2-i0 . — 8 ^0t^KHT°"“2'Cli2"0 O I? 23. Q-™2-ch2-oJ-kh^· "Λ"1 146-Ί50 95
IQJ g 2 2 \*rN
,,«=\ F . 160-165 74
24. U^'CH2"CH2"°^“KKTQT^ ί T x—H
Esimerkki 25 * jdj HO-CII -CII -O-C-mi-r^v''^h ^ 0 2 2 li 10)JV j n
0 ^NN^'°‘fQrI3n“c--0--C:i;>-C]I2.-02I
10 SG987 32,8 paino-osaa 2-(31-aminofenyyli)-3-fenyyli-6-amino-4-(3H)-kinateolo-nia kuumennetaan yhdessä 100 paino-osan kanssa glykolikarbonaattia 3 tuntia 100¾: ssä. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään metanolia, jäähdytetään jäillä ja suodatetaan imulla. 2[3'-(p-hydroksietoksikarbonyyliamino)-fenyyli]-3-fenyyli-6-(β-hydroksietoksikarbonyyliamino)-4-(3H)-kinatsolonin saanto: 26 paino-osaa (53 % teoreettisesta); sp. 232-235°0»
Esimerkki 26 (o) HO-CH «-CH-CH--0-C -NH- \
' " O I
OH ok A. 0 OH
—nh-c-o-ch2-ch-ch2-oh 13 paino-osaa 2-(3*-isosyanatofenyyli)-3-fenyyli-6-isosyanato-4-(3H)-kinatsolonia liuotetaan 60 tilavuusosaan vedetöntä dimetyyliformamidia. Sitten lisätään 60 paino-osaa glyserolia liuotettuna 60 tilavuusosaan vedetöntä dimetyyliformamidia ja 5 tilavuusosaa trietyyliamiinia. Tämän jälkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja 4 tuntia 60°C:ssä, sitten kaadetaan veteen, suodatetaan imulla ja kuivataan.
2[3'-(β,Y-dihydroksipropyylioksikarbonyyliaminoJ-fenyyli]-3-f enyyli-6-(β,Y-di-hydrokeipropyyliokeikarbonyyliamino)-4-(3Η)-kinatsolonin saanto: 15 paino-osaa (67 i» teoreettisesta); sp. 172-74°C.
Analyysi:
Laskettu: C 59,6 #, H 4,96 96, 0 25,55 H 9,95 $> Löydetty: C 59,1 H 5,1 #, 0 24,9 #, H 10,0 56.
NMR—tutkimusten mukaan tuote sisältää vain pieniä määriä isomeeristä 2[3'-(bis-hydroksimetyylimetoksikarbonyyliamino)-fenyyli J-3-fenyyli-6-(bishydrok-simetyylimetoksikarbonyyliamino)-4-(3H)-kinateolonia.
HO-H-C . n I O I
HC-O-C-NH- °
HO-H C^ '' IU I 1 CH2-0H
N ^ _NH-C-O-CH
[OJ ö XCHj-0H
11 56987
Esimerkki 27 H5C-T‘(p1
K _NH-C-O-CH
PO I " 5 paino-osaa metallista natriumia liuotetaan 150 tilavuusosaan absoluuttista metanolia. Sitten lisätään 34 paino-osaa 2—(3'-isotiosyanatofenyyli)-3-fenyyli-6-isotiosyanato-4-(3H)-kinatsolonia ja jatketaan sekoitusta 1 l/2 tuntia huoneen lämpötilassa (noin 20°C) ja vielä tunnin ajan 40°C:ssä. Liuos suodatetaan imulla, jotta siitä saataisiin poistetuksi pienet määrät liukenematonta. Suodos sekoitetaan veteen ja seos tehdään happameksi suolahapolla. Sakka suodatetaan imulla ja kuivataan 50°C:ssä tyhjössä. 2-[3'-(metoksitiokarbonyyliamino)-fenyyli]-3-fenyyli-6-metoksitiokarbonyyliamino-4-(3H)-kinatsolonin saanto: 30,3 paino-osaa (78 $ teoreettisesta); sp. 155-158°C.
Analyysi:
Laskettu: C 60,5 $>, H 4,2 0 10,1 N 11,75 #, S 13,4 1° Löydetty: C 60,1 #, H 4,5 #, 0 10,4 N 12,0 #, S 13,0 56.
Lähtöaineena käytetty 2—(3'-isotiosyanatofenyyli)-3-fenyyli-6-isotio-syanato-4-(3H)-kinatsoloni valmistetaan seuraavasti:
Seokseen, jossa on 240 tilavuusosaa vettä, 130 tilavuusosaa etyleeniklo-ridia, 60 paino-osaa kalsiumkarbonaattia ja 32 paino-osaa tiofosgeenia, lisätään 0,5°C:ssä annoksittain 65,5 paino-osaa 2-(3'-aminofenyyli)-3-fenyyli-6-amino-4-(3H)-kinatsolonia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten suodatetaan imulla, sakka sekoitetaan laimeaan suolahappoon, suodatetaan jälleen imulla, pestään neutraaliksi ja lopukei sekoitetaan sakka metanoliin ja kuivataan tyhjössä. Saanto: 67 paino-osaa (81,4 $ teoreettisesta).
