DE2618547A1 - Oxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Oxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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- DE2618547A1 DE2618547A1 DE19762618547 DE2618547A DE2618547A1 DE 2618547 A1 DE2618547 A1 DE 2618547A1 DE 19762618547 DE19762618547 DE 19762618547 DE 2618547 A DE2618547 A DE 2618547A DE 2618547 A1 DE2618547 A1 DE 2618547A1
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Description
50 306 - Dr.T
Anmelder: Lilly Industries Limited
Henrietta House, Henrietta Place, London ¥.1.,
England
Oxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, insbesondere neue Oxazo!derivate, die wertvolle
pharmakologische Eigenschaften aufweisen und/oder
als Zwischenprodukte für die Herstellung aktiver Verbindungen verwendet werden können, Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Mittel, welche die pharmakologisch wirksamen Verbindungen
enthalten und für die Behandlung von' Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Dosis einer
aktiven erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden können.
In der britischen Patentschrift 1 327 04-2 ist eine bestimmte
Klasse von Oxazolharnstoffen beschrieben, die neben einer gewissen Wirkung auf das Zentralnervensystem
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261854V
auch antiinflainmatorische (entzündungshemmende) Eigenschaften
aufweisen. Von einer antiallergischen Aktivität dieser Verbindungen ist in dieser Patentschrift
jedoch nicht die Rede.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß eine neue Klasse von Oxazo!derivaten, die durch Modifizieren der in der
oben genannten britischen Patentschrift beschriebenen Verbindungen hergestellt werden können, eine signifikante
Aktivität (Wirksamkeit) gegenüber allergischen Zuständen, insbesondere gegenüber akuten Hypersensibilitätserkrankungen
aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind neue Oxazolderivate der
allgemeinen Formel
worin bedeuten:
i 2
R und R unabhängig voneinander Jeweils Wasserstoff, C|_g-Alkyl, C1 ^-Hydroxyalkyl, C^_g-Cycloalkyl,
O3Z g-Acyloxyalkyl oder gegebenenfalls
substituiertesPhenyl,
Wasserstoff, C^g-Alkyl, C2_6~Alkenyl,
Alkoxyalkyl, C^-8-CyCIoalkyl, C^^g
Cyj_^-alkyl, gegebenenfalls substituiertes
Phenyl-Cj_^-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes
Phenyl-Cp__^-alkenyl und
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R^ die Gruppe HKR^ ο der OR^, worin R^ C^^
G7, o-Cycloalkyl, C2_Z(.-Alkenyl, gegebenenfalls
substituiertes Phenyl, O^_g-Halogenalkyl oder
Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R NKEr darstellt, R*
12 5 nicht Wasserstoff sein kann, wenn R , R und R^ alle
aus der Gruppe Wasserstoff, C^_g-Alkyl und gegebenenfalls
substituiertes Phenyl ausgewählt werden.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C,, ,--Alkyl11 ist
eine geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl, s-Butyl, Isobutyl, t-Butyl,
n-Amyl, s-Amyl, n-Hexyl, 2-Äthylbutyl und 4—Methylamyl
zu verstehen. In entsprechender Weise ist unter dem hier verwendeten Ausdruck "C^_^-Alkyl" eine geradkettige
(unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl,
Isopropyl, n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl, s-Butyl und^ t-Butyl,
zu verstehen.
Unter den hier verwendeten Ausdrücken "C^ ^-Hydroxyalkyl"
und "C^^-Acyloxyalkyl" sind die oben genannten G^ ,.-Alkylgruppen
zu verstehen, die durch eine Hydroxy gruppe bzw.
eine Acyloxygruppe substituiert sind. Unter den hier verwendeten Ausdrücken "CUg-Alkoxyalkyl" und "C, g-Hal ogenalkyl"
sind die oben genannten C,j_g-Alkylgruppen zu verstehen,
die durch eine Alkoxygruppe oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, wie z.B. Methoxyäthyl,
Äthoxyäthyl, Äthoxybutyl, Dibrommethyl ,Trifluormethyl,
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1-Chloräthyl, 1,I-Dichloräfchyl, 1-Jodbutyl und Pentafluoräthyl.
Die Alkoxyalkylgruppe braucht keine Alkoxygruppe zu enthalten bzw. darf keine Alkoxygruppe enthalten,
die an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das zu dem Stickstoffatom direkt benachbart ist.
Unter dem. hier verwendeten Ausdruck "C-zg-Cycloalkyl"
ist ein gesättigter Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
in dem Ring, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl
und Cyclooctyl, zu verstehen. Unter dem Ausdruck "C, o-Cycloalkyl-CLj^-alkyl11 sind die oben genannten
gesättigten Ringe zu verstehen, die über eine C^_^-Alkylenbrücke
an das Stickstoffatom gebunden sind.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes
Phenyl" ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch eine
oder- mehrere Gruppen, welche die pharmakologische Aktivität
der Verbindungen der Formel I nicht wesentlich verändern, wie z.B. Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-,
Hethoxy-.oder Nitrogruppen.
