DE69936397T2 - 3,4-disubstituierte acylanilidderivate und deren verwendung als androgen rezeptor suppressoren - Google Patents

3,4-disubstituierte acylanilidderivate und deren verwendung als androgen rezeptor suppressoren Download PDF

Info

Publication number
DE69936397T2
DE69936397T2 DE69936397T DE69936397T DE69936397T2 DE 69936397 T2 DE69936397 T2 DE 69936397T2 DE 69936397 T DE69936397 T DE 69936397T DE 69936397 T DE69936397 T DE 69936397T DE 69936397 T2 DE69936397 T2 DE 69936397T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trifluoromethyl
hydroxy
methyl
nitro
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69936397T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69936397D1 (de
Inventor
Milos La Jolla SOVAK
Allen L. Ramona SELIGSON
James Gordon Apex DOUGLAS
Brian Burlingame CAMPION
Jason W. San Diego BROWN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biophysica Foundation
Original Assignee
Biophysica Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biophysica Foundation filed Critical Biophysica Foundation
Publication of DE69936397D1 publication Critical patent/DE69936397D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69936397T2 publication Critical patent/DE69936397T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

  • Das Gebiet dieser Erfindung sind Verbindungen und deren Verwendung bei der Behandlung von Prostatakrebs und hyperandrogenen Syndromen, einschließlich Alopezie, Hirsutismus und Akne vulgaris.
  • Die Existenz einer Anzahl von pathologischen Syndromen hängt von androgenen Hormonen ab. Das Wachstum von Prostatakrebs in frühen Stufen wird von Androgenen vorangetrieben und kann zumindest vorübergehend durch einen Androgenentzug gestoppt werden. Androgene Alopezie wird durch eine nicht erklärbare Umstellung von dem wachstumsfördernden Effekt von Androgenen auf die Haarfollikel zu Haarausfall verursacht. Bei Androgenvermittelten Hautstörungen, wie z.B. Alopezie, Akne vulgaris und Hirsutismus, wurde gezeigt, dass ein Überschuss von kutanen Androgenen der nosologische Hauptfaktor ist.
  • Die androgenen Hormone können nur mittels eines androgenen Rezeptors (AR) wirken, bei dem es sich um einen Transkriptionsfaktor handelt, d.h. ein Protein, das mit einer spezifischen DNA-Region eine Wechselwirkung eingeht. Folglich hängt die Wirkungsart von Testosteron und dessen viel stärkerem Analogon, 5-alpha-Dihydrotestosteron (DHT), von der Bindung an den AR ab. Nur dann kann eine Transkription durch RNA-Polymerase II stattfinden.
  • Bei der Behandlung einer androgenen Alopezie wurden verschiedene Antiandrogene, die ursprünglich für die Behandlung von Prostatakrebs entwickelt worden sind, für eine systemische Anwendung beansprucht, jedoch traten mit diesen systemisch absorbierbaren Substanzen Nebenwirkungen einer chronischen Therapie auf. Bei kutanen Beschwerden wurden antiandrogene Zusammensetzungen versucht, jedoch mit beschränktem Erfolg, und zwar möglicherweise da alle nicht-steroiden Verbindungen durch die Haut resorbiert werden und systemische Effekte auslösen, die deren Verwendung in Männern verhindern. In der Kopfhaut werden die Vorläufer von Androgenen normalerweise in stark wirksame Androgene umgewandelt, die an den AR in den Haarfollikeln binden und das Haarwachstum fördern. In genetisch prädisponierten Lebewesen verursachen Androgene bei bestimmten Lebewesen jedoch Haarausfall. Es ist klar, dass eine topisch aktive Zusammensetzung, die zu einer kutanen, jedoch nicht zu einer systemischen Resorption fähig ist und den AR lokal unterdrücken oder beseitigen kann, bei der Verhinderung oder Rückführung einer beginnenden androgenen Alopezie nützlich wäre.
  • Der gegenwärtige Status der Therapie von Prostatakrebs (CaP), wobei es sich um den zweithäufigsten bösartigen Tumor bei Männern handelt, ist nicht zufrieden stellend. Wenn der Tumor früh festgestellt wird und genau auf die Prostatadrüse beschränkt ist, kann der CaP häufig durch die Implantierung radioaktiver Partikel oder durch eine Prostatektomie, die häufig zu Inkontinenz und Impotenz führt, kontrolliert werden. Ein lokal fortgeschrittener Prostatakrebs kann häufig vernünftig kontrolliert werden, wenn er sich im Becken befindet und in eine einzelne Öffnung für einen externen Strahl einer Bestrahlung einbezogen wird.
  • Bei einem fortgeschrittenen CaP ist die Standardbehandlung eine Androgenrezeptorblockade, und zwar üblicherweise mit LHRH-Superantagonisten, die sowohl adrenales als auch testikuläres Testosteron unterdrückt. Der Grund für diesen Ansatz besteht darin, dass früher Prostatakrebs ausnahmslos von Androgenen für das Wachstum abhängt. Es wird davon ausgegangen, dass der Aktivitätsmechanismus von klinisch eingesetzten Antiandrogenen die Blockade des AR durch Binden an den AR und/oder durch eine Störung des Bindens des AR an die DNA umfasst, wobei einige agonistische Verbindungen sogar die DNA-Bindung fördern können, jedoch die Bindungsdomäne modifizieren. Dabei wurde gefunden, dass Cyproteronacetat etwa 50 % des AR-Bindens an die DNA blockiert, während gefunden wurde, dass Flutamid, Bicalutamid oder Nilutamid ein solches Binden vollständig blockiert. Alle diese Zusammensetzungen des Standes der Technik weisen dennoch nur eine beschränkte Anwendbarkeit auf, da der Primärtumor und dessen Metastasen schließlich gegen eine weitere antiandrogene Therapie hormonell beständig und resistent werden. Der Grund dafür ist eine dauerhafte AR-Mutation, die gelegentlich als genetische Abweichung auftreten kann, jedoch üblicherweise das Ergebnis der AR-Blockade ist. Selbst wenn sowohl suprarenale als auch testikuläre Androgene durch chemische Maßnahmen unter Verwendung von LHRH-Superagonisten und/oder durch eine chirurgische Maßnahme beseitigt werden, bewahrt der mutierte Rezeptor das Vermögen zur Aktivierung durch verschiedene steroide Metaboliten und sogar durch Progestine und Östrogene. Verschiedene andere Faktoren können das Androgenrezeptorgen mittels AR-Aktivierung aktivieren, wie z.B. insulinartiger Wachstumsfaktor, epidermaler Wachstumsfaktor und Keratinozytenwachstumsfaktor, sowie Neuroendokrintransmitter, wie z.B. Serotonin. Daher ist die Blockierung des AR keine ideale Behandlung und ein neuer Ansatz ist erforderlich. Es wurde auch gezeigt, dass als ein Ergebnis der AR-Blockade das AR-Gen amplifiziert wird, womit eine Überproduktion des AR einhergeht. In 6 bis 24 Monaten mutiert der AR und der Tumor und die Metastasen wurden hormonbeständig und wuchsen weiter.
  • Der gemeinsame Nenner der Resistenz gegen derzeitige Antiandrogene ist eine Modifizierung des AR. Selbst nach einem Rückfall nach einer Androgenblockadetherapie zeigen Ex perimente, dass der AR nach wie vor vorliegt und eine Hauptrolle bei der Vermehrung von CaP-Zellen spielt.
  • Bei der Auswahl therapeutischer Optionen kann eine korrekte therapeutische Entscheidung nur getroffen werden, wenn das Ausmaß der Erkrankung bekannt ist. Wenn ein CaP strikt auf die Drüse beschränkt ist, kann bzw. können eine Chirurgie und/oder eine lokale oder externe Bestrahlung heilend wirken. In dem Fall einer nicht-eingekapselten Erkrankung ist eine Prostatektomie oder eine Bestrahlung nicht nur nutzlos, sondern schädlich, da eine hohe Rate schwerwiegender Nebenwirkungen, wie z.B. Impotenz, Inkontinenz und chronische Entzündung der angrenzenden Gewebe mit diesen Eingriffen einhergeht. Die Elemente des gegenwärtigen diagnostischen Rüstzeugs umfassen eine Rektalpalpation mit dem Finger, eine prostataspezifische Serum-Antigenbestimmung und eine Ultraschall-, Magnetresonanz- oder Röntgenbildgebung. Diese Techniken können einen CaP, der sich in die weichen Gewebe ausgebreitet hat, nicht zuverlässig nachweisen. Folglich können Metastasen in die Lymphknoten mit diesen Verfahren nicht einfach nachgewiesen werden, was zu einer klinischen Untereinstufung von 40 bis 60 % der Fälle führt.