Muut lähtöaineina käytetyt di-isotiosyanaatit voidaan valmistaa analogisesti.
Esimerkki 28-2?
Analogisesti esimerkin 27 kanssa valmistetaan 2-(3'-isotiosyanato)-3-fenyyli-6-isotiosyanato-4-(3H)-kinatsolonista ja vastaavista natriumalkoholaa-teieta taulukossa 4 esitetyt kinatsolonibistiouretaanit.
56967 12
Taulukko 1+
Esimerkki Kaava Sulamispiste Saanto % teoreet- (°C) tisesta 28 jE) 91-93 72,5
• Η3α-(0Η2)3-Ο-0-ΝΗ-^ C
S -j^j-nh-c-o-(ch2)3-ch3 H3C\ " /(^) 128-136 87 29. N-CH2-CH2-0-C-NH-jgv'Cn^N ^CH3 H3c/ S ^^L-fgv^ra-C-O-CHj-CHj-B^ S CH3
Kuten jo mainittiin, osoittavat uudet yhdisteet hyvää sytostaattista tehoa, mikä tekee mahdolliseksi niiden käytön lääketieteessä varsinkin lymfaattisen leukemian vastustamisessa. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on lisäksi erityinen vaikutusmekanismi (mitoosin pysäyttäminen metafaasissa), jonka vuoksi ne ovat sopivia käytettäviksi syöpäterapiässä. Uusien yhdisteiden valmistus rikastuttaa siten teknikkaa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta kokeiltiin hiirillä käyttäen koemenetelmää, jossa hiiriin siirrettiin lymfaattinen leukemia L 1210 (taulukko 5). Kokeet suoritettiin seuraavasti: 18-22 g painaviin hiiriin (kanta B 6 D 2 F 1) injektoitiin intraperitoneaali-sesti 2 x 105 leukemiasolau (L 1210) 0,2 ml:ssa askites-nestettä.
Käsittely tapahtui U x aina peräkkäisinä päivinä antamalla intraperitoneaalis-ti lääkettä, ja käsittely alkoi 2h tuntia leukemiasolujen transplantaation jälkeen. Koeaika oli 2-3 viikkoa.
Koetulosten arvoioimiseksi laskettiin henkiinjäämisaikaindeksi (HJA-indeksi) seuraavasti: Jos koeryhmän henkiinjäämisaika 50 pannaan 100 #:ksi, saadaan kaavasta HJA-indeksi = käsitellyn ryhmän HJA 50 x 100 kontrolliryhmän HJA 50 osamäärä, joka osoittaa indeksinä HJA:n muuttumisen käsittelyn aikana.
Arviointi:
Arvot ^100 % merkitsevät käsitellyn eläinryhmän lyhentynyttä elinaikaa ja siten valmisteen myrkkyvaikutusta. Arvot ^100 % merkitsevät pidentynyttä henkiin jäämisaikaa 50, mikä aina indeksin suuruuden mukaan ilmoittaa tuumorinkasvun estymistä.
S6967 13
Taulukko 5
Yhdiste esimerkistä Leukemia L 1210 optimaalinen Henkiinjäämisaika n:o (taulukot 2 ja 3) annos mg/kg (kehonpaino) indeksi % h x intraperitoneaalisti 1 100 10l+7 2 350 913 3 100 187 5 700 187 7 175 126,7 9 200 113,3 22 25 113,3
Uusien yhidisteiden käyttö tapahtuu edullisimmin oraalisti, mahdollisesti myös intraperitoneaalisti.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää joko sellaisenaan tai myös yhdistettyinä myrkyttömien, inerttien farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden kanssa. Terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä on edellä mainitussa tapauksessa väkevyyksin noin 0,1-99» edullisesti 0,5~90 paino-# koko seoksen painosta.
Uudet yhdsiteet voivat olla koostumuksina myös sekoitettuina muiden tunnettujen tehoaineiden kanssa.
Yleensä on osoittautunut edulliseksi antaa lääkkeeksi vaikuttavien tulosten saamiseksi määriä noin 50 mg:sta noin 300 mg:aan kehon paino-kg:a konti vrk:ssa. Tästä huolimatta voi toisinaan olla tarpeen poiketa mainituista määristä, ja tällöin riippuen käsiteltävän potilaan tilasta ja kehonpainosta, potilaan yksilöllisestä suhtautumisesta lääkitykseen, koostumuksen laadusta ja lääkkeenantotavasta sekä ajankohdasta tai aikavälistä, jolla lääkitys tapahtuu. Siten voi joissakin tapauksissa olla riittävää käyttää pienempiä määriä kuin yllä mainitut vähimmäismäärät, kun taas toisissa tapauksissa on ylitettävä mainittu yläraja. Suurempien määrien annon ollessa kyseessä voi olla suositeltavaa jakaa ne useampaan yksittäis-antokertaan vrk:ssa.