Bevorzugte Carbamate (d.h. Verbindungen der oben angegebenen Formel I, worin R OR^ bedeutet) und bevorzugte
Harnstoffe (d.h. Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen
Formel I, worin R ΉΗΒ/ bedeutet) der Erfindung
sind solche, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen, d.h. worin bedeuten:
A) | R1 | Wasserstoff |
B) | R2 | C1-Zj-Alkyl |
C) | R1 | Methyl |
y
D) R Wasserstoff
D) R Wasserstoff
- 5 _ 609847/0994
2618^47
Ε} Ε2 E2 Methyl
I5
H) E5
I) B^
sy
E5
E) Ε-' gegebenenfalls sitifostituiiertes Pfitenyl
L·) E^ ο, „-Cycloalkyl odeir
M) E^ G^__g-HalQgeH:aLlfeylt" wie l'riflHOEnietlbyl,
BevoiPzxigtre Eaacostoffe der- Erfindxnig sind solche der allgemeineni
F
R1
Hi II
"bedleirfceiis
1i
E tEcid E Tiinab-Enängig Toneinander1 Jeweils Wasserstoff,
alfeyl oder Wasserstoff
-C^ ,-alkyl
oder Pkenyl—GS^-^-alkenyl
das gegebenenfalls snibstitxiiert ist
etorcin einem Haiagenrest ©der
Die am meisten bevorzugten Harnstoffe sind solche,
in denen R1 liethyl, R Wasserstoff, R^ η-Butyl und
Ithyl, Allyl, Phenyl oder -CH2-CH2-Cl "bedeuten.
Bevorzugte Carbamate der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel:
111 R2^0 ^-* -COOR5
I3
R
R
worin bedeuten:
E und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff,
G^ ,-Hydroxyalkyl oder Cr y
alkyl,
oder
G1- rj-Gycloalkyl und
Cc ^-Gycloalkyl, C2-4-AHCeIIyI oder
,-euüfcyl.
Bie am meisten bevorzugten Carbamate sind solche, worin
R1 Methy 2 5 5
bedeuten
e bevogn Carm sind s Methyl, E2 Wasserstoff t R5 n.-Btityl und R5
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein ¥erfahren zur
Herstellung der Yerhindungen der oben angegebenen allgemeinen
Formel It das dadurch gekennzeichnet ist, daß
609847/0SS4 "7
man ein Oxazol der allgemeinen Formel
Cl
mit einer Verbindung der Formel R^ Z
worin bedeuten:
worin bedeuten:
a) (i) Q Wasserstoff, R^ R^ oder Wasserstoff und Z -HCO
oder
(ii) Q COGl, R5' R5 und Z
(ii) Q COGl, R5' R5 und Z
unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R -HHR^ bedeutet, woran sich dann, wenn R-7 Wasserstoff
bedeutet, eine Alkylierung eines oder mehrerer der
primären Aminwasserstoffatome in dem Rest -HHR-7 mit einem Alkylierungsmittel der Formel R-7X anschließt,
worin X ein reaktionsfähiges Atom oder Gruppe,
wie z.B. ein Halogenatom oder eine SuIfonatgruppe, darstellt; oder
primären Aminwasserstoffatome in dem Rest -HHR-7 mit einem Alkylierungsmittel der Formel R-7X anschließt,
worin X ein reaktionsfähiges Atom oder Gruppe,
wie z.B. ein Halogenatom oder eine SuIfonatgruppe, darstellt; oder
b) worin Q Wasserstoff, Z LGO0-, worin L eine leicht austretende
Gruppe, vorzugsweise Chlor, darstellt, und R^
Br bedeuten,
unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R
OR-7 bedeutet, woran sich gewünschtenfalls dann, wenn Έτ·
Wasserstoff ist, eine Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel der Formel R^X anschließt, worin R* G1 ,--Alkyl,
C2-6-Alkenyl, C^g-Alkoxyalkyl, gegebenenfalls
substituiertes Phenyl-C^^-alkyl oder gegebenenfalls
60^847/0994
substituiertes Phenyl-Co /,-alkenyl darstellt, unter
~~^ 4· 5
Bildung einer Verbindung der Formel I1 worin R OR-^
und E nicht Wasserstoff "bedeuten.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Harnstoffen
der oben angegebenen Formel I besteht darin, daß man ein sekundäres Amin der Formel V, worin Q Vfasserstoff und E^
einen anderen Rest als Wasserstoff bedeuten, mit einem Isocyanat der Formel R-7NCO, d.h. worin Z -ITCO bedeutet,
umsetzt. Diese Umsetzung kann durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
+ R5NCO-
IV
IVf
II
Die Umsetzung kann in'irgendeinem beliebigen geeigneten
wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Es können ähnliche Reaktionsbedingungen wie die in der britischen Patentschrift
1 327 04-2 beschriebenen angewendet werden.
Bei einer Abänderung des vorstehend angegebenen Xsocyanatverfahrens
kann die reaktionsfähige Verbindung IrHCO
durch Isocyansäure (HlTCO) ersetzt werden, die zweckmäßig in situ aus einem Alkalimetallisocyanat, wie Kaliumisocyanat,
und einer Carbonsäure5 -wie Essigsäure5 freigestellt
wird. Das Produkt der üzasetsung ist das nachfolgend angege-
03347
9S
bene Oxazol:
N— CO NH,
Diese Verbindung wird dann mit einem Alkylierungsmittel
alkyliert unter Bildung eines erfindungsgemäßen Harnstoffes.
