CH615429A5

CH615429A5 -

Info

Publication number: CH615429A5
Application number: CH1242678A
Authority: CH
Inventors: William James Ross; Alec Todd; John Pomfret Verge
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1975-05-02
Filing date: 1978-12-05
Publication date: 1980-01-31
Also published as: PT65047B; PH13956A; ZA762119B; IL49393A0; DK196076A; NL7604659A; CA1072103A; RO68527A; JPS59210072A; RO68527B; BE841315A; AU501722B2; IE42991L; JPS6014034B2; CS193073B2; DE2618547A1; PL100371B1; FR2309224B1; YU109376A; AR217238A1

Description

La présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés hétérocycliques et plus particulièrement certains dérivés nouveaux d'oxazole qui possèdent une activité pharmacologique utile et/ou qui sont utiles comme produits intermédiaires dans la préparation de tels composés.

dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment hydrogène, C[_ft alkyle, C,^4 hydroxyalkyle, C3_x cycloalkyle, C, _h acyloxyalkyle ou un groupe phényle éventuellement substitué, R3 représente l'hydrogène, C,_6 alkyle, C2_6 alkényle, C3_(, alkoxyalkyle, C3_8 cycloalkyle, C,„8 cycloalkyl-C] _4-alkyle, phényl- Q _4 alkyle éventuellement substitue ou phényl-C2_, alkényl éventuellement substitué ; R5 est Q _6 alkyle, C3 _x cycloalkyle, C2_4 alkényle, phényle éventuellement substitué, C| haloalkyle ou aralkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone.

35 L'expression «C, alkyle» dans la présente description concerne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, iso-butyle, t-butyle, n-amyle, s-amyle, n-hexyle, 2-éthylbutyle et 4-méthyl-amyle. De manière analoque, 4o l'expression «C] _4 alkyle» dans la présente description concerne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone à savoir méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle.

«C]_4 hydroxyalkyle» et «C3_ft acyloxyalkyle» concernent 45 les groupes C, _4 alkyle prémentionnés substitués respectivement par un groupe hydroxyle ou acyloxy.

«C3_6 alkoxyalkyle» et «C! _6 haloalkyle» concernent les groupes C] _6 alkyle prémentionnés substitués par un groupe alkoxy ou un ou plusieurs atomes d'halogène tels que méthoxy-5,1 éthyle, éthoxyéthyle, éthoxybutyle, dibromométhyle, trifluoro-méthyle, 1-chloroéthyle, 1,1-dichloroéthyle, 1-iodo-butyle et pentafluoroéthyle. Le groupe alkoxyalkyle ne doit pas contenir un groupe alkoxy fixé sur l'atome de carbone directement adjacent à l'atome d'azote.

55 «C3 8 cycloalkyle» concerné un anneau saturé contenant de

3 à 8 atomes de carbone dans l'anneau tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclooctyle. «C3_K cycloalkyl-C, _4 alkyle» concerne les anneaux saturés prémentionnés fixés à l'atome d'hydrogène à l'intervention d'une chaîne Q _4 alky-m> lène.

L'expression «phényle éventuellement substitué» dans la présente description concerne un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes qui ne modifient pas de manière importante l'activité pharmacologique du composé de f,5 formule (I) tels que des groupes halogène, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy ou nitro.

Des carbamates préférés pour leurs propritétés sont ceux qui présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes:

3

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(A) R1 est l'hydrogène;

(B) R1 est C,_4 alkyle;

(C) R1 est méthyle;

(D) R2 est l'hydrogène ;

(E) R2 est C,_4 alkyle;

(F) R2 est méthyle;

(G) R3 est C, _4 alkyle ;

(H) R3estbenzyle;

R5 est Cj_6 alkyle;

R5 est C,_4 alkyle;

(K) R5 est phényle éventuellement substitué ; (L) R5 est C3_8 cycloalkyle; ou (M) Rs est C, _6 haloalkyle, tel que trifluorométhyle.

Des carbamates préférés répondent à la formule

(I) (J)

s'élimine au cours de la réaction et R5 a la signification donnée ci-dessus.

