DE2618547A1 - Oxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Oxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

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DE2618547A1
DE2618547A1 DE19762618547 DE2618547A DE2618547A1 DE 2618547 A1 DE2618547 A1 DE 2618547A1 DE 19762618547 DE19762618547 DE 19762618547 DE 2618547 A DE2618547 A DE 2618547A DE 2618547 A1 DE2618547 A1 DE 2618547A1
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hydrogen
cycloalkyl
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alkenyl
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DE19762618547
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William James Ross
Alec Todd
John Pomfret Verge
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Lilly Industries Ltd
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Lilly Industries Ltd
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14Antitussive agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents

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Description

50 306 - Dr.T
Anmelder: Lilly Industries Limited
Henrietta House, Henrietta Place, London ¥.1.,
England
Oxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, insbesondere neue Oxazo!derivate, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen und/oder als Zwischenprodukte für die Herstellung aktiver Verbindungen verwendet werden können, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Mittel, welche die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthalten und für die Behandlung von' Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Dosis einer aktiven erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden können.
In der britischen Patentschrift 1 327 04-2 ist eine bestimmte Klasse von Oxazolharnstoffen beschrieben, die neben einer gewissen Wirkung auf das Zentralnervensystem
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261854V
auch antiinflainmatorische (entzündungshemmende) Eigenschaften aufweisen. Von einer antiallergischen Aktivität dieser Verbindungen ist in dieser Patentschrift jedoch nicht die Rede.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß eine neue Klasse von Oxazo!derivaten, die durch Modifizieren der in der oben genannten britischen Patentschrift beschriebenen Verbindungen hergestellt werden können, eine signifikante Aktivität (Wirksamkeit) gegenüber allergischen Zuständen, insbesondere gegenüber akuten Hypersensibilitätserkrankungen aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind neue Oxazolderivate der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
i 2
R und R unabhängig voneinander Jeweils Wasserstoff, C|_g-Alkyl, C1 ^-Hydroxyalkyl, C^_g-Cycloalkyl, O3Z g-Acyloxyalkyl oder gegebenenfalls substituiertesPhenyl,
Wasserstoff, C^g-Alkyl, C2_6~Alkenyl, Alkoxyalkyl, C^-8-CyCIoalkyl, C^^g Cyj_^-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-Cj_^-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-Cp__^-alkenyl und
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R^ die Gruppe HKR^ ο der OR^, worin R^ C^^ G7, o-Cycloalkyl, C2_Z(.-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, O^_g-Halogenalkyl oder Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R NKEr darstellt, R*
12 5 nicht Wasserstoff sein kann, wenn R , R und R^ alle aus der Gruppe Wasserstoff, C^_g-Alkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl ausgewählt werden.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C,, ,--Alkyl11 ist eine geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl, s-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Amyl, s-Amyl, n-Hexyl, 2-Äthylbutyl und 4—Methylamyl zu verstehen. In entsprechender Weise ist unter dem hier verwendeten Ausdruck "C^_^-Alkyl" eine geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl, s-Butyl und^ t-Butyl, zu verstehen.
Unter den hier verwendeten Ausdrücken "C^ ^-Hydroxyalkyl" und "C^^-Acyloxyalkyl" sind die oben genannten G^ ,.-Alkylgruppen zu verstehen, die durch eine Hydroxy gruppe bzw. eine Acyloxygruppe substituiert sind. Unter den hier verwendeten Ausdrücken "CUg-Alkoxyalkyl" und "C, g-Hal ogenalkyl" sind die oben genannten C,j_g-Alkylgruppen zu verstehen, die durch eine Alkoxygruppe oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, wie z.B. Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Äthoxybutyl, Dibrommethyl ,Trifluormethyl,
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1-Chloräthyl, 1,I-Dichloräfchyl, 1-Jodbutyl und Pentafluoräthyl. Die Alkoxyalkylgruppe braucht keine Alkoxygruppe zu enthalten bzw. darf keine Alkoxygruppe enthalten, die an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das zu dem Stickstoffatom direkt benachbart ist.
Unter dem. hier verwendeten Ausdruck "C-zg-Cycloalkyl" ist ein gesättigter Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in dem Ring, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclooctyl, zu verstehen. Unter dem Ausdruck "C, o-Cycloalkyl-CLj^-alkyl11 sind die oben genannten gesättigten Ringe zu verstehen, die über eine C^_^-Alkylenbrücke an das Stickstoffatom gebunden sind.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Phenyl" ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch eine oder- mehrere Gruppen, welche die pharmakologische Aktivität der Verbindungen der Formel I nicht wesentlich verändern, wie z.B. Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, Hethoxy-.oder Nitrogruppen.
