FI56967B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinazolondiuretaner - Google Patents

Description

rz\ral .,,. kuulutusjulkaisu „ ä ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 56 967 C Patentti myönnetty 12 05 1930

Patent aeddelnt ^ T ^ (51) Ky.lk.Vint.CI.1 C 07 D 239/9*1 SUOMI — FINLAND (21) p»t*"«lh»k«BU* — P*t*ntwwölcnln* 2837/71 (22) Hik«ml*pllvl — An*Oknln{tdt| 11.10.71 * * (23) Alkupiivi—Giltl|h«tidaj 11.10.71 (41) Tullut |ulkit«k*i —Bllvlt off«ntli|

Patentti- j« rekisterihallitus Nlhtlvllulpanon |. kuuL|ulks|Wn pym.-

Patant- oeh registerstyrelsen Antökan utlagd och utl.skrift«n publkerad 31.01.80 (32)(33)(31) Pyydutty ttuolkuut —Byjird priority! 13.10.70

Saksan Liittotasavalta-Förbunds republiken Tyskland(DE) P 2050092.9 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (72) Hans-Egon Kiinzel, Dormagen, Gerhard Dieter Wolf, Dormagen, Robert Bierling, Wuppertal-Elberfeld, Siegfried Petersen, Leverkusen, Gunther Nischk, Dormagen, Dieter Steinhoff, Bochum, Saksan Liittotasvalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kinatsolonidiuretaanien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara kinazolon-diuretaner

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien kinatsolonidiuretaanien valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on käyttöä lääkkeinä, varsinkin sytostaatteina.

Ennestään on tunnettua, että lukuisilla kinatsolonijohdannaisilla on hypnoottisia, rauhoittavia tai lihaksia rentouttavia ominaisuuksia (vrt. Angev. Chemie 74 (1962), 885-861). Lisäksi on tunnettua, että nitro-, hydroksi- ja hydroksyyli-aminosubstituoiduilla 2,3-dihydro-2-fenyyli-4-(1H)-kinatsoliineilla on sytotoksista vaikutusta (US-patentti 3 455 920).

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien kinatsolonidiuretaanien valmistamiseksi, joilla on kaava 0

X C

0-J— »h-c-0-r jossa X on happi tai rikki, R on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu NR'g-, furyyli-, tetrahydrofuryyli-, fenyyli-, fenoksi-, 2

Ei 696 7 pyrrolidinyyli-, piperidinyyli-, heksahydroatsepinyyli-, imidatsolyyli-, triat-solyyli- tai hydroksyyliryhmällä, ja R' on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai R on 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, joka on mahdollisesti substitu-oitu 1-1* hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, ja R^ on 1-1* hiiliatomia sisältävä alkyylirybmä tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkoksirybmällä tai halogeeniatomilla.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) kaavan 0 " R1 /V/C\N/ v—foT j mukainen amiini, jossa kaavassa merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, kaavan

Y - C - 0 - R III

11 X

mukaisen happojohdannaisen kanssa, jossa kaavassa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja Y on halogeeni, -OcOR2-ryhmä, -0R2-ryhmä tai -S-CHg-COOH- ryhmä, joissa kaavoissa R^ on alkyyliryhmä, jossa on edullisesti 1-1+ hiiliatomia, tai (b) di-isosyanaatti tai ditioisosyanaatti, jolla on kaava 0

" 1 C ^ /H

jossa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti vaikuttamattoman liuottimen läsnäollessa, kaavan

R - OH V

mukaisen alkoholin kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä.