Die Alkylierung wird am zweckmäßigsten in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. einer Base, durchgeführt.
Es sei darauf hingewiesen, daß der hier verwendete Ausdruck "Alkylierung" in einem breiten Sinne zu verstehen
ist, der die Addition von Resten, wie z.B. Alkenyl, C^_g-Halogenalkyl
oder C„ ^Q-Aralkyl^an das Oxazolmolekül
sowie natürlich der (L· ,--Alkyl- und C^o-Cycloalkyl-Reste
umfaßt. Ein Verfahren zum Alkylieren einer Verbindung der Formel VI besteht darin, daß man mit NaH in Dimethylformamid
zuerst ihr Natriumsalz herstellt und dann das Salz mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfonat behandelt,
In den meisten Fällen wurde gefunden, daß dann, wenn Ir Wasserstoff bedeutet, zu Beginn an einem der primären
Aminwasser stoff atome eine" säLeketive Alkylierung erfolgt.
Das Zwischenprodukt der Formel VI ist neu ebenso wie seine Umwandlung in eine Verbindung der Formel I und daher
stellen diese beiden Merkmale weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung dar.
Wenn ein Carbamoylchlorid der Formel V, d.h. eine Verbindung
der Formel V, worin Q COCl bedeutet, mit einem Amin der Formel R^ML, umgesetzt wird, kann die Umsetzung
unter Verwendung von überschüssigem Amin und/oder
- 10 -
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in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triäthylamin,
der (das) mit dem Carbamoylchlorid nicht reagiert, durchgeführt werden.
Wenn eine Verbindung der Formel V, worin Q Wasserstoff
bedeutet, mit einer Verbindung der Formel L COpR-7 umgesetzt
wird, erhält man als Reaktionsprodukt ein Carbamat der Formel I. Die Reaktion läuft über das Zwischenprodukt
der nachfolgend angegebenen Formel V ab:
.COOR5
1 2 3 5
worin R , R , R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die oben angegebene Verbindung der Formel V ist thermisch instabil und lagert sich leicht um in eine Verbindung der FormeUli.Obgleich diese Verbindung instabil ist, kann sie jedoch gewünschtenfalls isoliert werden. Wie oben angegeben, ist es besonders bevorzugt, daß die austretende Gruppe L ein Chloratom ist. In einem solchen Falle kann die Umsetzung schematisch durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
worin R , R , R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die oben angegebene Verbindung der Formel V ist thermisch instabil und lagert sich leicht um in eine Verbindung der FormeUli.Obgleich diese Verbindung instabil ist, kann sie jedoch gewünschtenfalls isoliert werden. Wie oben angegeben, ist es besonders bevorzugt, daß die austretende Gruppe L ein Chloratom ist. In einem solchen Falle kann die Umsetzung schematisch durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
- 11 -
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NH + ClCO2R
COOR"
in
Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, wie trockenem Äther, und in Gegenwart eines geeigneten Protonenakzeptors,
wie Triäthylamin, durchgeführt werden.
Die Endprodukte der oben angegebenen Reaktion, worin R-Wasserstoff
bedeutet, können durch Behandlung mit geeigneten Alkylierungsmitteln, wie Alkyljodiden, in die entsprechenden
alkylierten Derivate überführt werden. Spezifische Beispiele für geeignete Reagentien oder geeignete
Reaktionsbedingungen braudieihier nicht angegeben zu
werden, da diese dem Fachmann allgemein bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel I haben sich als brauchbar für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von
akuten Hypersensibilitätserkrankungen, wie z.B. Asthma, und zur Linderung des Status asthmaticus erwiesen. Die
Verbindungen weisen eine "geringe Toxizität auf.
9-8 47/0994
- 12 -
? 6 Ί R S Λ 7
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die sie enthaltenden erfindungsgem ä3en pharmazeutischen Mittel
(pharmazeutischen Präparate) können auf verschiedenen Wegen verabreicht v/erden und zu diesem Zweck können sie
zu verschiedenen Präparaten formuliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder sie enthaltenden pharmazeutischen
Mittel können auf oralem und rektalem V/ege, topisch, parenteral, beispielsweise durch Injektion
und durch kontinuierliche oder diskontinuierliche intraarterielle Infusion,beispielsweise in Form, von Tabletten,
Pastillen, Subligualtabletten, Sachets, Kachets, Elixieren,
Suspensionen, Aerosolen, Salben, die beispielsweise 1 bis 10 Gew.-% der aktiven Verbindung in einer
geeigneten Unterlage (Grundmasse) enthalten, weichen und harten Gelatinekapseln, Suppositorien, Injektionslösungen
und -suspensionen in physiologisch verträglichen Medien sowie in Form von steril abgepackten Pulvern,
die zur Herstellung von Injektionslösungen an einem
Trägermaterial adsorbiert werden, verabreicht v/erden. Pur diesen Zweck können die Zubereitungen zweckmäßig in
Form einer Dosierungseinheit vorliegen, wobei vorzugsweise
jede Dosierungseinheit 5 bis 5°0 mg (5*0 bis 50 mg
im Falle der parenteralen Verabreichung, 5,0 bis 50 mg
im Falle der Inhalation und 25 bis 500 mg im Falle der
oralen oder rektalen Verabreichung) einer Verbindung der Formel.I enthält. Es können Dosen von 0,5 bis 300 mg pro
kg pro Tag, vorzugsweise von 0,5 bis 20 mg pro kg pro Tag an aktivem Bestandteil (Wirkstoff) verabreicht werden,
wobei jedoch die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung oder Verbindungen der Formel I von einem
Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände einschließlich des Zustandes des zu behandelnden Patienten,
der jeweils getroffenen Wahl der verabreichten Verbindung und der getroffenen Wahl des Verabreichungs-
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2 6 1 ft S Λ 7
weges festgelegt wird und deshalb ist die vorliegende Erfindung keineswegs auf den oben angegebenen Dosierungsbereich beschränkt.