Bevorzugte Carbamate (d.h. Verbindungen der oben angegebenen Formel I, worin R OR^ bedeutet) und bevorzugte Harnstoffe (d.h. Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, worin R ΉΗΒ/ bedeutet) der Erfindung sind solche, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen, d.h. worin bedeuten:
A) R1 Wasserstoff
B) R2 C1-Zj-Alkyl
C) R1 Methyl
y
D) R Wasserstoff
- 5 _ 609847/0994
2618^47
Ε} Ε2 E2 Methyl I5
H) E5
I) B^
sy E5
E) Ε-' gegebenenfalls sitifostituiiertes Pfitenyl
L·) E^ ο, „-Cycloalkyl odeir
M) E^ G^__g-HalQgeH:aLlfeylt" wie l'riflHOEnietlbyl,
BevoiPzxigtre Eaacostoffe der- Erfindxnig sind solche der allgemeineni F
R1
Hi II
"bedleirfceiis
1i
E tEcid E Tiinab-Enängig Toneinander1 Jeweils Wasserstoff,
alfeyl oder Wasserstoff
-C^ ,-alkyl oder Pkenyl—GS^-^-alkenyl
das gegebenenfalls snibstitxiiert ist etorcin einem Haiagenrest ©der
Die am meisten bevorzugten Harnstoffe sind solche, in denen R1 liethyl, R Wasserstoff, R^ η-Butyl und Ithyl, Allyl, Phenyl oder -CH2-CH2-Cl "bedeuten.
Bevorzugte Carbamate der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel:
111 R2^0 ^-* -COOR5
I3
R
worin bedeuten:
E und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff,
G^ ,-Hydroxyalkyl oder Cr y alkyl,
oder
G1- rj-Gycloalkyl und
Cc ^-Gycloalkyl, C2-4-AHCeIIyI oder ,-euüfcyl.
Bie am meisten bevorzugten Carbamate sind solche, worin R1 Methy 2 5 5
bedeuten
e bevogn Carm sind s Methyl, E2 Wasserstoff t R5 n.-Btityl und R5
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein ¥erfahren zur Herstellung der Yerhindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel It das dadurch gekennzeichnet ist, daß
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man ein Oxazol der allgemeinen Formel
Cl
mit einer Verbindung der Formel R^ Z
worin bedeuten:
a) (i) Q Wasserstoff, R^ R^ oder Wasserstoff und Z -HCO
oder
(ii) Q COGl, R5' R5 und Z
unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R -HHR^ bedeutet, woran sich dann, wenn R-7 Wasserstoff bedeutet, eine Alkylierung eines oder mehrerer der
primären Aminwasserstoffatome in dem Rest -HHR-7 mit einem Alkylierungsmittel der Formel R-7X anschließt,
worin X ein reaktionsfähiges Atom oder Gruppe,
wie z.B. ein Halogenatom oder eine SuIfonatgruppe, darstellt; oder
b) worin Q Wasserstoff, Z LGO0-, worin L eine leicht austretende Gruppe, vorzugsweise Chlor, darstellt, und R^ Br bedeuten,
unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R OR-7 bedeutet, woran sich gewünschtenfalls dann, wenn Έτ· Wasserstoff ist, eine Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel der Formel R^X anschließt, worin R* G1 ,--Alkyl, C2-6-Alkenyl, C^g-Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^^-alkyl oder gegebenenfalls
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substituiertes Phenyl-Co /,-alkenyl darstellt, unter
~~^ 4· 5
Bildung einer Verbindung der Formel I1 worin R OR-^ und E nicht Wasserstoff "bedeuten.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Harnstoffen der oben angegebenen Formel I besteht darin, daß man ein sekundäres Amin der Formel V, worin Q Vfasserstoff und E^ einen anderen Rest als Wasserstoff bedeuten, mit einem Isocyanat der Formel R-7NCO, d.h. worin Z -ITCO bedeutet, umsetzt. Diese Umsetzung kann durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
+ R5NCO-
IV
IVf
II
Die Umsetzung kann in'irgendeinem beliebigen geeigneten wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Es können ähnliche Reaktionsbedingungen wie die in der britischen Patentschrift 1 327 04-2 beschriebenen angewendet werden.