Claims (2)
- 56967 1lt Pat entt ivaat imus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kinatsolonidiuretaanien valmistamiseksi, joilla on kaava 0 c ^ r1 I R-o-c-Hn. IQ I I {&)-- Μγ~* jossa X on hap£>i tai rikki, R on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu NR'^-, furyyli-, tetrahydrofuryyli-, fenyyli-, fenoksi-, pyrrolidinyyli-, piperidinyyli-, heksahydroatsepinyyli-, imidatsolyyli-, triatso-lyyli- tai hydroksyyliryhmällä, ja R' on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai R on 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-1+ hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, ja R1 on 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä tai halogeeniatomilla, tunnettu siitä, että (a) kaavan 0 1 " S R C^ir ii “ [m—“«a mukainen amiini, jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, kaavan Y - £ - 0 - R m X mukaisen happojohdannaisen kanssa, jossa kaavassa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja Y on halogeeni, -O^OR^-ryhmä, -OR^-ryhmä tai -S-CH -COOH-ryhmä, joissa 2. kaavoissa R on alkyyliryhmä, jossa on edullisesti 1-1+ hiiliatomia, tai (b) di-isosyanaatti tai ditioisosyanaatti, jolla on kaava 15 56967 xc»—{oT"0>T^ ]q4- jossa X ja merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti vaikuttamattoman liuottimen läsnäollessa, kaavan R - OH V mukaisen alkoholin kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä. 16 b 6967 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara kinazolondiuretaner med formeln 0. f? p ’ R-O-C-HN-f^^V^ C'>V'N 1 : Τοζ.,.ί -BH-C-O-R väri X är syre eller svavel, R är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, som eventuellt är substituerad med en NR^-, furyl-, tetrahydrofuryl-, fenyl-, fenoxi-, pyrroli-dinyl-, piperidinyl-, hexahydroazepinyl-, imidazolyl-, triazolyl- eller hydroxylgrupp, och R1 är en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, eller R är en cykloalkylgrupp med 5 eller 6 kolatomer, som eventuellt är substituerad med en alkylgrupp med 1-1+ kolatomer, och R^ är en alkylgrupp med 1-U kolatomer eller en fenylgrupp, som eventuellt är substituerad med en eller tvä alkylgrupper med 1-3 kolatomer, alkoxigrupper med 1-3 kolatomer eller halogenatomer, kännetec knat därav, att (a) en amin med formeln /r1 y—HD f väri R^ har ovannämnda betydelse, omsättes, eventuellt i närvaro av ett syra-bindande medel, med en syraderivat med formeln Y - C - 0 - R III 11 X o " 2 väri X och R har ovannamnda betydelse, och Y är halogen, en -OCOR -grupp, en 2
- 2 -OR -grupp eller en -S-CH^-COOH-grupp, ι vilka formler R är en alkylgrupp med företrädesvis 1-1+ kolatomer, eller (b) ett di-isocyanat eller ditioisocyanat med formeln
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2050092A DE2050092C3 (de) | 1970-10-13 | 1970-10-13 | Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten |
DE2050092 | 1970-10-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI56967B FI56967B (fi) | 1980-01-31 |
FI56967C true FI56967C (fi) | 1980-05-12 |
Family
ID=5784901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI2837/71A FI56967C (fi) | 1970-10-13 | 1971-10-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinazolondiuretaner |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS551261B1 (fi) |
AR (1) | AR203366A1 (fi) |
AT (2) | AT312630B (fi) |
AU (1) | AU452967B2 (fi) |
BE (1) | BE773818A (fi) |
BR (1) | BR7106855D0 (fi) |
CH (2) | CH564540A5 (fi) |
CS (1) | CS200248B2 (fi) |
DD (1) | DD95568A5 (fi) |
DE (1) | DE2050092C3 (fi) |
DK (1) | DK129163B (fi) |
ES (2) | ES395942A1 (fi) |
FI (1) | FI56967C (fi) |
FR (1) | FR2110395B1 (fi) |
GB (1) | GB1333284A (fi) |
HU (1) | HU162725B (fi) |
IE (1) | IE35723B1 (fi) |
IL (1) | IL37888A (fi) |
NL (1) | NL7114093A (fi) |
NO (1) | NO133498C (fi) |
SE (1) | SE380523B (fi) |
SU (1) | SU448647A3 (fi) |
YU (1) | YU34682B (fi) |
ZA (1) | ZA716807B (fi) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4343940A (en) | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
WO2002028841A2 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Molecular Probes, Inc. | Reagents for labeling biomolecules having aldehyde or ketone moieties |
-
1970