Der hier verwendete Ausdruck "Dosierungseinheitsform"'
steht für eine physikalisch diskrete Einheit, die eine Einzelmenge des aktiven Bestandteiles (Wirkstoffes)
enthält, der im allgemeinen in Mischung mit einem dafür geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder anderweitig
mit einem pharmazeutischen Träger assoziiert vorliegt, v/obei die Menge des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes)
so groß ist, daß für eine einzige therapeutische Verabreichung normalerweise eine oder mehrere Einheiten
erforderlich sind^oder daß im Falle von unterteilbaren Einheiten, wie portionierten Tabelleten, mindestens ein
Bruchteil, wie z.B. die Hälfte oder^ ein Viertel,einer
unterteilbaren Einheit für eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich ist.
Die erfindungsgemäßen Präparate bestehen normalerweise
aus mindestens einer Verbindung der oben angegebenen Formel I in Mischung mit einem Träger oder verdünnt durch
einen Träger oder eingeschlossen oder eingekapselt in einem verdaubaren Träger in Form einer Kapsel, in Form
eines Sachets, Kachets, in einem Papier oder einem anderen Behälter oder in einem entfernbaren Behälter, wie z.B.
einer Ampulle. Bei dem Träger oder Verdünnungsmittel kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges
Material handeln, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für die therapeutisch wirksame Substanz (den Wirkstoff)
dient.
Beispiele für Verdünnungsmittel oder Träger, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln verwendet werden
können, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit,
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2618 5
Mannit, Propylenglykol, flüssiges Paraffin, weißes weiches Paraffin, Kaolin, abgerauchtes Siliciumdioxid,
mikrokristalline Cellulose, Calciumsiiicat, Siliciumdioxid,
Polyvinylpyrrolidin, Ketostear;/\Lalkohol, Stärke,
modifizierte Stärken, Akazienguniai, Calciumphosphat,
Kakaobutter, äthoxylierte Ester, Theobromaöl, Arachisöl,
Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup BP, Methylcellulose,
Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Äthyllactat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat,
Sorbitansesquioleat und Oleylalkohol sowie Treibmittel,
wie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan. Im Falle von Tabletten kann ein
Gleitmittel eingearbeitet werden, um das Ankleben und Haften der pulverförmigeη Bestandteile an den Formen und
an dem Prägestempel der Tablettenherstellungsvorrichtung zu verhindern. Für diesen Zweck können beispielsweise
Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearate, Talk oder Mineralöl verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Beispiel 1
1-Butyl-3-äthyl-1-(4-methyl-2~oxazolyl)harns1;off
Eine Lösung von 15,0 g (0,0972 Mol) 2-Butylamino-4-methyloxazol
und 7,6 g (0,107 Mol) Äthylisocyanat in trockenem Benzol wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann
zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Äther gelöst und die Lösung v/urde mit 2 η HCl gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, Kp. 128°C/1,0 mm, IR-Spektrum: 3275, 1696,
1
1590 cm | -1 • |
C1 | 1Η19! | J3°2 | 8, | 50 | N | 18 | ,64 | 0 | 14 | ,20 |
of
/o |
Analyse | für | 58 | ,64 | H | 8, | 30 | 18 | ,89 | 14 | ,44 | |||
ber.: | C | 58 | ,37 | ||||||||||
gef.: | |||||||||||||
Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1
wurde 1,3-Dibutyl-1-(4-methyl-2-oxazolyl)harnstoff (Kp. 128°C/
0,2 mm) hergestellt.
Beispiel 3
1-Butyl-3-hexyl-1-(4-methyl-2-oxazolyl)harnstoff
Eine Lösung von 10,0 g (0,065 Mol) 2-Butylamino-4-methyloxazol
und 8,25 g (0,065 Mol) Hexylisocyanat in trockenem Benzol νηΐΊά.
3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und das zurückbleibende Öl v/urde in Äther gelöst,
mit verdünnter HGl gewaschen, getrocknet und wieder eingedampft. Der Rückstand wurde in Petroläther (Kp. 40 bis 6O0C)
gelöst, mit Aktivkohle behandelt und unter Vakuum erneut eingedampft, wobei das reine Produkt in Form eines blaßen öln
erhalten wurde.