Bei einer Abänderung des vorstehend angegebenen Xsocyanatverfahrens kann die reaktionsfähige Verbindung IrHCO durch Isocyansäure (HlTCO) ersetzt werden, die zweckmäßig in situ aus einem Alkalimetallisocyanat, wie Kaliumisocyanat, und einer Carbonsäure5 -wie Essigsäure5 freigestellt wird. Das Produkt der üzasetsung ist das nachfolgend angege-
03347
9S
bene Oxazol:
N— CO NH,
Diese Verbindung wird dann mit einem Alkylierungsmittel alkyliert unter Bildung eines erfindungsgemäßen Harnstoffes. Die Alkylierung wird am zweckmäßigsten in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. einer Base, durchgeführt. Es sei darauf hingewiesen, daß der hier verwendete Ausdruck "Alkylierung" in einem breiten Sinne zu verstehen ist, der die Addition von Resten, wie z.B. Alkenyl, C^_g-Halogenalkyl oder C„ ^Q-Aralkyl^an das Oxazolmolekül sowie natürlich der (L· ,--Alkyl- und C^o-Cycloalkyl-Reste umfaßt. Ein Verfahren zum Alkylieren einer Verbindung der Formel VI besteht darin, daß man mit NaH in Dimethylformamid zuerst ihr Natriumsalz herstellt und dann das Salz mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfonat behandelt, In den meisten Fällen wurde gefunden, daß dann, wenn Ir Wasserstoff bedeutet, zu Beginn an einem der primären Aminwasser stoff atome eine" säLeketive Alkylierung erfolgt.
Das Zwischenprodukt der Formel VI ist neu ebenso wie seine Umwandlung in eine Verbindung der Formel I und daher stellen diese beiden Merkmale weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung dar.
Wenn ein Carbamoylchlorid der Formel V, d.h. eine Verbindung der Formel V, worin Q COCl bedeutet, mit einem Amin der Formel R^ML, umgesetzt wird, kann die Umsetzung unter Verwendung von überschüssigem Amin und/oder
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in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triäthylamin, der (das) mit dem Carbamoylchlorid nicht reagiert, durchgeführt werden.
Wenn eine Verbindung der Formel V, worin Q Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel L COpR-7 umgesetzt wird, erhält man als Reaktionsprodukt ein Carbamat der Formel I. Die Reaktion läuft über das Zwischenprodukt der nachfolgend angegebenen Formel V ab:
.COOR5
1 2 3 5
worin R , R , R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die oben angegebene Verbindung der Formel V ist thermisch instabil und lagert sich leicht um in eine Verbindung der FormeUli.Obgleich diese Verbindung instabil ist, kann sie jedoch gewünschtenfalls isoliert werden. Wie oben angegeben, ist es besonders bevorzugt, daß die austretende Gruppe L ein Chloratom ist. In einem solchen Falle kann die Umsetzung schematisch durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
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NH + ClCO2R
COOR"
in
Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, wie trockenem Äther, und in Gegenwart eines geeigneten Protonenakzeptors, wie Triäthylamin, durchgeführt werden.
Die Endprodukte der oben angegebenen Reaktion, worin R-Wasserstoff bedeutet, können durch Behandlung mit geeigneten Alkylierungsmitteln, wie Alkyljodiden, in die entsprechenden alkylierten Derivate überführt werden. Spezifische Beispiele für geeignete Reagentien oder geeignete Reaktionsbedingungen braudieihier nicht angegeben zu werden, da diese dem Fachmann allgemein bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel I haben sich als brauchbar für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von akuten Hypersensibilitätserkrankungen, wie z.B. Asthma, und zur Linderung des Status asthmaticus erwiesen. Die Verbindungen weisen eine "geringe Toxizität auf.
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? 6 Ί R S Λ 7
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die sie enthaltenden erfindungsgem ä3en pharmazeutischen Mittel (pharmazeutischen Präparate) können auf verschiedenen Wegen verabreicht v/erden und zu diesem Zweck können sie zu verschiedenen Präparaten formuliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder sie enthaltenden pharmazeutischen Mittel können auf oralem und rektalem V/ege, topisch, parenteral, beispielsweise durch Injektion und durch kontinuierliche oder diskontinuierliche intraarterielle Infusion,beispielsweise in Form, von Tabletten, Pastillen, Subligualtabletten, Sachets, Kachets, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen, Salben, die beispielsweise 1 bis 10 Gew.-% der aktiven Verbindung in einer geeigneten Unterlage (Grundmasse) enthalten, weichen und harten Gelatinekapseln, Suppositorien, Injektionslösungen und -suspensionen in physiologisch verträglichen Medien sowie in Form von steril abgepackten Pulvern, die zur Herstellung von Injektionslösungen an einem Trägermaterial adsorbiert werden, verabreicht v/erden. Pur diesen Zweck können die Zubereitungen zweckmäßig in Form einer Dosierungseinheit vorliegen, wobei vorzugsweise jede Dosierungseinheit 5 bis 5°0 mg (5*0 bis 50 mg im Falle der parenteralen Verabreichung, 5,0 bis 50 mg im Falle der Inhalation und 25 bis 500 mg im Falle der oralen oder rektalen Verabreichung) einer Verbindung der Formel.I enthält. Es können Dosen von 0,5 bis 300 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise von 0,5 bis 20 mg pro kg pro Tag an aktivem Bestandteil (Wirkstoff) verabreicht werden, wobei jedoch die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung oder Verbindungen der Formel I von einem Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände einschließlich des Zustandes des zu behandelnden Patienten, der jeweils getroffenen Wahl der verabreichten Verbindung und der getroffenen Wahl des Verabreichungs-
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weges festgelegt wird und deshalb ist die vorliegende Erfindung keineswegs auf den oben angegebenen Dosierungsbereich beschränkt.