- 1970-10-13 DE DE2050092A patent/DE2050092C3/de not_active Expired
-
1971
- 1971-09-28 AU AU33937/71A patent/AU452967B2/en not_active Expired
- 1971-10-08 IL IL37888A patent/IL37888A/xx unknown
- 1971-10-11 GB GB4721271A patent/GB1333284A/en not_active Expired
- 1971-10-11 FI FI2837/71A patent/FI56967C/fi active
- 1971-10-11 SU SU1848109A patent/SU448647A3/ru active
- 1971-10-12 JP JP7994371A patent/JPS551261B1/ja active Pending
- 1971-10-12 NO NO3744/71A patent/NO133498C/no unknown
- 1971-10-12 DD DD158236A patent/DD95568A5/xx unknown
- 1971-10-12 CH CH1486971A patent/CH564540A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-12 CH CH1139374A patent/CH562808A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-12 DK DK494471AA patent/DK129163B/da unknown
- 1971-10-12 SE SE7112932A patent/SE380523B/xx unknown
- 1971-10-12 BE BE773818A patent/BE773818A/xx unknown
- 1971-10-12 ZA ZA716807A patent/ZA716807B/xx unknown
- 1971-10-12 IE IE1281/71A patent/IE35723B1/xx unknown
- 1971-10-13 NL NL7114093A patent/NL7114093A/xx not_active Application Discontinuation
- 1971-10-13 ES ES395942A patent/ES395942A1/es not_active Expired
- 1971-10-13 AT AT1018372A patent/AT312630B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-10-13 YU YU2600/71A patent/YU34682B/xx unknown
- 1971-10-13 HU HUBA2657A patent/HU162725B/hu unknown
- 1971-10-13 AT AT884571A patent/AT312628B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-10-13 FR FR7136765A patent/FR2110395B1/fr not_active Expired
- 1971-10-13 CS CS717189A patent/CS200248B2/cs unknown
- 1971-10-13 BR BR006855/71A patent/BR7106855D0/pt unknown
- 1971-12-18 ES ES398118A patent/ES398118A1/es not_active Expired
-
1972
- 1972-09-19 AR AR244160A patent/AR203366A1/es active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3755350A (en) | Substituted 3-phenyl hydantoins useful as fungicides | |
EP0726899B1 (de) | Neue pyrazincarboxamidderivate, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
FI112649B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
EP0175363A2 (de) | 4, 5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
NL8003310A (nl) | Nieuwe benzimidazool-derivaten alsmede werkwijze voor het bereiden daarvan. | |
FI56683C (fi) | Saosom herbicider anvaendbara tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner | |
Mayekar et al. | Synthesis and antimicrobial studies on new substituted 1, 3, 4-oxadiazole derivatives bearing 6-bromonaphthalene moiety | |
FI56967C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinazolondiuretaner | |
CA1047399A (en) | Agricultural fungicidal composition | |
DE2318170A1 (de) | Heterocyclische diisocyanate | |
US4221793A (en) | N,N'-Disubstituted piperazine derivative | |
US20130345436A1 (en) | method for preparing 2-(N-substituted)-amino-benzimidazole derivatives | |
NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
US2910463A (en) | Phenylazo formamides and production thereof | |
Farghaly et al. | Hydrazonoyl halides as precursors for synthesis of novel bioactive thiazole and formazan derivatives | |
DK141287B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-nitro-imidazolcarbamater eller syreadditionssalte deraf. | |
US3493575A (en) | 1,4-chlorosubstituted-2,3,5,6-piperazinetetraones | |
PL185592B1 (pl) | Nowe pochodne hydroksyloaminy, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania nowych pochodnych hydroksyloaminy | |
RU2547096C2 (ru) | N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n'-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью | |
US3932409A (en) | Urethane derivatives of 2-phenyl-4(3H)-quinazolones | |
Reddy et al. | Synthesis and Antimicrobial Activity of N-(Substituted)-N′-(2, 3-dihydro-2-oxido-5-benzoyl-1H-1, 3, 2-benzodiazaphosphol-2-yl) Ureas | |
US4001318A (en) | Preparation of n-chloroformyl-carbamic acid amides and esters | |
RU2815938C1 (ru) | Способ получения сульфонилмочевинных гербицидов, содержащих фрагмент 4-метокси-6-метил-1,3,5-триазина | |
Kadhem et al. | Synthesis of new azo-heterocyclic compounds derived from benzoylthiou-rea, evaluation of their biological activity and lethal dose | |
US3932440A (en) | P-(1H-tetrazol-1-yl)-phenylcarbamates |