6.0 9847/0994
- 16 -
Analyse fur | C1 | TT 1 | S 2' | ι I |
9 | ,67 | N | 14 | ,93 | 0 | 11 | ,37 | % |
ber.: G | 64 | ,02 | H | 9 | ,84 | 14 | ,4-9 | 11 | ,55 | ||||
gef.: | 63 | ,11 | |||||||||||
Beispiele 4 | 21 | ||||||||||||
Nach ähnlichen Verfahren wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben
wurden die folgenden Harnstoffe hergestellt. In einigen Fällen wurden die Produkte fest und erforderlichenfalls
wurden sie aus den in der folgenden Tabelle angegebenen Lösungsmittelsystemen umkristallisiert.
II
N ·. -.CO NHR"
"09S47/0Ü4
n-Bu | R1 | R2 | R5 | F. °C | 1 | 41-42 (AtOH-H9O) | |
n-Bu | Me | H | -CMe3 | (Lösungsmittel system) |
;1 48-49 (AtOH-H2O) | ||
Beispiel R3 Nr. |
n-Bu | Me | H | 45-46 ( &OH-H O) | 91-92 (AtOH-H2O) | ||
4 | n-Bu | Me- | H | 30-35 | C1 88 (AtOAc) | ||
5 | n-Bu | Me | H | Ph | |||
6 | n-Bu | Me | Ιί | o-ClPh ~ /7—iC C |
56-57 | ||
7 | n-Bu | Me | , ' H | ||||
8 | EC5Hn | Me | H | 79-80 (AtOH-H2O) | |||
9 | -.CH2Ph | Me | H | At | 66-68 (CHCl3) | ||
10 | -CH2Ph | Me | H | At | |||
11 | n-Bu | Me | H | n-Bu | |||
12 | n_-Bu | Me | Me | Cl Ph | |||
13 | -CH2C6Hn | Me | Me | ~o | |||
14 | n-Bu | i^-Pr | H | n-Bu | |||
15 | Cyclohexyl | Me | Hydroxy- methyl |
_i-Pr | |||
16 | Mc | Me | H | At | |||
17 | Me Styryl |
Ph | I! | -CMf. | |||
18 | H η-IUi |
Acetyl ο x-y- methyl M6. |
At -CF, |
||||
V | |||||||
:o |
09847/0994
1-Allyl-3-butyl-3-(4- methyl-2-oxazolyl)harnr, to ff
Eine Lösung von 12,0 g (0,078 Mol) 2-Butylamino-4-methyloxazol
und 6,46 g (0,078 Mol) Allylisocyanat in trockenem Benzol wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und wie
in Beispiel 3 angegeben aufgearbeitet. Das Produkt wurde
weiter gereinigt durch Chromatographie an einer Silicagelsäule und Eluieren mit einem Benzol/lthylacetat (1/1)-Gemisch.
Analyse für C^^iq^-zpo''
Analyse für C^^iq^-zpo''
Ή 17,70 0 13,48 17,42 13,73 %
ber.: C | 60 | ,74- | H | 8 | ,07 |
gef.: | 60 | ,47 | 7 | ,80 | |
Beispiel 23 |
10,5 ml (0,11 Mol) Äthylchlorformiat wurden über einen Zeitraum
von 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von 15,4 g (0,1
Mol) 2-Butylamino-4-methyloxazol und 15,3 ml (0,11 Mol)
Triäthvlamin in 10ü ml trockenem Äther unter Kühlen auf 5 bis
1O°C zugetroTifto Die Mischung wurde 7/eitere 2 Stunden lang
bei Umgebungstemperatur gerührt, der weiße Peststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft,
wobei man 22,4 g eines blaßen Öls erhielt, If"R-'Spektrum
(CCl^) 6,3 8 (Oxazol 5-H). Diese 3-acylierte Verbindung wurde
in Xylol gelöst und die Lösung wurde 2 Ütundsn lang unter
Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit verdünnter HCl1 mit einer gesättigten
liHCl-Lösung, mit einer verdünnten Fa^CO,-Lösung
und erneut mit einer KaO 1-Lösung gev/aschen, .getrocknet und
eingedampftο Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert,
Kp8 S3 "bis 9O°C/O96 mm, lE^-Sr-elctrun: (CCl4) ^212 S (Oxazol
609847/09 94
- 19 -
Analyse für ci>j
ber.: C 58,39 H 8,02 N 12,38 gef.: 58,58 7,90 12,12 %
Beispiele 24 - 27
Nach ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 23 wurden die
folgenden Verbindungen hergestellt:
VII
Bu
ι Beispiel Nr. |
ix-Bu |
24 | -CH2CH |
25 | -CH2 Ph |
26 | At |
27 | |
Kp. C/mm Hg
(Druck)
(Druck)
H H H Me
'98-102 / 0.3 mm 110-113 /.1.0 mm 138-140 / 0.2 mm 100-102 / 1.2 mm
0-9 847/0914
B IN8PECTEB
- 20 -
1,05 ml (0,011 Mol) Äthylchlorformiat wurden zu. einer gerührten
Lösung von 1,0 g (0,010 Mol) 2-Amino-4-methyloxazol und 1,5 ml (0,011 Mol) Triethylamin in 5° ml trockenem
Äther hei 5 bis 10 C zugetropft. Die Mischung vrurde 2 Stunden
lang bei.O bis 5 G gerührt, dann wurde der weiße Feststoff
abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen, um d'is Triäthylamin
hydrochlorid zu entfernen. Der Rückstand (0,5 g) wurde aus Chloroform/Petrolather umkristallisiert, F. 126°C.