On peut en particulier faire réagir un composé de formule

R

5

COOR

dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'hydrogène, C,_4 alkyle, C[_3 hydroxyalkyle ou C5 ,7 cycloalkyle;

R3 représente C, _4 alkyle, C2_4 alkényle, C, 4 alkoxyalkyle ou C5_7 cycloalkyle; et

R5 représente Ci_4 alkyle, C5_7 cycloalkyle, C2-4 alkényle ou phényl-C, _3 alkyle.

Des carbamates particulièrement préférés sont ceux dans lesquels R1 représente méthyle, R2 représente l'hydrogène, R3 représente n-butyle et R5 représente C2-4 alkyle.

Le procédé pour la préparation de composé de formule (I) comporte la réaction d'oxazole de formule:

dans laquelle R1, R2 et R3 sont comme définis ci-dessus avec un composé de formule R5C02C1.

De plus un composé de formule I dans laquelle R3 repré-t sente l'hydrogène peut être alkylé avec un composé de formule R6X où X est un atome ou groupe réactif et R6 a la même signification que R3 à l'exception d'hydrogène.

Lorsqu'un composé de formule (V) dans laquelle Q est l'hydrogène est mis en réaction avec un composé de formule LC02R5, le produit de la réaction est un carbamate de formule (I). La réaction se produit via le composé intermédiaire de formule (II) :

COOR"

(V)

avec un composé de formule LCOOR5,

dans laquelle Q représente l'hydrogène, L est un groupe qui

NH + C1G0 R"

13

R

v

(II)

dans laquelle R1, R2, R3 et R5 sont comme définis précédemment. Le composé prémentionné de formule (II) n'est pas stable thermiquement et subit facilement un réarangement pour donner un composé de formule (I). Bien qu'il ne soit pas stable, ce produit peut être isolé, si on le souhaite. Comme indiqué précédemment, il est hautement préférable que le groupe L qui se scinde soit un atome de chlore. Dans ce cas, la réaction peut être schématiquement illustrée comme indiqué ci-après :

COOR'

K

2/^0-

'N

\.

R-

CO2R-

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4

La réaction peut s'effectuer dans un solvant inerte tel que de l'éther sec et en présence d'un accepteur de protons convenable tel que la triéthylamine.

Les produits finaux de la réaction prémentionnée dans laquelle R3 représente l'hydrogène peuvent être transformés en dérivés alkylés correspondants par traitement avec des agents d'alkylation convenables tels que les iodures d'alkyle. Il n'est pas nécessaire de donner des exemples spécifiques de réactifs convenables ou de conditions de réaction appropriées, ces détails étant bien connus de l'homme de l'art.

Les composés de formule I sont apparus utiles pour le traitement prophylactique et thérapeutique d'atteintes d'hypersensibilité immédiate, en ce inclus l'asthme et pour éviter l'état asthmatique (status asthmaticus). Les produits présentent une faible toxicité.

Les composés ou les préparations à base de ces composés peuvent être administrés par différentes voies et à cet effet peuvent être présentés sous différentes formes. Ainsi, les composés ou préparations peuvent être administrés par voie orale ou rectale, topique, parentérale, par exemple par injection ou par infusion intraartérielle continue ou discontinue et ceci par exemple sous forme de comprimés, de losanges, de comprimés sublinguals (à sucer), de sachets, de cachets, d'élixirs, de suspensions, d'aérosols, de pommades, qui contiennent par exemple de 1 à 10% en poids de composés actifs dans une base convenable, de capsules (gélules) molles ou dures, de suppositoires, de solutions ou de suspensions d'injection dans un milieu physiolo-giquement admissible et sous forme de poudre emballée stérilement absorbée sur un matériau de support pour réaliser des solutions d'injection. Avantageusement à ces effets, les préparations peuvent être présentées sous forme de dosage unitaire, chaque unité de dosage contenant de préférence de 5 à 500 mg (de 5,0 à 50 mg dans le cas d'une administration parentérale, de 5,0 à 50 mg dans le cas d'une inhalation et de 25 à 500 mg dans le cas d'une administration orale ou rectale) d'un composé de formule (I). Des dosages variant de 0,5 à 300 mg/kg par jour, de préférence 0,5 à 20 mg/kg du composant actif peuvent être administrés bien que l'on comprendra que la quantité du ou des composés de formule (I) qui sont effectivement administrés sera déterminée par le médecin traitant, à la lumière de toutes les circonstances pertinentes, savoir l'état à traiter, le choix du composé à administrer et le choix de la voie d'administration; par conséquent, la zone de dosage préférée ne doit pas être considérée en aucune manière comme limitant la portée de l'invention.