  • Der Stand der Technik bezüglich diagnostischer Lokalisierungsmittel für CaP lehrt spezifische radioaktiv markierte Antikörper, jedoch wird eine verbreitete Anwendung durch die Komplexität des Verfahrens beschränkt. 5α-Dihydrotestosteron, das mit 18F markiert worden ist, wurde für ein PET-Scanning verwendet, wobei es sich um einen im Allgemeinen nicht zugänglichen Bildgebungsmodus handelt.
  • Es liegen daher wesentliche Mängel sowohl bei therapeutischen als auch bei diagnostischen Ansätzen für eine Behandlung von CaP vor. Es ist daher von Interesse, Verbindungen zu finden, die nicht nur den AR blockieren, sondern auch die Anzahl von verfügbaren AR's vermindern. Darüber hinaus würde es sich bei einer anderen erwünschten Charakteristik für topische Zwecke um Verbindungen handeln, die eine geringe oder keine systemische Resorption aufweisen. Die Verbindungen sollten auch zu Komponenten mit einer geringen oder ohne Toxizität abgebaut oder metabolisiert werden und eine geringe oder keine antiandrogene Aktivität aufweisen. Darüber hinaus wären Radioisotopen-markierte Verbindungen, die für neoplastische Prostatazellen spezifisch sind, sehr hilfreich. Diese Verbindungen würden es dem Arzt erlauben, die Pathomorphologie von CaP genau zu visualisieren, so dass eine unnötige und teure Chirurgie und/oder Bestrahlung in Patienten vermieden wird, bei denen sich der CaP über die Reichweite einer heilenden Chirurgie oder den Umfang einer einzelnen Bestrahlungsöffnung hinaus erweitert hat. Andere geeignete Therapien, wie z.B. eine Androgenablation und/oder eine unspezifische Chemotherapie, können dann durchgeführt werden.
  • Das US-Patent Nr. 5,656,651 und WO 97/00071 und darin zitierte Literatur beschreiben antiandrogen ausgerichtete Zusammensetzungen auf der Basis von Phenyldimethylhydantoinen, bei denen die Phenylgruppe mit einer Trifluormethylgruppe und entweder einer Cyano- oder Nitrogruppe substituiert ist. Vgl. auch Battmann et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 64, 103-111 (1998), Cousty-Berlin, ebenda, 51, 47-55 (1994) und Battmann et al., ebenda, 48, 55-60 (1994) bezüglich einer Beschreibung analoger Verbindungen und deren Aktivität. Bezüglich anderer Verbindungen, die den substituierten Phenylrest aufweisen, vgl. die US-Patente Nr. 4,636,505 und 4,880,839 , und EP 0 100 172 . Bezüglich Diskussionen im Hinblick auf die Aktivitäten von Antiandrogenen vgl. Kuil und Brinkmann, Eur. Urol. 29, 78-82 (1996), Kondo et al., Prostate 29, 146-152 (1996) und Simard et al., Urology 49, 580-589 (1997). Bezüglich Diskussionen im Hinblick auf Alopezie und deren Zusammenhang mit Androgenen vgl. Kaufman, Dermatologic Clinics 14, 697-711 (1996), Toney et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 60, 131-136 (1997), Brouwer et al., J. of Dermatology 137, 699-702 (1997) und Shapiro und Price, Dermatologic Clinics 16, 341-356 (1998).
  • US-A-4,191,775 betrifft 3,4-disubstituierte Acylanilide, die eine Struktur aufweisen, die derjenigen von Hydroxyflutamid ähnlich ist, mit der Ausnahme, dass eine Methylgruppe β zu dem Carbonylrest fluoriert ist. Das Dokument enthält keine Aktivitätsdaten.
  • US-A-4,535,092 beschreibt 3,4-disubstituierte Acylanilide, die eine Struktur aufweisen, die derjenigen von Hydroxyflutamid ähnlich ist, jedoch eine endständige Gruppe aufweist, die als ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus definiert ist. Auch hier enthält das Dokument keine Aktivitätsdaten.
  • Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 31, 954-959, und Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 31, 885-887 beschreiben eine Reihe von Flutamid-Analoga, die einen Thio-, Sulfinyl- oder Sulfanylrest in der endständigen Gruppe distal von dem Benzolring aufweisen.
  • Durch die Erfindung werden die nachstehend definierten antiandrogenen Verbindungen bereitgestellt. Die Verbindungen sind aktive, antiandrogene Verbindungen und werden bei der Behandlung von Neoplasmen und Alopezie, die von Androgenhormonen abhängig sind, eingesetzt. Darüber hinaus können die Verbindungen zur Verwendung in der Therapie und der Diagnose radioisotopenmarkiert werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel
    Figure 00050001
    worin:
    • – X Nitro, Cyano oder Halogen ist,
    • – V CF3, Halogen oder H ist,
    • – U eine Bindung oder NH ist, mit der Maßgabe, dass dann, wenn Y eine Bindung ist, U ebenfalls eine Bindung ist,
    • – Q Sauerstoff oder Schwefel ist,
    • – n 1 oder 2 ist und d 0 oder 1 ist,
    • – e 0 ist, wenn d 0 ist, und ansonsten 1 ist,
    • – wenn n 1 ist, Y eine Bindung oder eine aliphatische C1-C2-Verknüpfungsgruppe ist und Z eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Polyfluoracylamidogruppe mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6 und mehr bevorzugt 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und mit mindestens 2 Fluoratomen und nicht mehr als 2m-1 Fluoratomen, wobei m die Anzahl von Kohlenstoffatomen ist, oder Halogenanilino ist, wobei das Halogen eine Ordnungszahl von 9 bis 80 aufweist, und
    • – wenn n 2 ist, Y und Z zur Bildung einer Bindung oder einer gesättigten aliphatischen Verknüpfungsgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zusammengenommen sind, wobei 0 bis 2 Heteroatome in der Kette vorliegen, wobei die Heteroatome N, O oder S sind,
    und radioaktiv markierte Derivate davon bereit.
  • Wie es aus der vorstehenden Formel ersichtlich ist, enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Anilingruppe, die mindestens einen Substituenten an der para-Position, vorzugsweise einen zweiten Substituenten an der meta-Position aufweist. Die Verbindungen weisen einzelne oder kollektive Eigenschaften auf, die mit einer Zelltoxizität, einer Verminderung von Androgenrezeptoren auf der Oberfläche von Zellen und einer niedrigen systemischen Resorption, wenn sie topisch verabreicht werden, zusammenhängen. Darüber hinaus können die Verbindungen radioisotopenmarkiert werden, um in der Diagnose und Therapie verwendet zu werden.
  • Die monomeren Verbindungen weisen im Allgemeinen mindestens 12 Kohlenstoffatome, üblicherweise mindestens 14 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt mindestens 16 Kohlenstoffatome und nicht mehr als etwa 36 Kohlenstoffatome, üblicherweise nicht mehr als etwa 28 Kohlenstoffatome auf, während die Bis-Verbindungen üblicherweise mindestens 20 Kohlenstoffatome, üblicherweise mindestens 22 Kohlenstoffatome und nicht mehr als etwa 40 Kohlenstoffatome, üblicherweise nicht mehr als etwa 36 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • In den Verbindungen der Erfindung
    handelt es sich bei X, wenn es Halogen ist, insbesondere um Fluor oder Chlor,
    ist V CF3, Halogen, insbesondere mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, insbesondere von 9 bis 17 (Fluor und Chlor) oder H, üblicherweise CF3,
    ist Z, wenn es nicht mit Y zusammengenommen wird, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt ist, z.B. eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweist, eine Polyfluoracylamidogruppe mit 2 bis 10, häufig 2 bis 8, üblicherweise 2 bis 6, mehr bevorzugt 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und mit mindestens 2 Fluorgruppen und insgesamt 2m-1 Fluorgruppen, üblicherweise mindestens 2m-2 Fluorgruppen, wobei m die Anzahl von Kohlenstoffatomen ist, oder Halogenanilino, wobei das Halogen eine Ordnungszahl von 9 bis 80 aufweist, insbesondere F, Cl, Br und I, mehr bevorzugt Br und I (Ordnungszahl 35 bis 80), insbesondere para-substituiert.
  • Wenn n 2 ist, werden Y und Z zur Bildung einer Bindung oder einer aliphatischen gesättigten Verknüpfungsgruppe mit 1 bis 10, üblicherweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 0 bis 2 Heteroatomen in der Kette, wobei die Heteroatome N, O, S sind, zusammengenommen.