Kun lähtöaineina käytetään 2-(3'-aminofenyyli)-3-fenyyli-6-amino-k-(3H)-kinatsolonia ja kloorimuurahaishappometyyliesteriä, voidaan reaktionkulku esittää seuraavalla kaaviolla: 2 3 56967 νΊ@£°"i 0-^

N ^ C Vy/v^/SHp + 2 C1-C-0CH

w s η ϊ Γο)

H_C0-C-Nv p _ /V

3 >^V C'N

'toj

Kun käytetään lähtöaineina 2-(3'-isosyanatofenyyli)-3_fenyyli-6-isosyanato-lt-(3H)-kinatsolonia ja metanolia, voidaan reaktionkulku esittää seuraavalla kaaviolla: 2 (O) 0C1,X-^sv/^C>'» + 2 CH OH -) XPJ 1 3 »^C 'φ'» tsC ‘ _ «2 N * ν0γ-Ν-Ο-ΟΟΗ3

Kaavoissa I, II ja IV on R^ edullisimmin suoraketjuinen tai haarautunut al-kyylitähde, jossa on 1-U hiiliatomia. Fenyylitähteissä R^ voi olla yksi tai kaksi substituenttia. Substituentteinä on edullisimmin halogeeniatomeja, varsinkin fluori-, kloori-, tai bromiatameja, alkyyliryhmiä, joissa on 1-3 hiiliatomia, varsinkin 1 tai 2 hiiliatomia, tai alkoksiryhmiä, joissa on 1-3 hiiliatomia.

Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan (II) mukaiset diamiinit voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin katalyyttisesti hydraamalla vastaavia dinitroyhdisteitä, jotka puolestaan voidaan valmistaa (vrt. DOS 1 809 17^ ja 1 809 175) nitroantranii-lihapoista ja N-substituoiduista nitrobentsimidiklorideista polaarisessa liuottimes- 56967 sa, kuten esim. asetonissa, alifaattisen tertiäärisen amiinin, kuten esim. trietyy-liamiinin, läsnäollessa lämpötiloissa 0~50°C, tai saattamalla nitroantraniilihapot ja nitrobentsoyylikloridit reaktioon vastaaviksi bentsoksatsinoneiksi, ja tämän välituotteen reaktiossa primääristen alifaattisten tai aromaattisten amiinien kanssa. Molemmissa tapauksissa saadaan ensin osittain välituotteita, jotka voidaan syklisoida termisesti orgaanisessa liuottimessa, esim. glyserolissa, 100°C:n yläpuolella, tai dehydratointiaineilla, kuten esim. P^O^illä N-metyylipyrrolidonissa, dinitroyhdisteiksi.

Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan IV mukaiset di-isosyanaatit voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin kaavan II mukaisista diamiineista, esim. fosge-noimalla hydrokloridit klooribentseenissä 80-120°C:ssä.

Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan V mukaiset ditioisosyanaatit voidaan myös valmistaa kaavan II mukaisista diamiineista samaten tunnetuin menetelmin reaktiossa tiofosgeenin kanssa, esim. 15~35°Cissä CaCO^n läsnäollessa vesisuspensiona. jB-hydroksiuretaanit voidaan valmistaa diamiineista reaktiossa glykolikarbo-naattien kanssa.

Lähtöaineina käytetyt kaavan III mukaiset yhdisteet ja kaavan V mukaiset alkoholit ovat tunnettuja.

Laimennusaineina tulevat kysymykseen menetelmävaihtoehdossa (a) (kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa) kaikki liuottimet, jotka eivät reagoi kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden kanssa. Edullisesti käytetään kuitenkin sellaisia liuottimia, joihin sekä lähtöaineet että lopputuotteet ovat hyvin liukenevia. Liuottimina käytetään esim. alifaattisia ke-toneja, kuten asetonia, aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia tai klooribentseeniä, edullisimmin käytetään kuitenkin alempien alifaattisten karboksyy-lihappojan Ν,Ν-dialkyyliamideja, kuten dimetyyliformamidia tai dimetyyliasetami-dia, tai N-alkyylilaktaameja, kuten N-metyylipyrrolidonia.

Liuottimena käytetään menetelmävaihtoehdossa b) edullisesti ylimäärää hyd-roksyyliyhdistettä V.Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös inerttien laimennus-aineiden, kuten esim. dioksaanin, aromaattisten hiilivetyjen, dimetyyliformamidin, dimetyyliasetamidin tai N-metyylipyrrolidonin, läsnäollessa.