Der hier verwendete Ausdruck "Dosierungseinheitsform"' steht für eine physikalisch diskrete Einheit, die eine Einzelmenge des aktiven Bestandteiles (Wirkstoffes) enthält, der im allgemeinen in Mischung mit einem dafür geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder anderweitig mit einem pharmazeutischen Träger assoziiert vorliegt, v/obei die Menge des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) so groß ist, daß für eine einzige therapeutische Verabreichung normalerweise eine oder mehrere Einheiten erforderlich sind^oder daß im Falle von unterteilbaren Einheiten, wie portionierten Tabelleten, mindestens ein Bruchteil, wie z.B. die Hälfte oder^ ein Viertel,einer unterteilbaren Einheit für eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich ist.
Die erfindungsgemäßen Präparate bestehen normalerweise aus mindestens einer Verbindung der oben angegebenen Formel I in Mischung mit einem Träger oder verdünnt durch einen Träger oder eingeschlossen oder eingekapselt in einem verdaubaren Träger in Form einer Kapsel, in Form eines Sachets, Kachets, in einem Papier oder einem anderen Behälter oder in einem entfernbaren Behälter, wie z.B. einer Ampulle. Bei dem Träger oder Verdünnungsmittel kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für die therapeutisch wirksame Substanz (den Wirkstoff) dient.
Beispiele für Verdünnungsmittel oder Träger, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln verwendet werden können, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit,
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Mannit, Propylenglykol, flüssiges Paraffin, weißes weiches Paraffin, Kaolin, abgerauchtes Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Calciumsiiicat, Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidin, Ketostear;/\Lalkohol, Stärke, modifizierte Stärken, Akazienguniai, Calciumphosphat, Kakaobutter, äthoxylierte Ester, Theobromaöl, Arachisöl, Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup BP, Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Äthyllactat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesquioleat und Oleylalkohol sowie Treibmittel, wie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan. Im Falle von Tabletten kann ein Gleitmittel eingearbeitet werden, um das Ankleben und Haften der pulverförmigeη Bestandteile an den Formen und an dem Prägestempel der Tablettenherstellungsvorrichtung zu verhindern. Für diesen Zweck können beispielsweise Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearate, Talk oder Mineralöl verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Beispiel 1 1-Butyl-3-äthyl-1-(4-methyl-2~oxazolyl)harns1;off
Eine Lösung von 15,0 g (0,0972 Mol) 2-Butylamino-4-methyloxazol und 7,6 g (0,107 Mol) Äthylisocyanat in trockenem Benzol wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Äther gelöst und die Lösung v/urde mit 2 η HCl gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, Kp. 128°C/1,0 mm, IR-Spektrum: 3275, 1696, 1
1590 cm -1
C1 1Η19! J3°2 8, 50 N 18 ,64 0 14 ,20 of
/o
Analyse für 58 ,64 H 8, 30 18 ,89 14 ,44
ber.: C 58 ,37
gef.:
Beispiel 2
Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1 wurde 1,3-Dibutyl-1-(4-methyl-2-oxazolyl)harnstoff (Kp. 128°C/ 0,2 mm) hergestellt.
Beispiel 3 1-Butyl-3-hexyl-1-(4-methyl-2-oxazolyl)harnstoff
Eine Lösung von 10,0 g (0,065 Mol) 2-Butylamino-4-methyloxazol und 8,25 g (0,065 Mol) Hexylisocyanat in trockenem Benzol νηΐΊά. 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und das zurückbleibende Öl v/urde in Äther gelöst, mit verdünnter HGl gewaschen, getrocknet und wieder eingedampft. Der Rückstand wurde in Petroläther (Kp. 40 bis 6O0C) gelöst, mit Aktivkohle behandelt und unter Vakuum erneut eingedampft, wobei das reine Produkt in Form eines blaßen öln erhalten wurde.
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Analyse fur C1 TT 1 S 2' ι
I
9 ,67 N 14 ,93 0 11 ,37 %
ber.: G 64 ,02 H 9 ,84 14 ,4-9 11 ,55
gef.: 63 ,11
Beispiele 4 21
Nach ähnlichen Verfahren wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben wurden die folgenden Harnstoffe hergestellt. In einigen Fällen wurden die Produkte fest und erforderlichenfalls wurden sie aus den in der folgenden Tabelle angegebenen Lösungsmittelsystemen umkristallisiert.