  • Typischerweise ist Z Perfluoracylamido.
  • Die Phenylgruppe, Y und/oder Z können mit einem herkömmlichen Radiomarker substituiert sein, insbesondere Z, wobei der Marker radioaktives Iod, chelatisiertes Technetium oder ein anderer geeigneter Strahler sein kann.
  • Wenn Y eine Bindung ist, ist U ebenfalls eine Bindung, so dass der Stickstoff der Polyfluoracylamido- oder -anilinogruppe mit dem Propionylkohlenstoffatom verbunden ist.
  • Zur Radiomarkierung kann Z verschiedene herkömmliche Funktionalitäten abhängig von der Art des Radiomarkers aufweisen. Beispielsweise kann bei radioaktivem Iod eine acetylenische Gruppe zur Addition eines Hydrids, z.B. eines Zinnhydrids, verwendet werden, worauf die Zinngruppe durch Iod substituiert wird. Wenn der Radiomarker chelatisiert ist, kann die chelatisierende Gruppe mit jedweder herkömmlichen Funktionalität an Z gebunden sein, wie z.B. mit einer Amidgruppe, einem Ester, Ether, Thioether, Amino, usw. Chelatisierende Verbindungen umfassen Kombinationen von Imidazolen, Thioessigsäuren, Cystein, Glycinamiden, usw.
  • Typischerweise ist Z mit einem Iod-Radioisotop radioaktiv markiert.
  • Die Verbindungen können ein stereoisomeres Zentrum oder mehrere stereoisomere Zentren aufweisen oder nicht. Die Verbindungen können als racemische Gemische verwendet oder in deren Enantiomere aufgetrennt und als Enantiomere verwendet werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel
    Figure 00070001
    worin:
    • – X2 Nitro, Cyano oder Halogen ist,
    • – V2 CF3 ist,
    • – n2 1 oder 2 ist,
    • – U2 eine Bindung oder NH ist,
    • – wenn n2 1 ist, Y2 eine Bindung oder eine aliphatische C1-C2-Verknüpfungsgruppe ist, mit der Maßgabe, dass dann, wenn U2 eine Bindung ist, Y2 ebenfalls eine Bindung ist, und Z2 Polyfluoracylamido mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit mindestens 2m-2 Fluoratomen, wobei m die Anzahl von Kohlenstoffatomen ist, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem Radioisotop substituiert ist, oder Halogenanilino ist, wobei das Halogen eine Ordnungszahl von 9 bis 80 aufweist, und
    • – wenn n2 2 ist, Y2 und Z2 zur Bildung einer gesättigten aliphatischen Verknüpfungsgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zusammengenommen sind, wobei 0 bis 2 Heteroatome in der Kette vorliegen, wobei die Heteroatome N, O oder S sind.
  • In diesen Verbindungen ist Z2 Polyfluoracylamido mit 2 bis 10, üblicherweise 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und mindestens 2m-2 Fluorgruppen, oder Halogenanilino, wobei das Halogen eine Ordnungszahl von 9 bis 80 aufweist, insbesondere F, Cl, Br und I, mehr bevorzugt Br und I, vorzugsweise para-substituiert.
  • Typischerweise ist Z2 eine aliphatische Gruppe, die mit einem Iod-Radioisotop substituiert ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel
    Figure 00080001
    worin:
    • – X3 Nitro, Cyano oder Halogen ist,
    • – V3 CF3 ist,
    • – N3 1 oder 2 ist,
    • – Q3 ein Chalkogen ist,
    • – wenn n3 1 ist, Y3 eine aliphatische C1-C2-Verknüpfungsgruppe ist, und Z3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Polyfluoracylamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit mindestens 2m-2 Fluoratomen, wobei m die Anzahl von Kohlenstoffatomen ist, oder Halogenanilino ist, wobei das Halogen eine Ordnungszahl von 9 bis 80 aufweist, und
    • – wenn n3 2 ist, Y3 und Z3 zur Bildung einer gesättigten aliphatischen Verknüpfungsgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zusammengenommen sind, wobei 0 bis 2 Heteroatome in der Kette vorliegen, wobei die Heteroatome N, O oder S sind.
  • In den vorstehenden Verbindungen ist Z3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Polyfluoracylamido mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mindestens 2m-2 Fluorgrup pen, oder Halogenanilino, wobei das Halogen eine Ordnungszahl von 9 bis 80 aufweist, insbesondere F, Cl, Br und I, mehr bevorzugt Br und I, vorzugsweise para-substituiert.
  • Die vorliegenden Verbindungen können gemäß herkömmlicher Verfahren hergestellt werden, wobei das jeweilige Verfahren auf der Basis der jeweiligen Seitengruppen variiert wird. Die Harnstoffverbindungen können unter Verwendung eines Isocyanats (einschließlich Thioisocyanat) und einer Aminoverbindung hergestellt werden. Eine signifikante Anzahl von Beispielen wird für die Verbindungen mit Propionylrest in dem experimentellen Teil dieser Anmeldung bereitgestellt.
  • Die vorliegenden Verbindungen können als Antiandrogene, als Ersatz für bekannte Antiandrogene bei der Behandlung proliferativer Erkrankungen, von Hirsutismus, Akne und androgener Alopezie verwendet werden.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Indikation abhängig von der Aktivierung des Androgenrezeptors bereit.
  • Die vorliegenden Verbindungen zeigen eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften: Ein spezifisches Binden und eine hohe Affinität für den Androgenrezeptor, die Zerstörung oder Unterdrückung der Gegenwart des Androgenrezeptors in einer konzentrationsabhängigen Weise, eine niedrige oder keine systemische Resorption, wenn sie topisch angewandt werden, und eine begrenzte Stabilität und einen Abbau zu Komponenten mit niedriger Toxizität und ohne androgene Aktivität. Die vorliegenden Verbindungen können einzeln oder in einer Kombination und mit anderen Antiandrogenen oder anderen Behandlungen eingesetzt werden, wie z.B. Flutamid, Bicalutamid und Nilutamid, eine Bestrahlung, Wärme oder dergleichen, wie sie herkömmlich eingesetzt und zur Verwendung zusammen mit den vorliegenden Verbindungen angepasst werden können. Die Behandlungen können gleichzeitig, aufeinander folgend oder gemäß einer vorgegebenen Vorschrift durchgeführt werden, um die Wahrscheinlichkeit einer Resistenz neoplastischer Zellen zu minimieren.
  • Es zeigt sich, dass die vorliegenden Verbindungen eine hohe cytostatische und cytotoxische Aktivität aufweisen und das Zellwachstum und die Lebensfähigkeit von Zellen, die einen Androgenrezeptor aufweisen, inhibieren. Sie weisen verglichen mit normalen Zellen auch einen wesentlich stärkeren Effekt gegen neoplastische Zellen auf.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Therapeutische Zusammensetzungen können gemäß herkömmlicher Verfahren und der zu behandelnden Indikation formuliert werden. Die Zusammensetzung kann für eine orale oder parenterale, wie z. B. eine intravaskuläre, subkutane, intratumorale, intraperitoneale, usw., Verabreichung als Tablette, Pulver, Kapsel, wässrige oder ölige Suspension oder Dispersion oder dergleichen formuliert werden. Herkömmliche Träger umfassen Kochsalzlösung, phosphatgepufferte Kochsalzlösung, Wasser, Pflanzenöle, Ethanol, Isopropanol, usw. Träger, Puffer, Stabilisatoren, Geschmacksstoffe oder dergleichen können eingesetzt werden. Die Konzentration kann von etwa 0,1 bis 10 Gew.-% reichen und eine Dosierung im Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 5 g, üblicherweise von nicht mehr als etwa 2 g/Dosis kann eingesetzt werden. Eine Dosierung oder mehrere Dosierungen kann bzw. können täglich verabreicht werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen können zusammen mit herkömmlichen therapeutischen Mitteln für eine spezifische Behandlung verwendet werden, die in Kombination mit antineoplastischen Mitteln, Mitteln für die Behandlung von Alopezie, usw., eingesetzt wird. Von besonderem Interesse ist der Einsatz eines Behandlungsschemas, bei der die vorliegende Verbindung mit einem Mittel zur Behandlung von Alopezie verwendet wird, wie z.B. Minoxidil7 oder Aminexil7 (eine Marke von L'Oréal), wobei die Dosierung, die für das bekannte Mittel eingesetzt wird, die gleiche sein kann wie in der Abwesenheit der vorliegenden Verbindung oder auf der Basis der vorhandenen Erfahrung mit der Kombination vermindert werden kann. Die Bestimmung der optimalen Dosierung für die Kombination kann in herkömmlicher Weise unter Verwendung geeigneter klinischer Studien und variierender Verhältnisse der zwei Bestandteile durchgeführt werden, die in einer gemeinsamen Formulierung vorliegen können oder als zwei unabhängige Formulierungen eingesetzt werden können.