Analyse für C7
ber.: C | 49 | ,40 | H | 5, | 92 | Ή | 16 | ,46 |
gef.: | 49 | ,35 | 6, | 16 | 16 | ,64 | ||
Beispiel 29 |
Die Alkylierung des Produkts des Beispiels 28 mit Natrium- ,
hydr id/ But yig ο did ergab das Äthyl-N-butyl-N-(4-methyl-2-öxazolyl
carbamat.
Beispiele 30 - 35
Unter Anwendung von Abänderungen der in den Beispielen 23,
28 und 29 beschriebenen Verfahren wurden die nachfolgend angegeben
weiteren Carbamate hergestellt:
£-Bu tyl-N-methyl-N-(4-n-buty1-2-oxazoIyL)-carbamat
Äth}-l-7!;-cyclohsxj-l-i;-(4-niethyl-2-oxa2olyi)-carba=:at
Athyl-K-butyl-N-iH-hydroxynjethyl-Z-oxazolylJ-carbdüici:
Cyclohexyl-N-aLlyL-N-(4-raethyl-2-oxazolyl)-carbamat .
Allyl-N-methoxyathyL - N-(4-cyclohexyl-2-oxazolyl)-carbamat
Benzyl-N-methyi-N-(4-methyl-2-oxazolyL)-carbamat '* - 21 -
609847/0994
_21_ . 2618SA7
Unter ähnlichen Verfahren wie in den Beispielen 1 und 3 angegeben wurden die folgenden weiteren Harnstoffe hergestellt:
1-Cy-clohexyl-3-(/J--methyl-2-oxazolyl)harnstoff,
F. 151-152OC
1-Cjclohexyl-3-O,5-dimethyl-2-oxazolyl)harnstoff,
F. 155-157OG
Die oben angegebenen Strukturen wurden durch die spektralen Daten bestätigt.
Die nachfolgend angegebenen Beispiele erläutern pharmazeutische
Zubereitungen (Arzneimittel), welche als aktive Verbinqfljg
(Wirkstoff) 1-Butyl-3-äthyl-1-(4-methyl-2-oxazolyl)harnstoff enthalten.
Unter Verwendung der folgenden Komponenten wurden weiche Gelatinekapseln hergestellt: ,
Menge (mg/Kapsel)
aktive' Verbindung (V/irkstoff) 20
butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,03
fraktioniertes Kokosnußöl B.P.C. · 70
90,03
Die oben angegebenen Komponenten wurden miteinander gemischt und in weiche Gelatinekapseln gefüllt, wobei die Haupthüllenkomponenten
derselben Gelatine und Glycerin waren.
- 22 609847/0994
11-1 ' ' ^
Das Verfahrens 38 wurde wiederholt, wobei diesmal eine identische
Menge an Propylgallat anstelle des butylierten Hydro:-. anisols als Antioxydationsmittel verwendet wurde.
Unter Verwendung der folgenden Komponenten wurden harten Gelatinekapseln hergestellt:
aktive Verbindung (Wirkstoff) 27
Siliciumdioxid (abgeraucht) 27
Lactose ^A-
butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,03
Das butylierte Hydroixyanisol wurde in der aktiven Komponente
(dem V/irkstoff) gelöst und die so hergestellte Lösung wurde an dem Siliciumdioxid (abgeraucht) adsorbiert. Dann wurde di
Lactose zugegeben und das Ganze wurde gemischt. Schließlich wurde die Mischung in harte Gelatinekapseln gefüllt.
Alternativ können die Lösung des butylierten Hydroxyanisols
und der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) mit einem.ineafel
Lösungsmittel verdünnt werden, die Lösxmg kann in Form einer
Aufschlämmung auf das Siliciumdioxid (abgeraucht) aufgebracht
xerden und das inerte Lösungsmittel kann abgedampft werden.
Dann wird die Lactose zugemischt und die Mischung wird in di;
harten Gelatinekapseln eingefüllt.
Es wurde eine injizierbare Lösung hergestellt, welche die folgenden Komponenten enthielt:
609847/0 994 -23-
26 | 18 | 547 |
20 | mg | |
20 | mg | |
20 | mg | |
20 | mg | |
ο, | »02 | mg |
aktiver Bestandteil (Wirkstoff)
Cremophor EL <·
Äthanol
Wasser
"butyliertes Hydroxyanisol B.P.
Das butylierte Hydroxyanisol wurde in dem aktiven Bestandteil (Wirkstoff) und in Äthanol gelöst und das V/asser und das
Cremophor EL wurden zugegeben und die Lösung wurde durch
Filtrieren durch ein bakteriendichtes Filter in sterile
Behälter sterilisiert.
Cremophor EL wurden zugegeben und die Lösung wurde durch
Filtrieren durch ein bakteriendichtes Filter in sterile
Behälter sterilisiert.