II
N ·. -.CO NHR"
"09S47/0Ü4
n-Bu R1 R2 R5 F. °C 1 41-42 (AtOH-H9O)
n-Bu Me H -CMe3 (Lösungsmittel
system)
;1 48-49 (AtOH-H2O)
Beispiel R3
Nr.
n-Bu Me H 45-46 ( &OH-H O) 91-92 (AtOH-H2O)
4 n-Bu Me- H 30-35 C1 88 (AtOAc)
5 n-Bu Me H Ph
6 n-Bu Me Ιί o-ClPh
~ /7—iC C
56-57
7 n-Bu Me , ' H
8 EC5Hn Me H 79-80 (AtOH-H2O)
9 -.CH2Ph Me H At 66-68 (CHCl3)
10 -CH2Ph Me H At
11 n-Bu Me H n-Bu
12 n_-Bu Me Me Cl Ph
13 -CH2C6Hn Me Me ~o
14 n-Bu i^-Pr H n-Bu
15 Cyclohexyl Me Hydroxy-
methyl
_i-Pr
16 Mc Me H At
17 Me
Styryl
Ph I! -CMf.
18 H
η-IUi
Acetyl ο x-y-
methyl
M6.
At
-CF,
V
:o
09847/0994
Beispiel 22
1-Allyl-3-butyl-3-(4- methyl-2-oxazolyl)harnr, to ff
Eine Lösung von 12,0 g (0,078 Mol) 2-Butylamino-4-methyloxazol und 6,46 g (0,078 Mol) Allylisocyanat in trockenem Benzol wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und wie in Beispiel 3 angegeben aufgearbeitet. Das Produkt wurde weiter gereinigt durch Chromatographie an einer Silicagelsäule und Eluieren mit einem Benzol/lthylacetat (1/1)-Gemisch.
Analyse für C^^iq^-zpo''
Ή 17,70 0 13,48 17,42 13,73 %
ber.: C 60 ,74- H 8 ,07
gef.: 60 ,47 7 ,80
Beispiel 23
Atbyl-IT-butyl-ff- (4-methyl-2-oxazo IyI) carbamat
10,5 ml (0,11 Mol) Äthylchlorformiat wurden über einen Zeitraum von 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von 15,4 g (0,1 Mol) 2-Butylamino-4-methyloxazol und 15,3 ml (0,11 Mol) Triäthvlamin in 10ü ml trockenem Äther unter Kühlen auf 5 bis 1O°C zugetroTifto Die Mischung wurde 7/eitere 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, der weiße Peststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, wobei man 22,4 g eines blaßen Öls erhielt, If"R-'Spektrum (CCl^) 6,3 8 (Oxazol 5-H). Diese 3-acylierte Verbindung wurde in Xylol gelöst und die Lösung wurde 2 Ütundsn lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit verdünnter HCl1 mit einer gesättigten liHCl-Lösung, mit einer verdünnten Fa^CO,-Lösung und erneut mit einer KaO 1-Lösung gev/aschen, .getrocknet und eingedampftο Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, Kp8 S3 "bis 9O°C/O96 mm, lE^-Sr-elctrun: (CCl4) ^212 S (Oxazol
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- 19 -
Analyse für ci>j
ber.: C 58,39 H 8,02 N 12,38 gef.: 58,58 7,90 12,12 %
Beispiele 24 - 27
Nach ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 23 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
VII
Bu
ι Beispiel
Nr.
ix-Bu
24 -CH2CH
25 -CH2 Ph
26 At
27
Kp. C/mm Hg
(Druck)
H H H Me
'98-102 / 0.3 mm 110-113 /.1.0 mm 138-140 / 0.2 mm 100-102 / 1.2 mm
0-9 847/0914
B IN8PECTEB
- 20 -
Beispiel 28 Äthyl-N-(4-methyl-2-oxazolyl)carbaniat
1,05 ml (0,011 Mol) Äthylchlorformiat wurden zu. einer gerührten Lösung von 1,0 g (0,010 Mol) 2-Amino-4-methyloxazol und 1,5 ml (0,011 Mol) Triethylamin in 5° ml trockenem Äther hei 5 bis 10 C zugetropft. Die Mischung vrurde 2 Stunden lang bei.O bis 5 G gerührt, dann wurde der weiße Feststoff abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen, um d'is Triäthylamin hydrochlorid zu entfernen. Der Rückstand (0,5 g) wurde aus Chloroform/Petrolather umkristallisiert, F. 126°C. Analyse für C7
ber.: C 49 ,40 H 5, 92 Ή 16 ,46
gef.: 49 ,35 6, 16 16 ,64
Beispiel 29
Die Alkylierung des Produkts des Beispiels 28 mit Natrium- , hydr id/ But yig ο did ergab das Äthyl-N-butyl-N-(4-methyl-2-öxazolyl carbamat.