  • Die vorliegenden Verbindungen können in kompetitiven Tests oder als Kontrollen für die Bewertung anderer Verbindungen bezüglich ihrer cytostatischen oder cytotoxischen Effekte oder zum Blockieren des Androgenrezeptors verwendet werden. Folglich können spezifische Zelllinien eingesetzt werden, bei denen der Effekt eines Mittels auf die Aktivität einer vorliegenden Verbindung bezogen auf die Überlebensrate oder anderer Indizien der Zielzellen bestimmt werden kann. Ebenso können in Gemischen von Zellen, die neoplastische, androgenen Rezeptor-enthaltende Zellen enthalten, die vorliegenden Verbindungen zur Beseitigung der neoplastischen Zellen in der Gegenwart von normalen Zellen verwendet werden. Folglich können in verschiedenen Kulturen, bei denen androgenen Rezeptor-enthaltende Zellen dahingehend, tumorartig zu werden, empfindlich sind, oder tumorartig sind, durch Aufrechterhalten eines cytotoxischen Niveaus einer vorliegenden Verbindung in dem Medium Zellen selektiv abgetötet werden.
  • Darüber hinaus können die radiomarkierten Verbindungen für therapeutische und/oder diagnostische Zwecke verwendet werden, und zwar abhängig von der Auswahl des Radiomarkers. Die radiomarkierten Verbindungen können gemäß herkömmlicher Verfahren unter Verwendung physiologisch verträglicher Komponenten, wie z.B. verschiedener flüssiger Dispergiermittel, wie z.B. von entionisiertem Wasser, PBS, DMSO, Ethanol, usw., zusammen mit verschiedenen Additiven, wie z.B. nichtionischen grenzflächenaktiven Mitteln, Dextrose, Stabilisatoren, Antibiotika, usw., formuliert werden. Normalerweise wird der radiaktive Marker unmittelbar vor der Verwendung bereitgestellt, so dass das radioaktive Produkt an der Stelle der Injektion hergestellt oder zur Injektionsstelle transportiert wird. Die Formulierung wird normalerweise durch eine intravenöse Injektion verabreicht.
  • Die folgenden Beispiele werden lediglich zur Veranschaulichung angegeben und sind nicht beschränkend aufzufassen.
  • Experimenteller Teil
  • Beispiele
  • Beispiel 1: 4-Nitro-3-trifluormethyl-N-(2-hydroxy-2-methyl-3-aminopropionyl)anilin (BP-34)
  • Ein Druckreaktor wurde mit 4-Nitro-3-trifluormethyl-N-[2,3-epoxy-2-methylpropionyl]anilin, BP-33 (10,0 g, 34,46 mmol) und Methanol (100 ml) beschickt. Nach dem Abkühlen auf -70°C wurde Ammoniak im Überschuss in den Reaktor einkondensiert, der verschlossen und 14 Stunden gerührt wurde. Nach dem Verdampfen wurde der rohe Feststoff mit kaltem CH2Cl2 (50 ml) gewaschen. Das Filtrieren und das Trocknen ergaben 6,1 g BP-34 (58 % Ausbeute).
    Schmelzpunkt: 142-145°C.
  • Beispiel 2: 4-Nitro-3-trifluormethyl-N-(2'-hydroxy-2'-methyl-3'-N-(heptafluorbutyramido)propionyl)anilin (BP-521)
  • BP-34 (247 mg, 0,80 mmol) unter Stickstoff mit CH2Cl2 (5 ml), THF (10 ml) und NEt3 (1,1 ml, 0,80 mmol) wurden auf 0°C gekühlt und Heptafluorbutyrylchlorid (120 μl, 0,80 mmol) wurde zugesetzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile entfernt. CH2Cl2 (30 ml) und H2O (50 ml) wurden zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Das Produkt wurde nach der Reinigung mit Silicagel (CHCl3/Aceton) als farbloses Öl isoliert (320 mg, 82 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9,27 (s, Ar-NHC(O)), 4,75 (s, C-OH), 3,82 (m, CCH, NH).
  • Beispiel 3: 4-Nitro-3-trifluormethyl-4-N-(2'-hydroxy-2'-methyl-3 '-pentadecafluoroctylamido)propylamid (BP-562)
  • BP-34 (360 mg, 1,17 mmol) wurde THF (10 ml) und NEt3 (485 μl, 3,5 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und Pentadecyloctanoylchlorid (295 μl, 1,17 mmol) wurde zugesetzt. Nach dem Erreichen von Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile entfernt. Das Produkt wurde nach der Reinigung mit Silicagel (CHCl3/Aceton) als blassgelber Feststoff erhalten (689 mg, 84 % Ausbeute).
    Massenspektrum (m/z): 704 (MH+), 726 (M+Na+). 19F-NMR (470 MHz, CDCl3): -56,8 ppm, -77,3, -116,3, -118,1, -118,6, -119,1, -119,4, -122,7.
  • Beispiel 4: 4-Nitro-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-N-(heptafluorbutyl)aminopropionyl]anilin (BP-626)
  • BP-33 (50 mg, 0,172 mmol) wurde in THF (1 ml) und 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutylamin (200 mg, 1 mmol) gelöst und 6 Stunden bei 90°C erwärmt. Nach dem Abstreifen ergab der Feststoff nach der Reinigung mit Silicagel (CH2Cl2/Aceton) BP-626 als Öl (61 mg, 72 % Ausbeute).
    Massenspektrum (m/z): 590 (MH+), 512 (MNa+).
  • Beispiel 5: 2-Thioethylheptafluorbutyramid (BP-532)
  • Heptafluorbutyrylchlorid (11,9 g, 51 mmol) wurde einer Lösung von 2-(S-Triphenylmethylthio)-ethylamin (15,58 g, 49 mmol) und NEt3 (5,43 g, 54 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) bei 0°C zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion gequencht und mit H2O (1 × 20 ml), gesättigtem NaHCO3 (20 ml) und gesättigtem NaCl (20 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aus Hexan (150 ml) umkristallisiert, wobei 23,06 g (91,3 %) erhalten wurden. Schmp.: 99-104°C.
  • Trifluoressigsäure (22,16 g, 194 mmol) wurde einer Lösung des Produkts (10,02 g, 194 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) zugesetzt. Nach 5 min wurde Triethylsilan (5,65 g, 49 mmol) zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Feststoff wurde mittels Silicagelchromatographie (CH2Cl2) gereinigt, wobei 4,69 g (88,3 %) erhalten wurden.
  • Beispiel 6: 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[(2'-hydroxy-2'-methyl-3'-S-{(2''-heptafluorbutyramido)ethyl)thio}propionyl]anilin (BP-533)
  • Eine Lösung von BP-532 (1,6 g, 5,9 mmol) in THF (5 ml) wurde einer Suspension von NaH (0,157 g, 6,6 mmol) in THF (2,6 ml) bei 0°C zugesetzt. Nach 30 min wurde eine Lösung von 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2,3-epoxy-2-methylpropionyl]anilin (1,58 g, 5,9 mmol) in THF (5 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktion wurde mit H2O gequencht und mit Et2O (3 × 20 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform/Aceton) gereinigt, wobei ein weißer kristalliner Feststoff (2,55 g, 79,9 % Ausbeute) erhalten wurde.
  • Beispiel 7: N-(4-Cyano-3-trifluormethylphenyl)-N'-heptafluorbutyl)thioharnstoff (BP-628)
  • 4-Cyano-3-trifluormethylphenylisothiocyanat (2,28 g, 10 mmol) wurde in THF (15 ml) gelöst und auf 5°C gekühlt. 2,2,3,3,4,4-Heptafluorbutylamin (209 mg, 10,5 mmol) wurde nach 1 Stunde Rühren zugesetzt, wobei EtOAc (60 ml) und 1N HCl (25 ml) zugesetzt wurden. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaCl (15 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Eine Silicagelchromatographie (CH2Cl2/Aceton) ergab einen weißen Feststoff (90 % Ausbeute).