Beispiel 42 '
Es wurden Suppositorien hergestellt, die 25 mg und 50 mg der
Verbindung enthielten:
Verbindung enthielten:
aktive Verbindung (Wirkstoff) 2,5 g
Henkel-Base 97,5 g
Die aktive Verbindung (der Wirkstoff) wurde mit der Henkelbase, die vorher unter Verwendung der geringstmöglichen Wärmemenge
geschmolzen wurde, gemischt. Die Mischung wurde dann
in Suppositorienformen einer nominellen Kapazität von 1 g oder 2 g, je nach Wunsch, gegossen unter Bildung von Suppositorien die jeweils 25 mg -oder 50 mg der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) enthielten.
in Suppositorienformen einer nominellen Kapazität von 1 g oder 2 g, je nach Wunsch, gegossen unter Bildung von Suppositorien die jeweils 25 mg -oder 50 mg der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) enthielten.
Es wurde ein Aerosol hergestellt, das die folgenden Komponente
enthielt:
60 9847/0994
-24- 2 6 1 8 5 A 7
aktive Verbindung (Wirkstoff) 15,00 mg
Propylenglykol 15»00 mg
Dichlortetraf luorathan (Propellant 114) 600,00 mg
Dichlordifluormethan (Propellant 12) 850,00 mg
Die aktive Verbindung (der Wirkstoff) wurde mit dem Propylenglykol
gemischt und die Mischung wurde zu dem Propellant 114 zugegeben, die Mischung wurde auf -15 bis -20 C gekühlt und
in eine Fülleinrichtung überführte Gleichzeitig wurde eine Mischung aus den Propellants 114 und 12, die vorher auf -15
bis -200C abgekühlt worden war, in eine zweite Fülleinrichtur
eingeführt, leine dosierte Menge des Propellant (Treibmittels)
aus der zweiten Fülleinrichtung wurde in einen Behälter aus rostfreiem Stahl eingeführt, dann folgte die erforderliche
Menge des Materials aus der ersten Fülleinrichtung. Die Venti
einheiten wurden dann aufgesetzt und der Behälter wurde verschlossen. Diese Ventileinheiten können mit Dosiereinrichtung
versehen sein, so daß etwa.0,15 mg der aktiven Verbindung
(des Wirkstoffes) bei einer einzigen Betätigung des Ventils abgegeben (freigesetzt) werden.
Unt.er Verwendung der folgenden Komponenten wurdei Tabletten hei
gestellt:
aktive Verbindung (Wirkstoff) 20,00 mg
mikrokrista.! line Cellulose 240,00 mg
Katriumcarborcymethylstärke 30,00 mg
Magnesiumstearat 4,00 mg
butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,002 mg
Das Hydroxyanisol wurde in der aktiven Verbindung gelöst, die Lösung wurde an der mikrokristallinen Cellulose adsorbiert.
609847/0994 -25
-25- 2 6 1 8 S A 7
Diese wurde mit der Natriumcarboxymethylcellulose gemischt
und dann wurde das Magnesiumstearat eingemischt. Schlielich
wurde die Mischung zu Tabletten gepreßt.
In den oben angegebenen Beispielen 38 bis 44 kann die verwendete
erfindungsgemäße flüssige aktive Verbindung (Wirkstoff)
vollständig oder teilweise auch durch andere flüssige aktive Verbindungen (Wirkstoffe) der Formel I ersetzt v/erden
Wenn die aktive Verbindung (der Wirkstoff) ein Peststoff int
muß natürlich eine entsprechende Modifizierung durchgeführt werden.
Patentansprüche
98 4 7/0994
Claims (1)
- T 50 306Patentansprüche1, Oxazo!derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formelworin bedeuten:1 2E und E unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff,C1 ^-Hydroxyalkyl, C^g alkyl, C-, g-Acyloxyalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl,Ή? Wasserstoff, C^g-Alkyl, C2__6-Alkenyl, C, g-Alkoxyalkyl, C^g-Cycloalkyl, C-,_„-Cycloalkyl-C1i_z^-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Pheny 1-C1 _z,-alkyl oder gegebenenfalls substitu iertes Phenyl-Co.*-alkenyl undR^" die Gruppe NHE^ oder OE^, worin E^ C1__6-Alkyl,g C2<_^-Alkenyl, gegebenenfallssubstituiertes Phenyl, C1 ,--Halοgenalkyl oder Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,mit der Maßgabe, daß dann, wenn E HHE^ bedeutet, Έ?Ί 2 nicht Wasserstoff sein kann, wenn alle der Eeste R , E und B^ aus der Gruppe Wasserstoff, C1_6-Alkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl ausgewählt werden.8 0 9847/09942 6 1 8 B A 72. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-4-zeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R die Gruppe r oder OR-^ bedeutet und daß sie in bezug auf dieΊ 2 »5 S
Reste R , R , R^ und 1Br eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:A) R bedeutet Wasserstoff,B) R1 bedeutet O^-Alkyl,C) R bedeutet Methyl,D) R bedeutet Wasserstoff,E) R2 bedeutet 1-4F) R2 bedeutet Methyl,G) B? bedeutet ^
H) R^ bedeutet Benzyl,