Dans la description, l'expression «forme de dosage unitaire» s'applique à une unité physiquement discrète contenant une quantité individuelle des composants actifs, généralement en mélange avec un diluant pharmaceutique pour celui-ci ou, d'une autre manière, en association avec un support pharmaceutique, la quantité du composant actif étant telle qu'une ou plusieurs unités sont normalement nécessaires pour une administration thérapeutique unique, ou dans le cas d'unités sécables telles que des comprimés à rainures de division, au moins une fraction telle que la moitié ou le quart d'une unité sécable est nécessaire pour une administration thérapeutique unique.

Les compositions seront normalement formées par au moins un composé de formule (I) en mélange avec un support, ou dilué par un support ou encore enfermé ou encapsulé dans un support ingérable sous forme d'une capsule, d'un sachet, d'un cachet, de papier ou d'un autre récipient ou dans un récipient à jeter tel qu'une ampoule. Un support ou un diluant peut être formé par une matière solide, semisolide ou liquide qui sert de véhicule, d'excipient ou de milieu pour la substance thérapeutique active.

Certains exemples de diluants ou de supports qui peuvent être utilisés dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbi-tal, le mannitol, le propylène-glycol, la paraffine liquide, la paraffine blanche molle, le kaolin, le dioxyde de silicium pyro-géné, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, de la silice, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool cétostéarylique, l'amidon, les amidons modifiés, la gomme d'acacia, le phosphate de s calcium, le beurre de cacao, les esters éthoxylés, l'huile de théobromine, l'huile d'arachide, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop B.P., la méthyl-ceilulose, le monolau-rate de polyoxyéthylène-sorbitan, le lactate d'éthyle, l'hydroxy-benzoate de méthyle et de propyle, le trioléate de sorbitan, le m sesquioléate de sorbitan, l'alcool oléylique et des gaz propulseurs tels que le trichloromonofluorométhane, le dichlorodifluo-rométhane et le dichlorotétrafluoroéthane. Dans le cas de comprimés, un lubrifiant peut être incorporé pour empêcher un collage ou une liaison des ingrédients en poudre dans la matrice i5 et sur le poinçon des machines de fabrication de comprimés. A cet effet, on peut utiliser par exemple les stéarates d'aluminium, de magnésium ou de calcium, le talc ou de l'huile minérale.

L'invention sera décrite plus en détail en se référant aux exemples qui suivent qui sont donnés à titre d'illustration.

20

Exemple 1

N-butyl-N-(4-méthyl-2-oxazolyl)-carbamate d'éthyle

10,5 ml (0,11 mole) de chloroformiate d'éthyle sont ajoutés goutte à goutte en 20 minutes à une solution agitée de 15,4 g 25 (0,10 mole) de 2-butylamino-4-méthyl oxazole et 15,3 ml (0,11 mole) de triéthylamine dans 100 ml d'éther sec en refroidissant à 5-10° C. Le mélange est agité pendant 2 heures supplémentaires à la température ordinaire, le solide blanc est séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous vide pour donner 22,4 g in d'une huile pâle. NMR (CC14) 6,3 ô (oxazole 5-H). Ce composé 3-acylé est dissous dans le xylène et la solution est chauffée sous reflux pendant 2 heures, refroidie, lavée par HCl dilué, par une solution de NaCl saturée, par Na2C03 dilué et à nouveau par une solution de NaCl, séchée et évaporée. Le résidu est distillé 35 sous vide, Péb. 85-90° C/0,6 mm NMR (CC14) 7,12 ô (oxazole 5-H).

Analyse: trouvé calculé pour CuH18N203

C:58,58; H:7,90; N:12,12 C:58,39; H:8,02; N:12,38%.

Exemples 2 a 5 Les composés suivants ont été préparés par des procédés similaires à ceux de l'exemple 1

Me ^

R

'N)

Ex. N°.