  • Beispiel 8: 4-Nitro-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-{N'-(methyl)-N'-(3''-phenyl-3''-(p-trifluormethylphenyl))propyl}aminoanilin (BP-657)
  • BP-33 (77 mg, 0,264 mmol) und Fluoxetin (68 mg, 0,22 mmol) wurden in p-Dioxan (3 ml) gelöst und die Lösung wurde 6 Stunden bei 95°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt wurde auf Silicagel (CH2Cl2/MeOH/NEt3) gereinigt. Ausbeute = 64 mg (48 % Ausbeute).
  • Beispiel 9: 2-Hydroxy-3-((2-hydroxy-2-(N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)carbamoyl)propyl)amino)-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)propanamid (BP-673)
  • BP-33 (1,0 g, 34 mmol) wurde in Methanol (40 ml) gelöst. NH4OH (30 %, 4 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der rohe Feststoff wurde mit Methanol (2 × 10 ml) gewaschen. Das Produkt wurde als Niederschlag aus Methylenchlorid gesammelt und unter Verwendung einer Säulenchromatographie (CH2Cl2/MeOH-Gradient) gereinigt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Ausbeute von BP-673 = 490 mg (48 %).
    Massenspektrum (m/z): MH+ 598.
  • Beispiel 10: 2-Hydroxy-3-((2-(2-(2-hydroxy-2-(N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)carbamoyl)propyl)amino)ethoxy)ethoxy)ethyl)amino)-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)propanamid (BP-676)
  • BP-33 (500 mg, 1,72 mmol) wurde in einen Kolben mit einem Rührstab eingebracht. Dioxan wurde zugesetzt. In einem separaten Kolben wurde Diamin (Hunstman XTJ-504) (127 mg, 0,86 mmol) in Dioxan (4 ml) gelöst. Dieses wurde der BP-33-Lösung zugesetzt und die resultierende Lösung wurde 5 Stunden bei 90°C gerührt und erwärmt. Das Ölbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und Chloroform (10 ml) wurde zugesetzt, wobei ein farbloser Niederschlag erhalten wurde, der gesammelt und getrocknet wurde, wobei das Produkt als farbloser Feststoff erhalten wurde. Ausbeute von BP-676 = 290 mg (46 %).
    Massenspektrum (m/z): MH+ = 729.
  • Beispiel 11: N-(4-Chlorphenyl)-3-((2-(N-(4-chlorphenyl)carbamoyl)-2-hydroxypropyl)amino)-2-hydroxy-2-methylpropanamid (BP-708)
  • BP-706 (3,0 g, 14,2 mmol) wurde in CH3OH in einem Kolben mit Rührstab gelöst. NH4OH (12 ml) wurde zugesetzt, wobei sich die Lösung in eine gelbe Flüssigkeit umwandelte. Nach zweitägigem Rühren wurden die flüchtigen Bestandteile entfernt und das Rohprodukt mit Methanol (2 × 120 ml) gewaschen. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Säulenchromatographie (CH2Cl2:MeOH-Gradient) gereinigt und isoliert, wobei weiße Kristalle erzeugt wurden. Ausbeute von BP-708 = 2,56 g (41 %).
    Massenspektrum (m/z): MH+ = 440.
    Schmp.: 76-78°C.
  • Beispiel 12: 3-((((4-Bromphenyl)amino)thioxomethyl)amino)-2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)propanamid (BP-668)
  • BP-34 (2,0 g, 6,5 mmol) wurde in wasserfreiem THF (30 ml) unter N2 (g) gelöst. NEt3 wurde zugesetzt (100 μl). In einem separaten Kolben unter N2 (g) wurde 4-Bromphenylisothiocyanat entsprechend dem erstgenannten Gemisch zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren wurden die flüchtigen Bestandteile entfernt und das Rohprodukt wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (CHCl3:Aceton-Gradient) gereinigt, wobei das Produkt als gelber Feststoff mit einer Ausbeute von 67 % erhalten wurde (Schmp. 192-195°C).
    Massenspektrum (m/z): MH+ = 521, 523.
  • Beispiel 13: 3-((((Cyclohexylmethyl)amino)thioxomethyl)amino)-2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)propanamid (BP-743)
  • BP-34 (2,0 g, 6,5 mmol) wurde in wasserfreiem THF (30 ml) unter N2 (g) gelöst. NEt3 (2,7 ml) und dann Cyclohexylmethylisothiocyanat (1,0 g, 6,4 mmol) wurden zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren wurden die flüchtigen Bestandteile entfernt und das Produkt wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (CH2Cl2:Aceton-Gradient) gereinigt, wobei ein gelber Feststoff mit einer Ausbeute von 84 % erhalten wurde (Schmp. 77-81 °C).
    Massenspektrum (m/z): MH+ = 463, MNa+ = 485.
  • Beispiel 14: 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-(2'-hydroxy-2'-methyl-3'-N-(heptafluorbutyramido)propionyl)anilin (BP-713)
  • BP-646 (das Cyano-Analogon von BP-34) (1,121 g, 3,89 mmol) wurde in trockenem CH2Cl2 gelöst und NEt3 (1,6 ml) wurde zugesetzt. Heptafluorbutyrylchlorid wurde zugesetzt (558 μl, 4,28 mmol). Nach 3 Stunden wurden flüchtige Bestandteile entfernt und das Produkt wurde mittels Silicagelchromatographie (CH2Cl2/Aceton) gereinigt, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde (1,03 g, 55 % Ausbeute).
    Massenspektrum (m/z): 482 (MH+). Schmelzpunkt 142-144°C.
  • Beispiel 15: N-(3-Trifluormethyl-4-cyanophenyl)-N-propylthioharnstoff (BP-735)
  • 4-Cyano-3-trifluormethylphenylisothiocyanat (1 g, 4,39 mmol) wurde in wasserfreiem THF (30 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. n-Propylamin wurde langsam zugesetzt und das Eisbad wurde entfernt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden flüchtige Bestandteile entfernt und das Produkt wurde aus Toluol kristallisiert, wobei weißliche Plättchen erhalten wurden (1,02 g, 77 % Ausbeute).
  • Beispiel 16: 2-Hydroxy-3-(((4'-iodphenyl)amino)carbonylamino)-2-methyl-N-(4''-nitro-3''-trifluormethyl)phenyl)propanamid (BP-754)
  • BP-34 (2,35 g, 7,66 mmol) wurde in wasserfreiem THF (25 ml) gelöst. In einem separaten Kolben wurde p-Iodphenylisocyanat (2,0 g, 8,16 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst. NEt3 (3,2 ml) wurde der ersten Lösung zugesetzt, worauf die Isocyanatlösung zugesetzt wurde. Nach 2 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile entfernt und das Rohprodukt wurde mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) gewaschen und das resultierende Produkt wurde als blassgelber Feststoff gesammelt (4,0 g, 95 % Ausbeute).
  • Beispiel 17: 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-(propargyloxypropionyl]anilin (BP-632)
  • Einer Lösung von Propargylalkohol (2,59 ml, 44,5 mmol), die auf -78°C gekühlt war, wurde tropfenweise eine Lösung von Methyllithium in Diethylether (27,8 ml, 1,6 M) zugesetzt. Nach 30 min wurde eine Lösung von 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2,3-epoxy-2-methylpropionyl]anilin (4,0 g, 14,8 mmol, hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren in EP 0 100 172 ) in THF (40 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 20 Stunden gerührt und die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt. Der Rückstand wurde zwischen THF/gesätt. wässrigem NaCl (50 ml/50 ml) verteilt, die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert und mittels Silicachromatographie (CHCl3/Aceton) gereinigt, wobei 4,27 g (88 %) BP-632 erhalten wurden.
  • Beispiel 18: 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-[3''-(125I)-iod-trans-2''-propenyloxy]propionylanilin (BP-636), 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-[3''-(125I)-iod-cis-2''-propenyloxy]propionylanilin (BP-637), 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-[gem-di-3''-(125I)-iod-2''-propenyloxy]propionylanilin (BP-638)
    • A. 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-[3''-tributylstannyl-trans-2''-propenyloxy]propionylanilin (BP-633), 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3' [3''-tributylstannyl-cis-2''-propenyloxy]propionylanilin (BP-634), 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-[gem-di-tributylstannyl-2''-propenyloxy]propionylanilin (BP-635) Einer Lösung von BP-632 (2,60 g, 8,0 mmol) in Toluol (30 ml) wurde BuSnH (3,21 ml, 12,0 mmol) und AIBN (1,39 g, 12,0 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 20 Stunden unter Rückfluss gehalten, die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und das Rohprodukt wurde mittels Silicachromatographie (CHCl3/Aceton) gereinigt, wobei 4,07 g (89 %) eines 8:1:1-Gemischs von trans-, cis- und gem-Isomeren erhalten wurden (BP-633, -634, -635).