I) R5 bedeutet 1-6J) r5 bedeutet O^-Alkyl,K) R^ bedeutet gegebenenfalls substituiertes Phenyl,L) R^ bedeutet Cx „-Cycloalkyl oderM) R^ bedeutet C1__g-Halogenalkyl, insbesondere Trifluor methyl.3. Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch ge kennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I bedeuten:R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C/j_if-Alkyl, C1__2-Hydroxyalkyl, C5-4-ACyloxyalkyl oder Phenyl,R5 Wasserstoff, C1-g-Alkyl, C5-7-CyCIoalkyl, C5-7-CyCIoalkyl-C1-5-alkyl, PhCUyI-C1^^-alkyl oder Phenyl-C2-^- alkenyl undR^ die Gruppe NHR^, worin R^ C^g-Alkyl, Cco-Cycloalkyl Co^-Alkenyl, gegebenenfalls durch einen Halogenrest sub stituiertes Phenyl oder C1-4-Halogenalkyl darstellt.- 3 609847/09944-. Verbindungen nach Anspruch 3j dadurch gekennzeich net, daß R1 Methyl, R2 Wasserstoff, E? η-Butyl und R^ Äthyl, Allyl, Phenyl oder -CH2-GH2-Gl bedeuten.5. Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I bedeuten:1 2R und R einzeln jeweils Wasserstoff, C^_^-Alkyl, C^__Hydroxyalkyl oder C,- „-Cycloalkyl,R5 C1_4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C^-Alkoxyalkyloder Cc-n-Cycloalkyl
R4 die Gruppe OR5, worin R5 C^^-Alkyl, Cycloalkyl, C2-4-Alkenyl oder alkyl darstellt.6. Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R-^ Methyl,
Alkyl bedeuten.n p 5» g daß R-^ Methyl, R Wasserstoff, R^ η-Butyl und R^609847/09942 6 1 8 S Λ 77. Verfahren zur Herstellung eines Oxazolderivats der allgemeinen Formelworin "bedeuten:α ρ
E und R einzeln jeweils Wasserstoff, C^ ,--Alkyl, Hydroxyalkyl, CUg-Cycloalkyl, CU g-Acyloxyalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl,Έ? Wasserstoff, O^g-Alkyl, C2_6-Alkenyl, C5-6-Alkoxyalkyl, C^_g-Cycloalkyli O,_g-Cycloalkyl-Gy,_j.-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C/|_^-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C2_^-alkenyl unddie Gruppe KEER5 oderOR^, worin R^ C1_6-Alkyl, C-CycloalkylC-Alkenyl gegebenenfallsdie Gruppe KEER5 oderOR^, worin R^ C1_6-Alkyl, C^^g-Cycloalkyl, C2_^-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C^c-Halogenalkyl oder Gj *Q-Aralkyl darstelIt,mit der Maßgabe, daß dann, wenn R NEßr bedeutet, Ir nicht Wasserstoff sein kann, wenn alle Reste R , R und R-^ aus der Gruppe Wasserstoff, C^g-Alkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl ausgewählt werden,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxazol der allgemei nen Formel609847/0994 - 5 -2 6 1 8 5 A 75« mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Έ/ Z umsetzt, worin bedeuten:a) (i) Q Wasserstoff, R^ R^ oder Wasserstoff und Z-NCO oder
(ii) Q COCl, R5' R5 und Z4-unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Rei 5»-HHR^ bedeutet, woran sich, dann, wenn R^ Wasserstoff bedeutet, eine Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel der Formel R-7Z, worin X ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe darstellt, anschließt unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe KHR-^ bedeutet; oderb) Q Wasserstoff, Z LCOx, worin L eine leicht austretendeeic £-Gruppe und ~B/ R^ bedeuten unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R OR^ bedeutet, worin sich dann, wenn Έ? Wasserstoff bedeutet, gewünschtenfalls eine Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel der Formel R^X, worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat und R die oben angegebenen Bedeutungen außer Wasserstoff hat, anschließt unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R OR^ und Br nicht Wasserstoff bedeuten.8.· Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxazol der allgemeinen Formel- 6 609847/0994worin R und R die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und Ή? O^g-Alkyl, C2_g-Alkenyl, c 3_ß-Alkoxyalkyl, C, g-Cycloalkyl, C^g alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^__^~alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^^-alkenyl bedeut et,mit einer Verbindung der Formel R^NCO umsetzt, worin R^ die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen hat.9o Verfahren nach Anspruch 7? dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxazol der allgemeinen FormelΛ 2worin R und R die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und R^ die in Anspruch 8 angegebenen Bedeutungen hat,zuerst mit HNCO und anschließend mit einem Alkylierungsmittel der Formel R<X, worin Rx und X die in Anspruch 7. angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.10. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelο / ^ N HR3- 7 -609847/099412 3worin R , E und E die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel I umsetzt.11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelN- CO-R31 2 3 S
worin E , R , R^ und R^ die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel•NN CO-1-12 -5worin R , R und R^ die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R^X, worin X die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt.609847/099412. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es
als Wirkstoff mindestens ein Oxazolderivat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, gegebenenfalls in Kombination mit einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoff, enthält.609847/0994
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