Happoa sitovina aineina menetelmävaihtoehdossa (a) voidaan käyttää kaikkia tavallisia happoa sitovia aineita.

Kaikissa tapauksissa, joissta liuotin itsessään ei ole happoa sitovana aineena, suositeilaan sitomaan syntynyt suolahappo epäorgaanisilla tai orgaanisilla, edullisesti tortiääriaillä orgaanisilla emäksillä, esim. maa-alkali- ja alkalikarbonaa-teilla ja -hydroksideilla, kuten esim. NaOH, K^CO^, NaHCO^» trietyyliamiinilla tai pyridiinillä.

Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden keskeisessä reaktiossa (menetel-mävaihtoehto (a)) voivat reaktiolämpötilat vaihdella laajoissa rajoissa.

5 56967 o . ..0

Yleensä työskennellään noin -10:n ja noin 100 C:n välillä, edullisesti 0-50 C.

Kaavojen IV ja V mukaisten yhdisteiden keskeisessä reaktiossa (menetelmä-vaihtoehto (b)) voidaan reaktiolämpötiloja vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä työskennellään noin 10 ja noin 120°C:n välillä, edullisesti 25-80°C.

Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmävaihtoehtoa (a) käytetään kaavan II mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti edullisesti vähintään 2 moolia kaavan III mukaista yhdistettä, varsinkin on moolisuhde kaavojen II ja III mukaisilla yhdisteillä noin 1:2,1-1:3·

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa voi tapahtua paitsi liuoksessa myös mahdollisesti suspensiossa tai emulsiossa, esim. vedessä. Kuitenkin on näissä tapauksissa suositeltavaa käyttää suurempaa yhdisteen III ylimäärää.

Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmävaihtoehtoa (b), käytetään, mikäli kaavan V mukainen hydroksyyliyhdiste ei toimi liuottimena, aina yhtä kaavan IV mukaisen yhdisteen moolia kohti edullisesti noin 1-10 moolia, varsinkin 2,2-6 moolia kaavan V mukaista hydroksyyliyhdistettä.

Kun kaavan V mukaiset vapaat hydroksyyliyhdisteet saatetaan reaktioon kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa (menetelmävaihtoehto (b)), on edullista lisätä pieniä määriä emäksistä katalysaattoria, esim. trietyyliamiinia, pyridii-niä, trietyleenidiamiinia tai dimetyylisykloheksyyliamiinia. Tätä katalysaattoria lisätään noin 0,1 - noin 5 paino-# laskettuna koko reaktiopanoksen painosta.

Seuraavissa esimerkeissä, jotka valaisevat keksinnön mukaista menetelmää paino-osien suhde tilavuusosiin on sama kuin kilogrammojen suhde litroihin tai grammojen suhde millilitroihin.

Esimerkki 1 0 s ίο) ^ C —NH-C-0“CH3 a) 2-(3’-aminofenyyli)-3-fenyyli-6-amino-U-(3H)-kinatsolonista ja kloori-muurahai shappcmetyyli esteri stä 32,8 paino-osaa 2-(3,-aminofenyyli)-3-fenyyli-6-amino-U-(3H)-kinatsolonia liuotetaan 150 tilavuusosaan N-metyylipyrrolidonia. 2-5°C:ssa lisätään tipoittain jäillä jäähdyttäen 25 paino-osaa kloorimuurahaishappometyyliesteriä. Sitten jatketaan sekoitusta vielä U tuntia huoneen lämpötilassa, seos kaadetaan veteen, suodatetaan imulla ja kiteytetään uudelleen etanolista lisäten aktiivihiiltä. 2-/5'~(metok-sikarbonyyliamino)-fenyylirT-3-fenyyli-6-metoksikarbonyyliamino-U-(3H)-kinatsolonin saanto: 31* paino-osaa (76,5 % teoreettisesta); sp. 2U8-51°c.

b 5696?

Sulamispiste on erittäin suuresti riippuvainen tuotteen kiteisyydestä; jos tuote saadaan amorfisena, voi sulamispiste olla aina 50°C alempana, esim 198-200°C, vaikka tuote ei analyysin ja IR-tutkimusten mukaan sisällä epäpuhtauksia.

Analyysi:

Laskettu: C 6U,86 %, H h,5b %, 0 18,0 %, N 12,61 % Löydetty: C 6^,8 %, H 1*,6 %, 0 18,^ JS, N 12,6 %.

b) 2-(3'-isosyanatofenyyli)-3~fenyyli-6-isosyanato-^-(3H)-kinatsolonista ja metanolista 38 paino-osaa 2-(3'-isosyanatofenyyli)-3~fenyyli-6-isosyanato-U-(3H)-kinat-solonia ja 2 tilavuusosaa trietyyliamiinia kuumennetaan 200 tilavuusosassa metanolia kiehuvana 30 minuuttia. Seos kaadetaan sitten veteen ja kiteytetään uudelleen etanolista.

2-^J’,-(metoksikarbonyyliamino )-fenyyl!7-3-fenyyli-6-metoksikarbonyyliamino-l+-(3H)-kinatsolonin saanto: 36 paino-osaa (81 % teoreettisesta); sp. 2^3-2U5°C.

Analyysi:

Laskettu: C 6bt86 %, H %* 0 18,0 %, N 12,61 % Löydetty: C 6U,7 %, H U,7 %, 0 18,2 %, N 12,8 %.

2-(3'-isosyanatofenyyli)-3-fenyyli-6-isosyanato-U-(3H)-kinatsoloni saadaan 2-(3'-aminofenyyli)~3~fenyyli-6-amino-U-(3H)-kinatsolonista seuraavasti: 164 paino-osaa 2-(3’-aminofenyyli)-3-fenyyli-6-amino-U-(3H)-kinatsolonia sus-pendoidaan 1000 tilavuusosaan vedetöntä klooribentseeniä. Suspensioon johdetaan kuivaa kloorivetyä niin kauan, kunnes vähintään dihydrokloridin muodostumiseen tarvittava määrä suolahappokaasua on sitoutunut. Tämän jälkeen johdetaan seokseen niin kauan fos-geenia 80-100°C:ssä, että syntyy kirkas liuos. Sekoitetaan tämän jälkeen vielä 100°C: ssä 1/2 tuntia, ja sitten puhalletaan kirkkaan liuoksen lävitse typpeä ja se haihdutetaan kuiviin tyhjössä.

Jäännöksenä saatu valkea tuote on IR-tutkimusten mukaan puhdasta 2-(3'-isosya-natofenyyli)-3-fenyyli-6-isosyanato-U-(3H)-kinatsolonia. Sp. 153~155°C.

Muut lähtöaineina käytettävät di-isosyanaatit voidaan valmistaa analogisella tavalla.

Esimerkki 2-12

Analogisesti esimerkin 1a) kanssa saadaan vasta&vista diamiineista ja vastaavista kloorimuurahaishappoestereistä taulukkoon 2 kootut kinatsolonidiuretaanit.

Taulukko 2

Esimerkki Kaava Sulamispiste °C. Saanto?» teoreettisesta J Jo) H5C2-0-C-NH-j^j/U 20U-206 86 0 'vx^N^C-vgYNH-C-0-C2H5 0 3. ° C1-XN 250-53 72 H1c-o-c-m-^r'0'f-1^ 0 .<^to)-,,hJ0-ch3 SG967 ί _ *62-65 79 c V^)

HjC-O-C-W.^ -N ^ 252-5« 71 o e HjC-O-O-HH^-^nJ^Lo-CIIj 195-98 68 o kAH«-c-0rifH-s-o-cHj jj C1Ä «,Ο-Ο-Ο-ΝΗγ^Ν^ ^ S ^C-J^J-NH-C-O-CII^ 166-70 76 o

H

II C-O-C-NH-r^v'' 8· 0 ^vN-*°1^flra"g'0'CH3 2J!|"35 88 9i K,C-0-C-8H-(liN^0''N'® O 1^AkSSC-^-NH-C-0-C11j 266-68 72 LNjg) ......

h50-o-c-nhJQ^ -C-O-CH, 1*3-« : 69 Λγ® 11. H^c-o-c-mi 0: 267-70 67 56967 8 en, S fQ] 155-158 58 ^0·?λ^0·?''κη'ι6)Γ /—\ i!l5 0 C1I_

Esimerkki 13-24

Analogisesti esimerkin Ib) kanssa valmistetaan siinä ilmoitetusta di-isosyanaatista ja vastaavista alkoholeista taulukossa 3 esitetyt kinatsoloni-diuretaanit.

Taulukko 3

Esimerkki Kaava Sulamispiste Saanto $ teo reettisesta no 1 (Qj 10e-112 79 13 ' >-°H -CH,-O-C-KH-jÄf Oli

' V i ^N^Clgrml-S-0-CH2-CII2"Vc„J

H C.^. . L JQ) 126-129 6'*

14. 7 CN-CH2-CH2-°t'Ml6r / /CA

7 3 4 ^^ε-0ΝΗ-=-°-α,2-ΟΙ!2-νο^ se-™ S jQ) 127-130 15. H<1 Ϊ-CH -O-C-NH-fÄf' ° ^ jT^ HO-CjH 92 H c-ch2 B 189-200 99 16. H-C CH-CH -O-C-HH-J^N^ l^C-CH^ S ^\1^C^rKH-C-0-CH2-CH^o^CH2 17. ^Vch -ο-ο-ΝΗ-^ν0''·}^ 1i>5-15/ 95 9 56967 Ο .'•'χ .

18 0OT'"wN’ ^ \ «5-150 39 6 ^N^c-[Q)ra,1-o0 S j[0ί 19 90-95 84 o ^N^c-^-m:-c-o-cii2.-CH2-o-(^) 2° [^.CH^CH^O-C-NH^0-^ 161-164 ^_ ^0 V ^n^^nh-J-o-ch2-ch2-i(7| » j?3) 21 (^N“cVCH2~°"J"ratQ]/GSs5iX,AV^ 175-178 96 . » ^ N'*i^MI-O-O-CH2-CH2-i0 . — 8 ^0t^KHT°"“2'Cli2"0 O I? 23. Q-™2-ch2-oJ-kh^· "Λ"1 146-Ί50 95

IQJ g 2 2 \*rN

,,«=\ F . 160-165 74

24. U^'CH2"CH2"°^“KKTQT^ ί T x—H

Esimerkki 25 * jdj HO-CII -CII -O-C-mi-r^v''^h ^ 0 2 2 li 10)JV j n

0 ^NN^'°‘fQrI3n“c--0--C:i;>-C]I2.-02I

10 SG987 32,8 paino-osaa 2-(31-aminofenyyli)-3-fenyyli-6-amino-4-(3H)-kinateolo-nia kuumennetaan yhdessä 100 paino-osan kanssa glykolikarbonaattia 3 tuntia 100¾: ssä. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään metanolia, jäähdytetään jäillä ja suodatetaan imulla. 2[3'-(p-hydroksietoksikarbonyyliamino)-fenyyli]-3-fenyyli-6-(β-hydroksietoksikarbonyyliamino)-4-(3H)-kinatsolonin saanto: 26 paino-osaa (53 % teoreettisesta); sp. 232-235°0»

Esimerkki 26 (o) HO-CH «-CH-CH--0-C -NH- \

' " O I

OH ok A. 0 OH

—nh-c-o-ch2-ch-ch2-oh 13 paino-osaa 2-(3*-isosyanatofenyyli)-3-fenyyli-6-isosyanato-4-(3H)-kinatsolonia liuotetaan 60 tilavuusosaan vedetöntä dimetyyliformamidia. Sitten lisätään 60 paino-osaa glyserolia liuotettuna 60 tilavuusosaan vedetöntä dimetyyliformamidia ja 5 tilavuusosaa trietyyliamiinia. Tämän jälkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja 4 tuntia 60°C:ssä, sitten kaadetaan veteen, suodatetaan imulla ja kuivataan.

2[3'-(β,Y-dihydroksipropyylioksikarbonyyliaminoJ-fenyyli]-3-f enyyli-6-(β,Y-di-hydrokeipropyyliokeikarbonyyliamino)-4-(3Η)-kinatsolonin saanto: 15 paino-osaa (67 i» teoreettisesta); sp. 172-74°C.

Analyysi:

Laskettu: C 59,6 #, H 4,96 96, 0 25,55 H 9,95 $> Löydetty: C 59,1 H 5,1 #, 0 24,9 #, H 10,0 56.

NMR—tutkimusten mukaan tuote sisältää vain pieniä määriä isomeeristä 2[3'-(bis-hydroksimetyylimetoksikarbonyyliamino)-fenyyli J-3-fenyyli-6-(bishydrok-simetyylimetoksikarbonyyliamino)-4-(3H)-kinateolonia.

HO-H-C . n I O I

HC-O-C-NH- °

HO-H C^ '' IU I 1 CH2-0H

N ^ _NH-C-O-CH

[OJ ö XCHj-0H

56987 11

Esimerkki 27 H5C-T‘(p1

K _NH-C-O-CH

PO I " 5 paino-osaa metallista natriumia liuotetaan 150 tilavuusosaan absoluuttista metanolia. Sitten lisätään 34 paino-osaa 2—(3'-isotiosyanatofenyyli)-3-fenyyli-6-isotiosyanato-4-(3H)-kinatsolonia ja jatketaan sekoitusta 1 l/2 tuntia huoneen lämpötilassa (noin 20°C) ja vielä tunnin ajan 40°C:ssä. Liuos suodatetaan imulla, jotta siitä saataisiin poistetuksi pienet määrät liukenematonta. Suodos sekoitetaan veteen ja seos tehdään happameksi suolahapolla. Sakka suodatetaan imulla ja kuivataan 50°C:ssä tyhjössä. 2-[3'-(metoksitiokarbonyyliamino)-fenyyli]-3-fenyyli-6-metoksitiokarbonyyliamino-4-(3H)-kinatsolonin saanto: 30,3 paino-osaa (78 $ teoreettisesta); sp. 155-158°C.

Analyysi:

Laskettu: C 60,5 $>, H 4,2 0 10,1 N 11,75 #, S 13,4 1° Löydetty: C 60,1 #, H 4,5 #, 0 10,4 N 12,0 #, S 13,0 56.

Lähtöaineena käytetty 2—(3'-isotiosyanatofenyyli)-3-fenyyli-6-isotio-syanato-4-(3H)-kinatsoloni valmistetaan seuraavasti:

Seokseen, jossa on 240 tilavuusosaa vettä, 130 tilavuusosaa etyleeniklo-ridia, 60 paino-osaa kalsiumkarbonaattia ja 32 paino-osaa tiofosgeenia, lisätään 0,5°C:ssä annoksittain 65,5 paino-osaa 2-(3'-aminofenyyli)-3-fenyyli-6-amino-4-(3H)-kinatsolonia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten suodatetaan imulla, sakka sekoitetaan laimeaan suolahappoon, suodatetaan jälleen imulla, pestään neutraaliksi ja lopukei sekoitetaan sakka metanoliin ja kuivataan tyhjössä. Saanto: 67 paino-osaa (81,4 $ teoreettisesta).

Muut lähtöaineina käytetyt di-isotiosyanaatit voidaan valmistaa analogisesti.

Esimerkki 28-2?

Analogisesti esimerkin 27 kanssa valmistetaan 2-(3'-isotiosyanato)-3-fenyyli-6-isotiosyanato-4-(3H)-kinatsolonista ja vastaavista natriumalkoholaa-teieta taulukossa 4 esitetyt kinatsolonibistiouretaanit.

56967 12

Taulukko 1+

Esimerkki Kaava Sulamispiste Saanto % teoreet- (°C) tisesta 28 jE) 91-93 72,5

• Η3α-(0Η2)3-Ο-0-ΝΗ-^ C

S -j^j-nh-c-o-(ch2)3-ch3 H3C\ " /(^) 128-136 87 29. N-CH2-CH2-0-C-NH-jgv'Cn^N ^CH3 H3c/ S ^^L-fgv^ra-C-O-CHj-CHj-B^ S CH3

Kuten jo mainittiin, osoittavat uudet yhdisteet hyvää sytostaattista tehoa, mikä tekee mahdolliseksi niiden käytön lääketieteessä varsinkin lymfaattisen leukemian vastustamisessa. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on lisäksi erityinen vaikutusmekanismi (mitoosin pysäyttäminen metafaasissa), jonka vuoksi ne ovat sopivia käytettäviksi syöpäterapiässä. Uusien yhdisteiden valmistus rikastuttaa siten teknikkaa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta kokeiltiin hiirillä käyttäen koemenetelmää, jossa hiiriin siirrettiin lymfaattinen leukemia L 1210 (taulukko 5). Kokeet suoritettiin seuraavasti: 18-22 g painaviin hiiriin (kanta B 6 D 2 F 1) injektoitiin intraperitoneaali-sesti 2 x 105 leukemiasolau (L 1210) 0,2 ml:ssa askites-nestettä.

Käsittely tapahtui U x aina peräkkäisinä päivinä antamalla intraperitoneaalis-ti lääkettä, ja käsittely alkoi 2h tuntia leukemiasolujen transplantaation jälkeen. Koeaika oli 2-3 viikkoa.

Koetulosten arvoioimiseksi laskettiin henkiinjäämisaikaindeksi (HJA-indeksi) seuraavasti: Jos koeryhmän henkiinjäämisaika 50 pannaan 100 #:ksi, saadaan kaavasta HJA-indeksi = käsitellyn ryhmän HJA 50 x 100 kontrolliryhmän HJA 50 osamäärä, joka osoittaa indeksinä HJA:n muuttumisen käsittelyn aikana.

Arviointi:

Arvot ^100 % merkitsevät käsitellyn eläinryhmän lyhentynyttä elinaikaa ja siten valmisteen myrkkyvaikutusta. Arvot ^100 % merkitsevät pidentynyttä henkiin jäämisaikaa 50, mikä aina indeksin suuruuden mukaan ilmoittaa tuumorinkasvun estymistä.

S6967 13

Taulukko 5

Yhdiste esimerkistä Leukemia L 1210 optimaalinen Henkiinjäämisaika n:o (taulukot 2 ja 3) annos mg/kg (kehonpaino) indeksi % h x intraperitoneaalisti 1 100 10l+7 2 350 913 3 100 187 5 700 187 7 175 126,7 9 200 113,3 22 25 113,3

Uusien yhidisteiden käyttö tapahtuu edullisimmin oraalisti, mahdollisesti myös intraperitoneaalisti.

Uusia yhdisteitä voidaan käyttää joko sellaisenaan tai myös yhdistettyinä myrkyttömien, inerttien farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden kanssa. Terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä on edellä mainitussa tapauksessa väkevyyksin noin 0,1-99» edullisesti 0,5~90 paino-# koko seoksen painosta.

Uudet yhdsiteet voivat olla koostumuksina myös sekoitettuina muiden tunnettujen tehoaineiden kanssa.

Yleensä on osoittautunut edulliseksi antaa lääkkeeksi vaikuttavien tulosten saamiseksi määriä noin 50 mg:sta noin 300 mg:aan kehon paino-kg:a konti vrk:ssa. Tästä huolimatta voi toisinaan olla tarpeen poiketa mainituista määristä, ja tällöin riippuen käsiteltävän potilaan tilasta ja kehonpainosta, potilaan yksilöllisestä suhtautumisesta lääkitykseen, koostumuksen laadusta ja lääkkeenantotavasta sekä ajankohdasta tai aikavälistä, jolla lääkitys tapahtuu. Siten voi joissakin tapauksissa olla riittävää käyttää pienempiä määriä kuin yllä mainitut vähimmäismäärät, kun taas toisissa tapauksissa on ylitettävä mainittu yläraja. Suurempien määrien annon ollessa kyseessä voi olla suositeltavaa jakaa ne useampaan yksittäis-antokertaan vrk:ssa.

Claims (2)

1. 56967 1lt Pat entt ivaat imus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kinatsolonidiuretaanien valmistamiseksi, joilla on kaava 0 c ^ r1 I R-o-c-Hn. IQ I I {&)-- Μγ~* jossa X on hap£>i tai rikki, R on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu NR'^-, furyyli-, tetrahydrofuryyli-, fenyyli-, fenoksi-, pyrrolidinyyli-, piperidinyyli-, heksahydroatsepinyyli-, imidatsolyyli-, triatso-lyyli- tai hydroksyyliryhmällä, ja R' on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai R on 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-1+ hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, ja R1 on 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä tai halogeeniatomilla, tunnettu siitä, että (a) kaavan 0 1 " S R C^ir ii “ [m—“«a mukainen amiini, jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, kaavan Y - £ - 0 - R m X mukaisen happojohdannaisen kanssa, jossa kaavassa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja Y on halogeeni, -O^OR^-ryhmä, -OR^-ryhmä tai -S-CH -COOH-ryhmä, joissa 2. kaavoissa R on alkyyliryhmä, jossa on edullisesti 1-1+ hiiliatomia, tai (b) di-isosyanaatti tai ditioisosyanaatti, jolla on kaava 15 56967 xc»—{oT"0>T^ ]q4- jossa X ja merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti vaikuttamattoman liuottimen läsnäollessa, kaavan R - OH V mukaisen alkoholin kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä. 16 b 6967 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara kinazolondiuretaner med formeln 0. f? p ’ R-O-C-HN-f^^V^ C'>V'N 1 : Τοζ.,.ί -BH-C-O-R väri X är syre eller svavel, R är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, som eventuellt är substituerad med en NR^-, furyl-, tetrahydrofuryl-, fenyl-, fenoxi-, pyrroli-dinyl-, piperidinyl-, hexahydroazepinyl-, imidazolyl-, triazolyl- eller hydroxylgrupp, och R1 är en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, eller R är en cykloalkylgrupp med 5 eller 6 kolatomer, som eventuellt är substituerad med en alkylgrupp med 1-1+ kolatomer, och R^ är en alkylgrupp med 1-U kolatomer eller en fenylgrupp, som eventuellt är substituerad med en eller tvä alkylgrupper med 1-3 kolatomer, alkoxigrupper med 1-3 kolatomer eller halogenatomer, kännetec knat därav, att (a) en amin med formeln /r1 y—HD f väri R^ har ovannämnda betydelse, omsättes, eventuellt i närvaro av ett syra-bindande medel, med en syraderivat med formeln Y - C - 0 - R III 11 X o " 2 väri X och R har ovannamnda betydelse, och Y är halogen, en -OCOR -grupp, en 2
2. 2 -OR -grupp eller en -S-CH^-COOH-grupp, ι vilka formler R är en alkylgrupp med företrädesvis 1-1+ kolatomer, eller (b) ett di-isocyanat eller ditioisocyanat med formeln