    • B. Das in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellte Gemisch wird in einer kleinen Menge DMF gelöst. Die Radioiodierung wird unter Verwendung von Na[123]I, Na[125]I oder Na[131]I mit bekannten Verfahren durchgeführt (vgl. Hunter und Greenwood, Nature (1962), 194, 495-6).
  • Beispiel 19: 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3''-[3''-(125I)-iod-trans-2''propenylthio]propionylanilin (BP-552), 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-[3''-(125I)-iod-cis-2''-propenylthio]propionylanilin (BP-553), 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-[gem-di-3''-(125I)-iod-2''-propenylthio]propionylanilin (BP-554)
    • A. Eine Lösung von Propargylthiol (100 ml, 0,13 M in THF/CH2Cl2, gemäß J. Castro et al., Synthesis 1977, 518 hergestellt) wurde einer Suspension von NaH (0,52 g, 13,0 mmol, 60 % in Öl) in THF (25 ml) bei -78°C zugesetzt und 1 Stunde gerührt. Dieser kalten Lösung wurde eine Lösung von 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2,3-epoxy-2-methylpropionyl]anilin (3,51 g, 13,0 mmol, gemäß dem allgemeinen Verfahren von EP 0 100 172 hergestellt) in THF (20 ml) zugesetzt und 1 Stunde bei -78°C gerührt. Die Lösung wurde Raumtemperatur erreichen gelassen, 1 Stunde gerührt und die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt. Der Rückstand wurde zwischen CHCl3/H2O (200 ml/200 ml) verteilt, die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert und mittels Silicachromatographie (CH2Cl2) gereinigt, wobei 1,13 g (25 %) BP-548 erhalten wurden.
    • B. 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-[3''-tributylstannyl-trans-2''-propenylthio]propionylanilin (BP-549), 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-[3''-tributylstannyl-cis-2''-propenylthio]propionylanilin (BP-550), 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-[gem-2''-di-3''-tributylstannyl-2''-propenylthio]propionylanilin (BP-551) BP-548 (1,03 g, 30 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (15 ml) und Toluol (30 ml) gelöst. Bu3SnH (1,21 ml, 4,5 mmol) und AlBN (0,52 g, 4,5 mmol) wurden zugesetzt und das Reaktionsge misch wurde 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und das Rohprodukt wurde mittels Silicachromatographie (CHCl3) gereinigt, wobei 0,78 g (44 %) eines 5:3:2-Gemischs der gem-, cis- und trans-Isomere (BP-551, -550 bzw. -549) erhalten wurde.
    • C. Das in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellte Gemisch von BP-549, -550 und -551 wird in einer kleinen Menge DMF gelöst. Die Radioiodierung wird unter Verwendung von Na[123]I, Na[125]I oder Na[131]I mit bekannten Verfahren durchgeführt (vgl. Hunter und Greenwood, Nature (1962), 194, 495-6).
  • Verbindungen wurden bezüglich der Stabilität in menschlichem Serum bei 38°C getestet. Sie wurden in Isopropanol/H2O (95:5) gelöst, mit menschlichem Serum bis zu einer Konzentration von 0,5 mg/ml gemischt und bei 38°C inkubiert. Serumaliquots wurden mit Ethylacetat extrahiert und mittels HPLC analysiert. In einer beschleunigten Verfügbarkeitsstudie der Verbindungen BP-521, BP-668 und BP-673, die in Isopropanol/H2O (95:5) formuliert und bei 50°C inkubiert worden sind, wurde bis zu 6 Tage mittels HPLC keine Veränderung festgestellt. Tabelle 1 Prozentsatz der intakten Verbindung, die in menschlichem Serum bei 38°C nach der Inkubation verblieb
    Verbindung 6 Stunden 24 Stunden 48 Stunden 6 Tage
    BP-521 97,5 90,0 84,0 60,0
    BP-668 - 100 100 100
    BP-673 - 100 100 100
  • Es ist ersichtlich, dass die Verbindung, die einen aliphatischen Perfluorkohlenstoff enthält, eine begrenzte Stabilität aufweist, die aus der Hydrolyse des Perfluoramids resultiert, wobei das freie Amin, BP-34 (Beispiel 1) und der Perfluorkohlenstoffrest zurückbleiben. Die Verbindungen BP-673 (eine dimere Spezies) und BP-668 haben sich dennoch als stabil erwiesen.
  • Verbindungen, die sich als ausreichend stabil erwiesen haben, wurden in EtOH/DMSO gelöst und mit menschlichen Prostatakrebszellen LNCaP, die AR mit einer geringfügigen Mutation enthalten, inkubiert. Nach 72 Stunden wurde ein XXT-Test (Scudievo et al., Cancer Research, 48, 4827 (1988)), der die Lebensfähigkeit von Zellen anzeigt, durchgeführt. Die Tabelle 2 zeigt die niedrigsten Arzneistoffkonzentrationen, die erforderlich sind, um 50 % der zellulären Lebensfähigkeit zu beseitigen. Tabelle 2 Effekt auf die Lebensfähigkeit von Zellen
    Verbindung: Molare Konzentration:
    Bicalutamid 7,0 H 10-5
    Hydroxyflutamid 5,0 H 10-5
    BP-34 (Beispiel 1) <1 H 10-4
    BP-521 (Beispiel 2) 5,6 H 10-6
    BP-668 (Beispiel 12) 1,5 H 10-5
    BP-673 (Beispiel 9) 2,7 H 10-5
    BP-676 (Beispiel 10) 1,4 H 10-5
    BP-713 (Beispiel 14) 1 H 10-5
  • Die Wechselwirkung der Verbindungen mit AR wurde durch Inkubation mit LNCaP-Zellen, eine anschließende Zelllyse und den Standard-Westernblottest untersucht. Die Tabelle 3 zeigt den Prozentsatz an restlichem AR, der in dem Lysat nach der Inkubation der Zellen mit den Testverbindungen für 48 Stunden enthalten war. Tabelle 3 Prozentsatz des Androgenrezeptors, der in den menschlichen Prostatakrebszellen, LNCaP, verblieb, gemäß Westernblot
    Verbindung: bei einer Konzentration von 3 μM bei einer Konzentration von 10 μM
    BP-34 (Beispiel 1) 97 98
    BP-668 (Beispiel 12) 73 0
    BP-673 (Beispiel 9) 74 3
    BP-676 (Beispiel 10) 64 20
    BP-713 (Beispiel 14) 50 3
    BP-735 (Beispiel 15) 45 1
    BP-754 (Beispiel 16) 28 14
    Bicalutamid 97 89
    Hydroxyflutamid 98 94
  • Es ist ersichtlich, dass nicht alle Verbindungen, die in dem XXT-Test eine starke Inhibierung von LNCaP-Zellen zeigen, auch bei der Unterdrückung des AR entsprechend aktiv waren. Während die Kontroll-Antiandrogene, d.h. Hydroxyflutamid und Bicalutamid, keinerlei signifikanten Effekt auf den AR zeigten, wurde eine bedeutende Unterdrückung bei einer Konzentration von 3 μM mit den Verbindungen BP-521, BP-673, BP-668, BP-713 und BP-735 gefunden. Diese Verbindungen eliminierten den AR bei einer Konzentration von 10 μM praktisch vollständig.
  • Das freie Amin, BP-34, bei dem es sich um ein Produkt der Zusammensetzung BP-521 handelt, wies weder einen Effekt auf den AR, noch einen Effekt auf die LNCaP-Zellen auf.
  • BP-521-Bioverfügbarkeitsergebnisse sind in der Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Bioverfügbarkeit von BP-521
    Art Anwendung/Dosis in mg/kg bw μg/ml Blut bei Stunden: kumulative mg/Gesamtblutvolumen und % Dosis
    0,5 1,0 1,5 2,5 7,0 24
    Hase etwa 3 kg oral, 100 1,5 1,7 2,6 1,5 1,0 1,0 3,0 μg 1,50 %
    Hase etwa 3 kg i.p., 150 1,9 3,2 1,9 1,5 3,0 2,2 11,6 μg 2,8 %
    Hase etwa 3 kg Haut 20 cm2 100 mg/Tag 10 Tage 0 0 0 0 0 0 0 0
    Ratte etwa 140 g i.m., 75 0,7 4,7 2,2 - 1,0 2,1 μg 2,9 %
  • Es ist ersichtlich, dass nur ein Bruchteil der Dosis bei einer oralen, i.p.- oder i.m.-Verabreichung systemisch verfügbar ist, wobei die Serumspitzenkonzentrationen in dem oralen Test 0,0052 % der injizierten Dosis betrugen, verglichen mit den 0,03 %, die für Bicalutamid beschrieben worden sind (I.D. Cockshott et al., Eur. Urol. 1990, Band 18, Ergänz. 3, 10-17). Die Bioverfügbarkeit von BP-521 aus den subkutanen, muskulären und intraperitonealen Räumen war ebenfalls gering.