Beispiele 30 - 35
Unter Anwendung von Abänderungen der in den Beispielen 23, 28 und 29 beschriebenen Verfahren wurden die nachfolgend angegeben weiteren Carbamate hergestellt:
£-Bu tyl-N-methyl-N-(4-n-buty1-2-oxazoIyL)-carbamat Äth}-l-7!;-cyclohsxj-l-i;-(4-niethyl-2-oxa2olyi)-carba=:at Athyl-K-butyl-N-iH-hydroxynjethyl-Z-oxazolylJ-carbdüici: Cyclohexyl-N-aLlyL-N-(4-raethyl-2-oxazolyl)-carbamat . Allyl-N-methoxyathyL - N-(4-cyclohexyl-2-oxazolyl)-carbamat Benzyl-N-methyi-N-(4-methyl-2-oxazolyL)-carbamat '* - 21 -
609847/0994
_21_ . 2618SA7
Beispiele 56 und 37
Unter ähnlichen Verfahren wie in den Beispielen 1 und 3 angegeben wurden die folgenden weiteren Harnstoffe hergestellt: 1-Cy-clohexyl-3-(/J--methyl-2-oxazolyl)harnstoff, F. 151-152OC
1-Cjclohexyl-3-O,5-dimethyl-2-oxazolyl)harnstoff, F. 155-157OG
Die oben angegebenen Strukturen wurden durch die spektralen Daten bestätigt.
Die nachfolgend angegebenen Beispiele erläutern pharmazeutische Zubereitungen (Arzneimittel), welche als aktive Verbinqfljg (Wirkstoff) 1-Butyl-3-äthyl-1-(4-methyl-2-oxazolyl)harnstoff enthalten.
Beispiel 38
Unter Verwendung der folgenden Komponenten wurden weiche Gelatinekapseln hergestellt: ,
Menge (mg/Kapsel)
aktive' Verbindung (V/irkstoff) 20
butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,03
fraktioniertes Kokosnußöl B.P.C. · 70
90,03
Die oben angegebenen Komponenten wurden miteinander gemischt und in weiche Gelatinekapseln gefüllt, wobei die Haupthüllenkomponenten derselben Gelatine und Glycerin waren.
- 22 609847/0994
Beispiel 39
11-1 ' ' ^
Das Verfahrens 38 wurde wiederholt, wobei diesmal eine identische Menge an Propylgallat anstelle des butylierten Hydro:-. anisols als Antioxydationsmittel verwendet wurde.
Beispiel 40
Unter Verwendung der folgenden Komponenten wurden harten Gelatinekapseln hergestellt:
Menge (mg/Kapsel)
aktive Verbindung (Wirkstoff) 27
Siliciumdioxid (abgeraucht) 27
Lactose ^A-
butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,03
Das butylierte Hydroixyanisol wurde in der aktiven Komponente (dem V/irkstoff) gelöst und die so hergestellte Lösung wurde an dem Siliciumdioxid (abgeraucht) adsorbiert. Dann wurde di Lactose zugegeben und das Ganze wurde gemischt. Schließlich wurde die Mischung in harte Gelatinekapseln gefüllt.
Alternativ können die Lösung des butylierten Hydroxyanisols und der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) mit einem.ineafel Lösungsmittel verdünnt werden, die Lösxmg kann in Form einer Aufschlämmung auf das Siliciumdioxid (abgeraucht) aufgebracht xerden und das inerte Lösungsmittel kann abgedampft werden. Dann wird die Lactose zugemischt und die Mischung wird in di; harten Gelatinekapseln eingefüllt.
Beispiel 4-1
Es wurde eine injizierbare Lösung hergestellt, welche die folgenden Komponenten enthielt:
609847/0 994 -23-
26 18 547
20 mg
20 mg
20 mg
20 mg
ο, »02 mg
aktiver Bestandteil (Wirkstoff)
Cremophor EL <·
Äthanol
Wasser
"butyliertes Hydroxyanisol B.P.
Das butylierte Hydroxyanisol wurde in dem aktiven Bestandteil (Wirkstoff) und in Äthanol gelöst und das V/asser und das
Cremophor EL wurden zugegeben und die Lösung wurde durch
Filtrieren durch ein bakteriendichtes Filter in sterile
Behälter sterilisiert.
Beispiel 42 '
Es wurden Suppositorien hergestellt, die 25 mg und 50 mg der
Verbindung enthielten:
aktive Verbindung (Wirkstoff) 2,5 g
Henkel-Base 97,5 g
Die aktive Verbindung (der Wirkstoff) wurde mit der Henkelbase, die vorher unter Verwendung der geringstmöglichen Wärmemenge geschmolzen wurde, gemischt. Die Mischung wurde dann
in Suppositorienformen einer nominellen Kapazität von 1 g oder 2 g, je nach Wunsch, gegossen unter Bildung von Suppositorien die jeweils 25 mg -oder 50 mg der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) enthielten.
Beispiel
Es wurde ein Aerosol hergestellt, das die folgenden Komponente enthielt:
60 9847/0994
-24- 2 6 1 8 5 A 7
Menge pro ml
aktive Verbindung (Wirkstoff) 15,00 mg
Propylenglykol 15»00 mg
Dichlortetraf luorathan (Propellant 114) 600,00 mg Dichlordifluormethan (Propellant 12) 850,00 mg
Die aktive Verbindung (der Wirkstoff) wurde mit dem Propylenglykol gemischt und die Mischung wurde zu dem Propellant 114 zugegeben, die Mischung wurde auf -15 bis -20 C gekühlt und in eine Fülleinrichtung überführte Gleichzeitig wurde eine Mischung aus den Propellants 114 und 12, die vorher auf -15 bis -200C abgekühlt worden war, in eine zweite Fülleinrichtur eingeführt, leine dosierte Menge des Propellant (Treibmittels) aus der zweiten Fülleinrichtung wurde in einen Behälter aus rostfreiem Stahl eingeführt, dann folgte die erforderliche Menge des Materials aus der ersten Fülleinrichtung. Die Venti einheiten wurden dann aufgesetzt und der Behälter wurde verschlossen. Diese Ventileinheiten können mit Dosiereinrichtung versehen sein, so daß etwa.0,15 mg der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) bei einer einzigen Betätigung des Ventils abgegeben (freigesetzt) werden.
Beispiel 44
Unt.er Verwendung der folgenden Komponenten wurdei Tabletten hei gestellt:
aktive Verbindung (Wirkstoff) 20,00 mg
mikrokrista.! line Cellulose 240,00 mg
Katriumcarborcymethylstärke 30,00 mg
Magnesiumstearat 4,00 mg
butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,002 mg
Das Hydroxyanisol wurde in der aktiven Verbindung gelöst, die Lösung wurde an der mikrokristallinen Cellulose adsorbiert.
609847/0994 -25
-25- 2 6 1 8 S A 7
Diese wurde mit der Natriumcarboxymethylcellulose gemischt und dann wurde das Magnesiumstearat eingemischt. Schlielich wurde die Mischung zu Tabletten gepreßt.
In den oben angegebenen Beispielen 38 bis 44 kann die verwendete erfindungsgemäße flüssige aktive Verbindung (Wirkstoff) vollständig oder teilweise auch durch andere flüssige aktive Verbindungen (Wirkstoffe) der Formel I ersetzt v/erden Wenn die aktive Verbindung (der Wirkstoff) ein Peststoff int muß natürlich eine entsprechende Modifizierung durchgeführt werden.
Patentansprüche
98 4 7/0994

Claims (1)

  1. T 50 306
    Patentansprüche
    1, Oxazo!derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    worin bedeuten:
    1 2
    E und E unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff,
    C1 ^-Hydroxyalkyl, C^g alkyl, C-, g-Acyloxyalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
    Ή? Wasserstoff, C^g-Alkyl, C2__6-Alkenyl, C, g-Alkoxyalkyl, C^g-Cycloalkyl, C-,_„-Cycloalkyl-C1i_z^-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Pheny 1-C1 _z,-alkyl oder gegebenenfalls substitu iertes Phenyl-Co.*-alkenyl und
    R^" die Gruppe NHE^ oder OE^, worin E^ C1__6-Alkyl,
    g C2<_^-Alkenyl, gegebenenfalls
    substituiertes Phenyl, C1 ,--Halοgenalkyl oder Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    mit der Maßgabe, daß dann, wenn E HHE^ bedeutet, Έ?
    Ί 2 nicht Wasserstoff sein kann, wenn alle der Eeste R , E und B^ aus der Gruppe Wasserstoff, C1_6-Alkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl ausgewählt werden.
    8 0 9847/0994
    2 6 1 8 B A 7
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
    4-zeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R die Gruppe r oder OR-^ bedeutet und daß sie in bezug auf die
    Ί 2 »5 S
    Reste R , R , R^ und 1Br eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:
    A) R bedeutet Wasserstoff,
    B) R1 bedeutet O^-Alkyl,
    C) R bedeutet Methyl,
    D) R bedeutet Wasserstoff,
    E) R2 bedeutet 1-4
    F) R2 bedeutet Methyl,
    G) B? bedeutet ^
    H) R^ bedeutet Benzyl,
    I) R5 bedeutet 1-6
    J) r5 bedeutet O^-Alkyl,
    K) R^ bedeutet gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
    L) R^ bedeutet Cx „-Cycloalkyl oder
    M) R^ bedeutet C1__g-Halogenalkyl, insbesondere Trifluor methyl.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch ge kennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I bedeuten:
    R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C/j_if-Alkyl, C1__2-Hydroxyalkyl, C5-4-ACyloxyalkyl oder Phenyl,
    R5 Wasserstoff, C1-g-Alkyl, C5-7-CyCIoalkyl, C5-7-CyCIoalkyl-C1-5-alkyl, PhCUyI-C1^^-alkyl oder Phenyl-C2-^- alkenyl und
    R^ die Gruppe NHR^, worin R^ C^g-Alkyl, Cco-Cycloalkyl Co^-Alkenyl, gegebenenfalls durch einen Halogenrest sub stituiertes Phenyl oder C1-4-Halogenalkyl darstellt.
    - 3 609847/0994
    4-. Verbindungen nach Anspruch 3j dadurch gekennzeich net, daß R1 Methyl, R2 Wasserstoff, E? η-Butyl und R^ Äthyl, Allyl, Phenyl oder -CH2-GH2-Gl bedeuten.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I bedeuten:
    1 2
    R und R einzeln jeweils Wasserstoff, C^_^-Alkyl, C^__
    Hydroxyalkyl oder C,- „-Cycloalkyl,
    R5 C1_4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C^-Alkoxyalkyl
    oder Cc-n-Cycloalkyl
    R4 die Gruppe OR5, worin R5 C^^-Alkyl, Cycloalkyl, C2-4-Alkenyl oder alkyl darstellt.
    6. Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R-^ Methyl,
    Alkyl bedeuten.
    n p 5» g daß R-^ Methyl, R Wasserstoff, R^ η-Butyl und R^
    609847/0994
    2 6 1 8 S Λ 7
    7. Verfahren zur Herstellung eines Oxazolderivats der allgemeinen Formel
    worin "bedeuten:
    α ρ
    E und R einzeln jeweils Wasserstoff, C^ ,--Alkyl, Hydroxyalkyl, CUg-Cycloalkyl, CU g-Acyloxyalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
    Έ? Wasserstoff, O^g-Alkyl, C2_6-Alkenyl, C5-6-Alkoxyalkyl, C^_g-Cycloalkyli O,_g-Cycloalkyl-Gy,_j.-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C/|_^-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C2_^-alkenyl und
    die Gruppe KEER5 oderOR^, worin R^ C1_6-Alkyl, C-CycloalkylC-Alkenyl gegebenenfalls
    die Gruppe KEER5 oderOR^, worin R^ C1_6-Alkyl, C^^g-Cycloalkyl, C2_^-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C^c-Halogenalkyl oder Gj *Q-Aralkyl darstelIt,
    mit der Maßgabe, daß dann, wenn R NEßr bedeutet, Ir nicht Wasserstoff sein kann, wenn alle Reste R , R und R-^ aus der Gruppe Wasserstoff, C^g-Alkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl ausgewählt werden,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxazol der allgemei nen Formel
    609847/0994 - 5 -
    2 6 1 8 5 A 7
    5« mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Έ/ Z umsetzt, worin bedeuten:
    a) (i) Q Wasserstoff, R^ R^ oder Wasserstoff und Z
    -NCO oder
    (ii) Q COCl, R5' R5 und Z
    4-unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R
    ei 5»
    -HHR^ bedeutet, woran sich, dann, wenn R^ Wasserstoff bedeutet, eine Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel der Formel R-7Z, worin X ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe darstellt, anschließt unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe KHR-^ bedeutet; oder
    b) Q Wasserstoff, Z LCOx, worin L eine leicht austretende
    eic £-
    Gruppe und ~B/ R^ bedeuten unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R OR^ bedeutet, worin sich dann, wenn Έ? Wasserstoff bedeutet, gewünschtenfalls eine Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel der Formel R^X, worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat und R die oben angegebenen Bedeutungen außer Wasserstoff hat, anschließt unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R OR^ und Br nicht Wasserstoff bedeuten.
    8.· Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxazol der allgemeinen Formel
    - 6 609847/0994
    worin R und R die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und Ή? O^g-Alkyl, C2_g-Alkenyl, c 3_ß-Alkoxyalkyl, C, g-Cycloalkyl, C^g alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^__^~alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^^-alkenyl bedeut et,
    mit einer Verbindung der Formel R^NCO umsetzt, worin R^ die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen hat.
    9o Verfahren nach Anspruch 7? dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxazol der allgemeinen Formel
    Λ 2
    worin R und R die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und R^ die in Anspruch 8 angegebenen Bedeutungen hat,
    zuerst mit HNCO und anschließend mit einem Alkylierungsmittel der Formel R<X, worin Rx und X die in Anspruch 7. angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
    10. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ο / ^ N H
    R3
    - 7 -609847/0994
    12 3
    worin R , E und E die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel I umsetzt.
    11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    N- CO-
    R3
    1 2 3 S
    worin E , R , R^ und R^ die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    •N
    N CO-
    1-
    12 -5
    worin R , R und R^ die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R^X, worin X die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt.
    609847/0994
    12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es
    als Wirkstoff mindestens ein Oxazolderivat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, gegebenenfalls in Kombination mit einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoff, enthält.
    609847/0994
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