2

3

4

5

R5

n-Bu

-CH2CH Me2

-CH2Ph

Et

N COOR'

R2

H H H Me

Péb. ° C

pression mm Hg

98-102 / 0,3 mm 110-113/1,0 mm 138-140/0,2 mm 100-102/1,2 mm

Exemple 6

N-(4-méthyl-2-oxazolyl)carbamate d'éthyle

1,05 ml (0,011 mole) de chloroformiate d'éthyle sont ajouts tés goutte à goutte à une solution agitée de 1,0 g (0,010 mole) de 2-amino-4-méthyloxazole et 1,5 ml (0,011 mole) de triéthylamine dans 50 ml d'éther sec à 5-10° C. Le mélange est agité pendant 2 heures à 0-5° C et ensuite le solide blanc est séparé

5

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par filtration et bien lavé par de l'eau pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. 0,5 g constituant le résidu sont recristallisée dans un mélange chloroforme-éther de pétrole, Pf. 126° C.

Analyse:trouvé C:49,35; H:6,16; N: 16,64

calculé pour C7Hu,N203 C:49,40; H:5,92; N:16,46%.

Exemple 7

L'alkylation du produit de l'exemple 6 par l'hydrure de sodiumiodure de butyle donne le N-butyl-N-(4-méthyl-2-oxa-zolyl)carbamate d'éthyle.

Exemples 8 a 13 Les carbamates qui suivent ont été préparés en ayant recours à des modifications des procédés décrits dans les exemples 1, 6 et 7.

5 N-méthyl-N-(4-n-butyl-2-oxazolyl)-carbamate de n-butyle. N-cyclohexyl-N-(4-méthyl-2-oxazolyl)-carbamate d'éthyle. N-butyl-N-(4-hydroxyméthyl-2-oxazolyl)-carbamate d'éthyle. N-allyl-N-(4-méthyl-2-oxazolyl)-carbamate de cyclohexyle. N-méthoxyéthyl-N-(4-cyclohexyl-2-oxazolyl)-carbamate d'alni lyle.

N-méthyl-N-(4-méthyl-2-oxazolyl)-carbamate de benzyle.

C

Claims

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2/\

Dans le brevet britannique n° 1 327 042, on décrit une classe d'oxazole-urées similaire à celle de la présente invention qui possède des propriétés anti-inflammatoires de même que certaines activités sur le système nerveux central. Cependant, , dans ce brevet il n'est fait aucune mention de l'activité antiallergique.

On a observé qu'une nouvelle série de dérivés d'oxazole produite par une modification des structures décrites dans le document prémentionné présente une activitié importante à ml'égard des états d'allergie, en particulier pour ce qui concerne des atteintes d'hypersensibilité immédiate.

Le procédé de la présente invention porte donc essentiellement sur un procédé de préparation de dérivés nouveaux d'oxazole de formule (I):

COOR5

(I)

R-

dans laquelle R1, R2 et R3 sont comme définis à la revendications 1 avec un composé de formule R5C02C1.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule

R

R

2

REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I)

H

l

7 N

X CK

N

COOR-

(I)

R"

dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment hydrogène, C, __6 alkyle, C, _4 hydroxyalkyle, C3_8 cycloalkyle, C3_f, acyloxyalkyle ou un groupe phényle éventuellement substitué R3 représente l'hydrogène, C(_6 alkyle, C2_6 alkényle, C3_f, alkoxyalkyle, C3 _s cycloalkyle, C,_K cycloalkyl-C] _4-alkyle, phényl-C] _4 alkyle éventuellement substitué ou phényl-C2 4 alkényle éventuellement substitué ; R5 représente C] _6 alkyle, C,_8 cycloalkyle, C2_4 alkényle, phényle éventuellement substitué, C, _6 haloalkyle ou aralkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'oxazole de formule

Q

(v)

avec un composé de formule LCOOR5

dans laquelle Q représente l'hydrogène, L est un groupe qui s'élimine au cours de la réaction et R5 a la signification ci-

dessus.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'un composé de formule I dans laquelle R3 représente l'hydrogène est alkylé avec un composé de formule R6X où X est un atome ou groupe réactif et R6 a la même signification que R3 à l'exception d'hydrogène.