  • Wenn unversehrten Ratten zehnmal subkutan 100 mg/kg BP-521 verabreicht wurden, wurde das durchschnittliche Gewicht ihrer Prostata- und Samenvesikel um etwa 46 % vermindert. Andererseits verminderte eine 0,1 mg/kg-Dosis von BP-521 oder BP-668 in kastrierten Ratten, denen Testosteronpropionat verabreicht worden ist, das Gewicht der sekundären Geschlechtsorgane nicht, während 0,5 mg/kg Bicalutamid das Gewicht um etwa 20 % verminderten (die Dosis von 0,1 mg/kg entspricht etwa der erwarteten täglichen topischen Dosis für Menschen).
  • Die topische Absorption wurde in Hasen untersucht, die zweimal täglich mit 0,5 ml einer 10 %igen Lösung von BP-521 in 50/50 PEG 400/EtOH auf einem rasierten Hautbereich von 20 cm2 behandelt worden sind. Mittels HPLC mit einer kalibrierten Standardnachweisempfindlichkeit von 5 Nanogramm wurde keine Absorption gefunden.
  • Die systemische Toxizität wurde orientierungsmäßig mittels i.p.-Injektion jeden zweiten Tag in Mäusen bewertet. 200 mg/kg bw BP-521 wurden fünfmal täglich verabreicht, ohne dass eine Sterblichkeit oder Morbidität auftrat, während eine Morbitität, jedoch keine Sterblichkeit bei 350 mg/kg bw auftrat. Für BP-34 betrugen die entsprechenden Werte 150 mg/kg bw und 300 mg/kg bw.
  • In einem Orientierungstest mit drei männlichen Freiwilligen brachte eine 1 %ige Lösung von BP-521 in Ethanol, von der 0,5 ml zweimal täglich auf die betroffene Kopfhaut aufgebracht wurden, eine beginnende androgene Alopezie der Stirnlinie effektiv zum Stillstand und induzierte nach 8 Wochen ein reichliches Wachstum von Vellushaar.
  • Es kann der Schluss gezogen werden, dass BP-521 aufgrund der niedrigen systemischen Toxizität und des Mangels an kutaner Absorption und der im Allgemeinen niedrigen Bioverfügbarkeit für die Behandlung von Hautstörungen geeignet ist, bei denen eine langsame biologische Abbaubarkeit ein Vorteil ist: Das resultierende freie Amin, BP-34, weist keine antiandrogene Aktivität auf und es wurde gezeigt, dass das andere Abbauprodukt, Perfluorbuttersäure, eine niedrige Toxizität aufweist (Takagi et al., Cancer Letters 1991, 57, 55-60).
  • Es wurde gezeigt, dass Testverbindungen, die nicht-radioaktives Iod enthielten (BP-554, -636 und -305), verglichen mit Kontrollen eine Wechselwirkung mit AR eingehen. Diese Verbindungen wurden unter Verwendung eines Standardmediums formuliert, das Ethanol, DMSO, Tween und Dextrose in Wasser umfasste, und intravenös in männliche 300 g-Ratten injiziert. Nach 4 Stunden wurden die Ratten getötet und die Menge des Testelements wurde in verschiedenen Organen und im Blut relativ zu den Prostatakonzentrationen bestimmt. Es lag eine wesentliche Ansammlung in der Prostata bezogen auf die anderen Gewebe, die analysiert worden sind, vor. Wie es in dem US-Patent Nr. 5,656,651 beschrieben worden ist, können die vorliegenden Verbindungen für ein Ganzkörper-Scannen verwendet werden, um Prostatakrebs und -metastasen darzustellen.
  • Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, dass Verbindungen bereitgestellt werden, die bei Indikationen wirksam sind, die mit dem Androgenrezeptor zusammenhängen, wie z.B. bei Androgen-abhängigen Tumoren und Androgen-vermittelten Hautstörungen, wie z.B. Akne, Hirsutismus und androgener Alopezie. Zusätzlich zu einer cytotoxischen und cytostatischen Aktivität zeigen einige der Verbindungen eine Androgenrezeptorunterdrückung. Für eine topische Behandlung werden Verbindungen bereitgestellt, die eine niedrige Resorption aufweisen.

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00220001
    worin: – X Nitro, Cyano oder Halogen ist, – V CF3, Halogen oder H ist, – U eine Bindung oder NH ist, mit der Maßgabe, dass dann, wenn Y eine Bindung ist, U ebenfalls eine Bindung ist, – Q Sauerstoff oder Schwefel ist, – n 1 oder 2 ist und d 0 oder 1 ist, – e 0 ist, wenn d 0 ist, und ansonsten 1 ist, – wenn n 1 ist, Y eine Bindung oder eine aliphatische C1-C2-Verknüpfungsgruppe ist und Z eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Polyfluoracylamidogruppe mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6 und mehr bevorzugt 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und mit mindestens 2 Fluoratomen und nicht mehr als 2m-1 Fluoratomen, wobei m die Anzahl von Kohlenstoffatomen ist, oder Halogenanilino ist, wobei das Halogen eine Ordnungszahl von 9 bis 80 aufweist, und – wenn n 2 ist, Y und Z zur Bildung einer Bindung oder einer gesättigten aliphatischen Verknüpfungsgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zusammengenommen sind, wobei 0 bis 2 Heteroatome in der Kette vorliegen, wobei die Heteroatome N, O oder S sind, und radioaktiv markierte Derivate davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der n 1 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der Z Perfluoracylamido ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der n 2 ist.
  5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der Z mit einem Iod-Radioisotop radioaktiv markiert ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, welche 3-({({4'-Bromphenyl}amino)thiono}amino)-2-hydroxy-2-methyl-N-(4''-nitro-3''-trifluormethyl)phenyl)propionamid, 2-Hydroxy-3-(((4'-iod-phenyl)amino)carbonylamino)-2-methyl-N-(4''-nitro-3''-trifluormethyl)phenyl)propanamid, 3-((((4-Bromphenyl)amino)thioxomethyl)amino)-2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)-phenyl)propanamid oder N-(4-Chlorphenyl)-3-((2-(N-(4-chlorphenyl)carbamoyl)-2-hydroxypropyl)amino)-2-hydroxy-2-methylpropanamid ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00230001
    worin: – X2 Nitro, Cyano oder Halogen ist, – V2 CF3 ist, – n2 1 oder 2 ist, – U2 eine Bindung oder NH ist, – wenn n2 1 ist, Y2 eine Bindung oder eine aliphatische C1-C2-Verknüpfungsgruppe ist, mit der Maßgabe, dass dann, wenn U2 eine Bindung ist, Y2 ebenfalls eine Bindung ist, und Z2 Polyfluoracylamido mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit mindestens 2m-2 Fluoratomen, wobei m die Anzahl von Kohlenstoffatomen ist, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem Radioisotop substituiert ist, oder Halogenanilino ist, wobei das Halogen eine Ordnungszahl von 9 bis 80 aufweist, und – wenn n2 2 ist, Y2 und Z2 zur Bildung einer gesättigten aliphatischen Verknüpfungsgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zusammengenommen sind, wobei 0 bis 2 Heteroatome in der Kette vorliegen, wobei die Heteroatome N, O oder S sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, welche 4-Nitro-3-trifluormethyl-N-({2'-hydroxy-2'-methyl-3'-N-heptafluorbutyramido}propionyl)anilin, N,N-Bis-(3,3'-di{N-3''-trifluormethyl-4''-nitrophenyl}-2''-hydroxy-2''-methylpropionamid)amin oder N-(3'-Trifluormethyl-4'-cyano)-2-hydroxy-2-methyl-3-perfluorbutyramidopropionamid ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, bei der Z2 eine aliphatische Gruppe ist, die mit einem Iod-Radioisotop substituiert ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 7, welche 4-Nitro-3-trifluormethyl-4-N-(2'-hydroxy-2'-methyl-3'-pentadecafluoroctanamid)propionyl)anilin, 2-Hydroxy-3-((2-(2-(2-hydroxy-2-(N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)carbamoyl)propyl)amino)ethoxy)ethoxy)ethyl)amino)-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)propanamid, 3-((((4-Bromphenyl)amino)thioxomethyl)amino)-2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenylpropanamid oder 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-(2'-hydroxy-2'-methyl-3'-N-(heptafluorbutyramido)propionyl)anilin ist.
  11. Verbindung, welche 4-Nitro-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-N-(heptafluorbutyl)aminopropionyl]anilin, 4-Nitro-3-trifluormethyl-N-[2'-hydroxy-2'-methyl-3'-{N'-(methyl)-N'-(3''-phenyl-3''-(p-trifluormethylphenoxy)propyl)amino}propionyl]anilin), 3-((((Cyclohexylmethyl)amino)thioxomethyl)amino)-2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)propanamid oder 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-[2'-Hydroxy-2'-methyl-3'-(propargyloxy)propionyl]anilin ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00240001
    worin: – X3 Nitro, Cyano oder Halogen ist, – V3 CF3 ist, – N3 1 oder 2 ist, – Q3 ein Chalkogen ist, – wenn n3 1 ist, Y3 eine aliphatische C1-C2-Verknüpfungsgruppe ist, und Z3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Polyfluoracylamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit mindestens 2m-2 Fluoratomen, wobei m die Anzahl von Kohlenstoffatomen ist, oder Halogenanilino ist, wobei das Halogen eine Ordnungszahl von 9 bis 80 aufweist, und – wenn n3 2 ist, Y3 und Z3 zur Bildung einer gesättigten aliphatischen Verknüpfungsgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zusammengenommen sind, wobei 0 bis 2 Heteroatome in der Kette vorliegen, wobei die Heteroatome N, O oder S sind.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, welche N-(3-Trifluormethyl-4-cyanophenyl), N'-Propylthioharnstoff oder N-(4-Cyano-3-trifluormethylphenyl)-N'-heptafluorbutyl)thioharnstoff ist.
  14. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 und einen pharmakologisch verträglichen Träger umfasst.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eine Formulierung nach Anspruch 14 zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder einer Formulierung nach Anspruch 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Indikation, die von der Aktivierung des Androgenrezeptors abhängig ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Indikation ein hyperandrogenes Hautsyndrom ist und das Medikament lokal verabreicht wird.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Indikation Krebs ist und das Medikament systemisch verabreicht wird.
  19. Produkt, umfassend: (a) eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eine Formulierung nach Anspruch 14, und (b) ein zweites Mittel zur Behandlung von Alopezie für eine separate oder gleichzeitige Verwendung bei der Behandlung von Alopezie.
DE69936397T 1998-12-18 1999-11-12 3,4-disubstituierte acylanilidderivate und deren verwendung als androgen rezeptor suppressoren Expired - Lifetime DE69936397T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/215,351 US6184249B1 (en) 1998-12-18 1998-12-18 Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
US215351 1998-12-18
PCT/US1999/026862 WO2000037430A2 (en) 1998-12-18 1999-11-12 Use of androgen receptor suppressors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69936397D1 DE69936397D1 (de) 2007-08-09
DE69936397T2 true DE69936397T2 (de) 2008-03-06

Family

ID=22802642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69936397T Expired - Lifetime DE69936397T2 (de) 1998-12-18 1999-11-12 3,4-disubstituierte acylanilidderivate und deren verwendung als androgen rezeptor suppressoren

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6184249B1 (de)
EP (1) EP1144366B1 (de)
AT (1) ATE365707T1 (de)
AU (1) AU1621500A (de)
CZ (1) CZ300149B6 (de)
DE (1) DE69936397T2 (de)
IL (2) IL143709A0 (de)
WO (1) WO2000037430A2 (de)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6472415B1 (en) * 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
US6828458B2 (en) * 2000-05-25 2004-12-07 Biophysica, Inc. Topical antiandrogen for hair loss and other hyperandrogenic conditions
IL152719A0 (en) * 2000-06-28 2003-06-24 Bristol Myers Squibb Co Selective androgen receptor modulators and methods for their identification
EP1406855A4 (de) * 2001-06-13 2006-04-19 Teva Gyogyszergyar Reszvenytar Neues verfahren zur herstellung von rac-bicalutamid und dessen zwischenprodukten
US7102026B2 (en) * 2001-06-13 2006-09-05 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates
DE10322108B4 (de) 2003-05-09 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit
AU2005214167B2 (en) 2004-02-13 2008-08-07 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
BRPI0509759A (pt) 2004-04-13 2007-10-16 Warner Lambert Co moduladores de androgênio
EP1740533A1 (de) 2004-04-22 2007-01-10 Warner-Lambert Company LLC Androgenmodulatoren
US20060009430A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-12 Kelly Gregory J Composition for the prevention and treatment of the detrimental effects of dihydrotestosterone
MXPA06015169A (es) 2004-07-08 2007-08-21 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
WO2006037468A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv reverse transcriptase inhibitors
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US7709516B2 (en) * 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
US20070048246A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-01 Biophysica Research, Inc. Novel skin care compositions
WO2008044033A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
CA2966280A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
EP2235010A1 (de) 2007-12-21 2010-10-06 AstraZeneca AB Bicyclische derivate für die behandlung von erkrankungen in zusammenhang mit dem androgenrezeptor
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
WO2016049774A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
AU2019387367A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2059872A1 (de) * 1970-12-05 1972-06-15 Merck Patent Gmbh Thioharnstoffe,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Schaedlingsbekaempfung
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
AU8961382A (en) * 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
US5411981A (en) * 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
TW521073B (en) * 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
WO1998053826A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
WO1998055153A1 (en) * 1997-06-04 1998-12-10 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging

Also Published As

Publication number Publication date
ATE365707T1 (de) 2007-07-15
AU1621500A (en) 2000-07-12
US6184249B1 (en) 2001-02-06
EP1144366A2 (de) 2001-10-17
CZ300149B6 (cs) 2009-02-25
IL143709A (en) 2007-06-03
IL143709A0 (en) 2002-04-21
EP1144366B1 (de) 2007-06-27
WO2000037430A2 (en) 2000-06-29
DE69936397D1 (de) 2007-08-09
EP1144366A3 (de) 2003-06-04
WO2000037430A3 (en) 2003-04-17
CZ20012141A3 (cs) 2002-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69936397T2 (de) 3,4-disubstituierte acylanilidderivate und deren verwendung als androgen rezeptor suppressoren
AU2001236856B2 (en) Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
DE69733353T2 (de) Immunsuppressive wirkstoffe und verfahren
AU2001236856A1 (en) Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
DE60003791T2 (de) Felbamat-derivate
DE2634288B2 (de)
DD143902A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminderivaten von glyzerin und propandiolen
CH643238A5 (en) Aminoalkylbenzene derivatives having a selective action on histamine receptors
CH678621A5 (de)
DE2948733A1 (de) Steroidspirothiazolidinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enhaltende arzneimittel
DE2720545B2 (de) Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel
DE2938990A1 (de) N-alkinyl-n&#39;-geschweifte klammer auf 2-eckige klammer auf (5-substituierte-2- furyl)alkylthio eckige klammer zu alkyl geschweifte klammer zu -derivate von n&#39;&#39;- cyanoguanidin und 1,1-diamino-2-(substituiert)-aethylen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE2501813A1 (de) Aminierte derivate von 1,4-benzodioxan und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0009777A1 (de) Retinsäure- und 7,8-Dehydro-retinsäure-N-(carboxy)-phenyl-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2749520A1 (de) Harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische zusammensetzungen
CH641167A5 (en) N-Cyano-N&#39;-(2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)ethyl)-N&#39;&#39;-alkyny l guanidines
DE2646700A1 (de) Neue oxadiazine, verfahren zu ihrer herstellung und anti-androgene pharmazeutische zusammensetzungen
DE2908032A1 (de) Acetale und hemiacetale von aminoaldehyden und diese enthaltende therapeutische zubereitungen
AT244346B (de) Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Benzolsulfonylharnstoffe
DE2817112C2 (de)
EP1596856B1 (de) Arzneimittel enthaltend substituierte 2-aryl-aminoessigsäure-verbindungen und/oder substituierte 2-heteroaryl-aminoessigsäure-verbindungen
DE2618547A1 (de) Oxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE60028563T2 (de) Aryl-chloralkylharnstoffe
AT368146B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-anilinooxazoline
DE2735570A1 (de) Terpenphenoxyalkylamine

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition