PL100371B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych oksazoli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych oksazoli odznaczajacych sie dzialaniem farmakologicznym i/lub bedacych produktami posrednimi do otrzymywania takich aktywnych zwiazków..

W brytyjskim opisie patentowym nr 1327 042 opisano i zastrzezono klase oksazolomoczników po¬ dobnych do zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku i posiadajacych dzialanie przeciw stanom zapalnym oraz pewne dzialanie na central¬ ny uklad nerwowy. W tym opisie patentowym po¬ minieto jednak w ogóle dzialanie przeciwalergicz- ne.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe pochodne oksazolu wytwarzane na drodze modyfikacji zwiaz¬ ków opisanych we wspomnianym poprzednio bry¬ tyjskim opisie patentowym nr 1 327 042 odznaczaja £ie znacznym dzialaniem przeciw stanom alergicz¬ nym, a zwlaszcza przeciw bezposredniej nadwraz¬ liwosci.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne oksazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe hydroksyalkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—8 atomów wegla, grupe acyloksyalkilowa zawierajaca 3—6 atomów wegla lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe alke- nylowa zawierajaca 2—6 atomów wegla, grupe al- koksyalkilowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—8 atomów wegla, grupe /Ca^/cykloalkilo/C^/alkilowa, grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona grupa alkilo¬ wa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupe fe¬ nylowa ewentualnie podstawiona grupa alkenylo- wa zawierajaca 2—4 atomów wegla oraz R4 ozna¬ cza grupe NHR5 lub OR5, w którym R5 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—8 atomów wegla, grupe alkenylowa zawierajaca 2—4 atomów wegla, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, grupe chlorowcoalkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla lub grupe aryloalkilowa zawierajaca 7—10 atomów wegla z ograniczeniem, ze w przypadku gdy R4 oznacza grupe NHR5 to R8 nie moze ozna¬ czac atomu wodoru jesli wszystkie symbole R1, R2 i R5 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa.

Stosowany tu termin „grupa alkilowa zawieraja¬ ca 1—6 atomów wegla" oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 1—6 atomów wegla taka jak grupa metylowa, ety¬ lowa, izopropylowa, n-butylowa, II-rz.-butylowa, izobutylowa, IH-rz.-butylpwa, n-amylowa, II-rz.- -amylowa, n-heksylowa, 2-etylobutylowa i 4-mety- loamylowa. Podobnie, termin „grupa alkilowa za¬ wierajaca 1—4 atomów wegla" oznacza grupe al-100 371 kilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym za¬ wierajaca 1^4 atomów wegla, a mianowicie me¬ tylowa, etylowa, izopropylowa, n-propylowa, n-bu- tylowa, izobutylowa, II-rz.-butylowa, Ill-rz.-buty- lawa.

• „Crupa hydroksyalkilowa zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla" i „grupa acyloksyalkilowa zawieraja¬ ca 3—6 atomów wegla" oznacza wymienione po¬ przednio* grupy alkilowe zawierajace l-»-4 atomów wegla, podstawione odpowiednio grupa hydroksy¬ lowa i acyloksylowa. „Grupa alkoksylowa zawie¬ rajaca 3—6 atomów wegla" i „grupa chloroweo- alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla" oznacza wymienione poprzednio grupy alkilowe zawieraja¬ ce 1—6 atomów wegla podstawione grupa alko¬ ksylowa lub jednym albo wiecej atomami chlorow¬ ca, taka jak grupa metoksyetylowa, etoksyetylo- wa, etoksybutylowa, dwubromometylowa, trójflu- orometylowa, 1-chloroetylowa, 1,1^dwmcShloroetyIo¬ wa, 1-joctofoutylowa i pentafluoroetylowa. Grupa alkoksyalkilowa nie moze zawierac grupy alkoksy- lowej przylaczonej do atomu" wegla bezposrednio sasiadujacego z atomem azotu.

„Grupa cykloalkilowa zawierajaca 3—8 atomów wegla" oznacza nasycona grupe pierscieniowa za¬ wierajaca 3—8 atomów wegla w pierscieniu, taka jak ^rupa cyklopropyiowa, cyklobutylowa, cyklo- pentylowa lub cyklooktylowa. „Grupa /C8_8/cyklo- alkilo/C^/alkilowa" oznacza wspomniane poprzed¬ nio nasycone grupy pierscieniowe przylaczone do atomu azotu poprzez mostek alkilenowy o 1—4 atomach wegla.

Stosowany tu termin „ewentualnie podstawiona grupa fenylowa" oznacza grupe fenylowa lub gru¬ pe fenylowa podstawiona jedna lub wiecej takimi grupami, które nie naruszaja zasadniczo farmako¬ logicznego dzialania zwiazków o ogólnym wzorze 1, to jest takimi grupami jak atomy chlorowca, grupa irójfluorometylowa, metylowa, metoksylowa lub ni¬ trowa.

Korzystnymi karbaminianami, to jest zwiazkami o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupe QRS oraz korzystnymi mocznikami, to jest zwiaz¬ kami o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza NHR$, wytwarzanymi sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa zwiazki posiadajace jedna lub wiecej na¬ stepujacych cech: R1 oznacza atom wodoru, R1 o- znacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, Ru oznacza grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, R* oznacza grupe alkilowa zawiera¬ jaca 1—4 atomów wegla, R2 oznacza grupe mety¬ lowa, R* oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, R8 oznacza grupe benzylowa, R6 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, R* oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, R5 oznacza ewentualnie podstawio¬ na grupe fienylowa, R* oznacza grupe cykloalki- lowa zawierajaca 3—8 atomów wegla, lub R* ozna¬ cza grupe chlorowcoalkiiowa zawierajaca 1—6 ato¬ mów wegla, taka jak grupa trójfluorometylowa.

Kuarzystnymi pochodnymi mocznika wytwarzany¬ mi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R1 i R2 niezaleznie o- znaczaja atom wodoru, grupe alkilowa zawieraja¬ ca 1—4 atomów wegla, grupe hydroksyalkilowa zawierajaca 1—2 atomów wegla, grupe acyloksy¬ alkilowa zawierajaca 3—4 atomów wegla lub gru¬ pe fenylowa, R8 oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 5—7 atomów wegla, grupe /C5_7/cykloaIkilo/C1_8/alkilowa, grupe feny¬ lowa podstawiona grupa alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla lub grupe fenylowa podstawiona grupa alkenylowa zawierajaca 2—3 atomów wegla a R* oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—6 ato¬ mów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 5—7 atomów wegla, grupe alkenylowa zawierajaca 2—4 atomów wegla, grupe fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona jednym atomem chlorowca lub grupa chlorowcoalkilowa zawierajaca 1^4 atomów wegla.

Najkorzystniejszymi pochodnymi fttorznika sa te zwiazki, w których R1 oznacza grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe n-bu- tylowa a R5 oznacza grupe etylowa, allilowa, fe- nylowa lub —CH2—CH2-^C1.

Korzystnymi karbaminianami wytwarzanymi spo¬ sobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze o- gólnym 3, w którym R1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—4 2g atomów wegla, grupe hydroksyalkilowa zawieraja¬ ca 1—3 atomów wegla lub grupe cykloalkilowa zawierajaca 5—7 atomów wegla, R* oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe alkenylowa zawierajaca 2—4 atomów wegla, grupe alkoksyalkilowa zawierajaca 3—4 atomów wegla lub grupe cykloalkilowa zawierajaca 5—7 atomów wegla a R5 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawiera¬ jaca 5—7 atomów wegla, grupe alkenylowa zawie¬ rajaca 2—4 atomów wegla lub grupe fenylowa podstawiona grupa alkilowa zawierajaca 1—3 ato¬ mów wegla.

Najkorzystniejszymi sa te karbaminiany, w któ¬ rych R1 oznacza grupe metylowa, R2 oznacza atom 40 wodoru, R8 oznacza grupe n-butylowa a R5 ozna¬ cza grupe alkilowa zawierajaca 2—4 atomów wegla.

Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 polega na reakcji pochodnej oksazolu o ogólnym wzorze 4 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R*'Z, 45 przy czym gdy Q oznacza atom wodoru, R5' ozna¬ cza R5 lub atom wodoru a Z oznacza grupe —NCO albo Q oznacza grupe COC1, R5' oznacza Rs a Z oznacza grupe NH2, z wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze 1, w' którym R4 oznacza grupe 50 —NHR5', a nastepnie w przypadku gdy R5' oznacza atom wodoru, na alkilowaniu jednego z atomów wodoru pierwszorzedowej grupy aminowej w ugru¬ powaniu —NHR5' za pomoca czynnika alkilujace¬ go o ogólnym wzorze R*X, w którym X Oznacza 55 reaktywny atom lub grupe, taka jak atom chlo¬ rowca lub grupa sulfonianu; albo Q oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe LCO*—, w której !¦ o- znacza dajaca sie latwo usunac grupe, korzystnie atom chloru a R6' oznacza R5, z wytworzeniem 40 zwiazku o wzorze ogólnym' 1, w którym R4 ozna¬ cza grupe OR5, a nastepnie, jesli to potrzebne, gdy R8 oznacza atom wodoru, alkilowaniu za pomoca czynnika alkilujacego o ogólnym wzorze H"X, w którym R8 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 45 1—6 atomów wegla, grupe alkenylowa zawieraja- 35100 371 6 ca 2—G atomów wegla, grupe alkoksyalkilowa za¬ wierajaca 3—6 atomów wegla grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupe alkilowa zawiera¬ jaca 1—4 atomów wegla lub grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa alkenylowa zawierajaca 2—4 atomów wegla, z wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza OR5 a R* nie oznacza atomu wodoru.

Korzystnym sposobem wytwarzania pochodnych mocznika o ogólnym wzorze I jest reakcja drugo- rzedowej aminy o ogólnym wzorze 4, w którym Q oznacza atom wodoru a R8 oznacza grupe inna niz atom wodoru z izocyjanianem o ogólnym wzo¬ rze R5NCO> to jest zwiazkiem, w którym Z ozna¬ cza grupe —NCO. Reakcje te przedstawiono na schemacie 1.

Reakcje mozna przeprowadzac w odpowiednim, bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku takim jak np. benzen lub toluen. Reakcje mozna prowadzic tez w warunkach podobnych do wskazanych w brytyjskim opisie patentowym nr 1327 042.

Modyfikujac powyzsza metode izócyjanianowa, reaktywny zwiazek R5NCO mozna zastapic kwasem izocyjanianowym /HNCO/ wytwarzanym dogodnie in situ z izocyjanianu metalu alkalicznego, na przy¬ klad izocyjanianu potasowego i kwasu karboksylo- wego takiego jak kwas octowy. Produktem tej reakcji jest pochodna oksazolu o ogólnym wzo¬ rze 5.

Zwiazek ten alkiluje sie nastepnie za pomoca czynnika alkilujacego z wytworzeniem pochodnej mocznika. Alkilowanie przeprowadza sie najdogod- niej w obecnosci akceptora kwasu takiego jak za¬ sada. Nalezy zwrócic uwage, ze termin „alkilowa¬ nie" stosuje sie tu w szerokim sensie dla wska¬ zania przylaczenia do czasteczki oksazolu grup ta¬ kich jak grupa alkenylowa, grupa chloroweoalki- lowa zawierajaca 1—6 atomów wegla lub grupa aryloalkilowa zawierajaca 7—10 atbmów wegla, jak równiez grupa alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla i grupa cykloalkilowa zawierajaca 3—8 ato¬ mów wegla. Jednym ze sposobów alkilowania zwiazku o wzorze, ogólnym 5 jest wytworzenie je¬ go soli sodowej pod wplywem dzialania wodorku sodowego w dwumetyloformamidzie, a nastepnie dzialanie halogenkiem alkilu lub sulfonianem na te sól. Stwierdzono, ze w tych przypadkach gdy Rs oznacza atom wodoru, selektywne alkilowanie przebiega poczatkowo przy jednym z atomów wo¬ doru pierwszorzedowej grupy aminowej.

Produkt posredni o wzorze ogólnym 5 jest no¬ wym zwiazkiem, jak równiez nowy jest sposób je¬ go konwersji do zwiazku o ogólnym wzorze 1, a zatem sa to cechy wchodzace w zakres niniej¬ szego wynalazku.

Reakcje chlorku karbamylu o wzorze ogólnym 4, to jest zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym Q oznacza grupe COC1, z amina o wzorze ogólnym R6NH2 mozna przeprowadzac stosujac nadmiar aminy i/lub w obecnosci akceptora kwasu takiego jak trójetyloamina, który nie reaguje z chlorkiem karbamylu.

Gdy zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Q oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze LC02R5, produktem re¬ akcji jest karbaminian o ogólnym wzorze 1.

Reakcja ta przebiega poprzez produkt po¬ sredni o wzorze ogólnym 6, w którym R1, R8, R8 i R5 maja poprzednio podane znaczenie. Po- wyzszy zwiazek o wzorze ogólnym 6 jest termicz¬ nie trwaly i latwo ulega przegrupowaniu do zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 1. Mimo jego nietrwalosci zwiazek ten jednak mozna w razie potrzeby wy¬ dzielic. Jak to wskazano poprzednio, bardzo poza- to dane jest aby latwo dajaca sie usunac grupe L stanowil atom chloru. W takim przypadku reakcja moze przebiegac jak to wskazano na schemacie 2. Reakcje te przeprowadza sie w obojetnym roz¬ puszczalniku takim jak suchy eter i w obecnosci odpowiedniego akceptora protonów takiego jak trójetyloamina.

Koncowe produkty powyzszej reakcji, w których R* oznacza atom wodoru mozna przeprowadzic w odpowiednie pochodne alkilowe dzialajac wlas- M ciwymi czynnikami alkilujacymi takimi jak jodki alkilowe. Uwaza sie, ze podawanie specyficznych przykladów odpowiednich odczynników lub warun¬ ków reakcji nie jest konieczne gdyz sa one dobrze znane w chemii.

Wykazano, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1 znaj¬ duja zastosowanie w profilaktyce i leczeniu cho¬ rób wywolanych bezposrednio nadwrazliwoscia, a w tym astmy oraz do lagodzenia stanów astma¬ tycznych. Zwiazki te odznaczaja sie mala toksycz- noscia.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac rozmaitymi metodami i w tym celu przygotowuje sie je w róznych postaciach.

Zwiazki lub srodki mozna zatem podawac* dozo- ladkowo i doodbytniczo, powierzchniowo, pozaje- litowo, na przyklad w formie zastrzyków oraz ciag¬ lego lub nieciaglego wlewu tetniczego, w postaci na przyklad tabletek, pastylek romboidalnych, ta¬ bletek podjezykowych, saszetek, kapsulek, eliksi- 40 rów, zawiesin, areozoli, masci, na przyklad zawie¬ rajacych 1 do 10% wagowych aktywnego zwiazku w odpowiedniej substancji podstawowej, miekkich i twardych kapsulek zelatynowych, czopków, roz¬ tworów i zawiesin do zastrzyków w fizjologicznie dopuszczalnych srodowiskach oraz sterylnie upa¬ kowanych proszków adsorbowanych na materiale nosnika do przygotowania roztworów do zastrzy¬ ków. W tym celu korzystne jest aby srodki wyste¬ powaly w postaci dawki jednostkowej, najlepiej 50 dawki jednostkowej zawierajacej 5 do 500 mg zwiazku o wzorze 1 /od 5,0 do 50 mg w przypad¬ ku podawania pozajelitowego, od 5,0 do 50 mg w przypadku inhalacji i 25 do 500 mg w przypad¬ ku podawania dozoladkowego lub doodbytniczego/.

Mozna podawac dawki 0,5 do 300 mg/kg na dzien, a korzystnie 0,5 do 20 mg/kg aktywnego skladni¬ ka. Zrozumiale jest jednak, ze ilosc zwiazku! lub zwiazków o wzorze ogólnym 1 podawanych w rzeczywistosci okresla lekarz w swietle wszystkich istotnych okolicznosci, a w tym stanu leczonego, typu podawanego zwiazku i sposobu podawania.

Dlatego tez podane wyzej dawki nie ograniczaja w zadnej mierze zakresu wynalazku.

Wyrazenie „postac dawki jednostkowej" stosuje 05 sie w niniejszym opisie w sensie fizycznie okreslo- 45 55100 371 8 nej jednostki zawierajacej okreslona ilosc aktyw¬ nego skladnika, na ogól w mieszaninie z jego far¬ maceutycznym rozcienczalnikiem lub w polaczeniu z farmaceutycznym nosnikiem, przy czym ilosc aktywnego skladnika jest taka, ze do pojedyncze¬ go podania leku uzywa sie na ogól jednej lub wiecej takich jednostek albo w przypadku wielo¬ krotnych dawek takich jak nacinane tabletki do pojedynczego podania stosuje sie co najmniej czesc taka jak polowa lub cwiartka wielokrotnej jed¬ nostki.

Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.

Przyklad* I. l-butylo-3-etylo-l-/4-metylo-2- -oksazolilo/mocznik.

Roztwór 15,0 g t.j. 0,0972 mola 2-ibutyloamino- -4-metylooksazolu i 7,6 g t.j. 0,107 mola izocyja¬ nianu etylu w suchym benzenie ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia oraz od¬ parowuje sie do sucha. Pozostajacy olej rozpusz¬ cza sie w eterze i roztwór przemywa sie 2n kwa¬ sem solnym, suszy sie i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, tem¬ peratura wrzenia 128°C/1,0 mm Hg. Widmo IR 3275, 1696, 1590 cm-1. Wyniki analizy elementar¬ nej.

Wartosci obliczone dla CnHigNaOgi C—58,64, H—8,50, N^18,64, 0—14,20%.

Wartosci oznaczone: C—58,37, H—8,30, N—18,89, O—14,44.

Przyklad II. l,3-dwubutylo-l-/4-metylo-2- -oksazolilo/mocznik o temperaturze wrzenia 128ÓC/ /0,2 mm Hg otrzymuje sie sposobem podobnym do opisanego w przykladzie I.

Przyklad III. 1-butylo-3-heksylo-1-/4-metylo- -2-oksazolilo/mocznik.

Roztwór 10,0 g, t.j. 0,065 mola 2-butyloamino-4- -metylooksazolu i 8,25 g, t.j. 0,065 mola izocyja- nianu heksylu w suchym benzenie ogrzewa sie w ciagu .3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Roztwór odparowuje sie i pozosta¬ jacy olej rozpuszcza sie w eterze, przemywa sie rozcienczonym kwasem solnym, suszy sie i po¬ nownie odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w alkoholu naftowym /temperatura wrzenia 40—60°C/, dziala sie weglem i odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem uzyskujac czysty produkt w postaci jasnego oleju. Wyniki analizy elementar¬ nej.

Wartosci obliczone dla C15H27Njj02: C—«4,02, H—9,67, N—14,93, O—11,37%.

Wartosci oznaczone: C—63,77, H—9,84, N—14,49, O—11,55.

Przyklad IV do XXI. W sposób opisany w przykladach I—III otrzymuje sie nastepujace po-* chodne mocznika o ogólnym wzorze 2. W niektó¬ rych przypadkach produkty wytracaja sie i w razie potrzeby krystalizuje sie je z ukladu roz¬ puszczalników wskazanego w ponizszej tablicy I.

Przyklad XXII. l-allilo-3-butylo-3-/4-mety- lo-2-oksazolilo/mocznik.

Roztwór 12,0 g, t.j. 0,078 mola 2-butyloamino- -4-metylooksazolu i 6,46 g, tj. 0,078 mola izocyja¬ nianu allilu w suchym benzenie ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia i poddaje sie obróbce opisanej w przykladzie III. Produkt oczyszcza sie nastepnie chromatograficznie w ko¬ lumnie wypelnionej silikazelem eluujac miesza¬ nina benzenu i octanu etylu w stosunku 1:1. Wy¬ niki analizy elementarnej.

Wartosci obliczone dla C^H^NaC^: C—60,74, H—8,07, N—17,70, O—13,48%.

Wartosci oznaczone: C—60,47, H—7,80, N—17,42, O—13,73.

Tablica 1 Numer przykladu i ~~ IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI R8 ¦ 2 n-butyl n-butyl n-butyl n-butyl n-butyl n-butyl n-butyl nCgHn —CH2CeH5 —CHjCgHs n-butyl -n-butyl —^CH2C g-H 11 n-butyl cykloheksyl metyl metyl styryl R1 3 metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl izopropyl metyl metyl C6H5 H n-butyl | R2 ~~4 H H H H H H H H H H metyl metyl H hydroksy- metyl H H acetylo- ksymetyl i metyl R5 ~5~~ -C/CH3/8 wzór 7- —CH2CH2CI C6H5 0—C1CGH5 wzór 8 wzór 9 etyl etyl n-butyl CeH5 wzór 10 n-butyl izopropyl- etyl -C/CH3/s etyl —CF3 temperatura topnienia °C /uklad rozpuszczalników/ 6 45—46 /C2H5OH—H20/ —35 41—42 /C2HgOH—H20/ - 48—49 /C2H5OH—H20/ 91—92 /C2H5OH—H20/ 88 /C2HgOOGCH8/ 56—57 79—80 /C2H5OH—H2C/ 66—68 /CHCI3/100371 Pr zyk -oksazolilo/kartiaminian etylu. " 10,5 ml, tj. 0,11 mola" chloromrówezanu etylu wkrapla sie w ciagu 20 minut do mieszanego roz¬ tworu 15,4 g, tj. 0,10 mola 2-butyloamino-4-me- tylooksazolu i 15,3 ml, tj. 0,11 mola trójetyloami- ny w 100 ml suchego eteru, oziebiajac calosc do temperatury 5—10°C. Mieszanie kontynuuje sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze otocze¬ nia i odsacza sie bialy osad, a przesacz odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 22,4 g jasnego oleju, dla którego w widmie NMR /CC14/ wystepuje sygnal przy 6,3 8 /oksazol 5—H/.

Te pochodna 3-acylowa rozpuszcza sie w ksyle¬ nie i roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 2 godzin, oziebia sie, przemywa roz¬ cienczonym kwasem solnym nasyconym roztworem chlorku sodowego, rozcienczonym roztworem we¬ glanu sodowego i ponownie roztworem chlorku sodowego oraz suszy sie i odparowuje. Pozosta¬ losc oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze wrzenia 85—90°C/0,6 mm Hg.

Widmo NMR /CC14 7,12 8/oksazol 5—H/. Wyniki analizy elementarnej.

Wartosci obliczone dla CnH^NgOgi C—58,39, H—8,02, N—12,38°/o.

Wartosci oznaczone: C—58,58, H—7,90, N—12,12.

Przyklady XXIV do XXVII. W sposób po- dabny do opisanego w przykladzie XXIII otrzy¬ muje sie zwiazki o ogólnym wzorze 11; jak poda¬ no w tablicy II.

Tablica II Numer przykla- . du XXIV xxv XXVI XXVII R5 n-butyl —CH2CH/ /CH8/2 —CH2C6H5 etyl R* H H H metyl temperatura wrzenia °C/mmlJg 98—102/ /0,3 mm Hg 110—113/ /1,0 mm Hg 138—140/ /0,2 mm Hg 100^102/ /l,2 mm Hg Przyklad XXVIII. N-/4-metylo-2-oksazolilo/- /karbaminian etylu. 1,05 ml, tj. 0,011 mola chlo¬ romrówczanu etylu wkrapla sie do mieszanego roztworu 1,0 g, tj. 0,010 mola 2-amino-4-metylo- oksazolu i 1,5 ml, tj. 0,011 mola trójetyloaminy w 50 ml suchego eteru o temperaturze 5—10°C.

Mieszanie kontynuuje sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 0—5°C, odsacza sie bialy osad oraz starannie przemywa woda w celu usuniecia chlorowodorku trójetyloaminy. 0,5 g pozostalosc}: krystalizuje sie z mieszaniny chloroformu i alko¬ holu naftowego uzyskujac produkt o tetnperaturze topnienia 126°C. Wyniki analizy elementarnej.

Wartosci obliczone dla C7H10N£)S: C^-49,40, H—5,92, N—16,46%.

Wartosci oznaczone: C—49,35, H—6,16, N—16,64.

Przyklad XXIX. Produkt uzyskany w przy¬ kladzie XXVIII alkiluje sie mieszanina »wodorku 40 45 55 60 .sodowego i jodku- butylu, otrzymujac N-butylo- :-K-/4imetylo-2-oksazolilp/Mcbaminian etylu.

Przyklady XXX do XXXV. Postepujac jak w przykladach XXIII, XXVIII i XXIX otrzymuje sie nastepujace karbaminiany: N-metylo-N-/4-n-butylo-2-oksazolilo/karbaminian n-butylu, N-cykloheksylo-N-/4-metylo-2-oksazolilo/karba- minian etylu, N-butylo-N-/4-hydroksymetylo-2-oksazolilo/kar- baminian etylu, N-allilo-N-/4-metylo-2-oksazolilo/karbaminian cykloheksylu, NLmetoksyetylo-N-/4-cykloheksylo-2-oksazolilo/- /karbaminian allilu, N-metylo-N-/4-metylo-2-oksazolilo/karbaminian benzylu.

Przyklady XXXVI, i XXXVII. Postepujac w sposób opisany w przykladach I i III otrzymuje sie nastepujace pochodne mocznika: 1-cykloheksy- lo-3-/4-metylo-2-oksazolilo/mocznik o temperaturze topnienia 151^152°C i l-cykloheksylo-3-/4,5-dwu- metylo-2-oksazolilo/mocznik o temperaturze top¬ nienia 155—157°C. Budowe tych zwiazków po¬ twierdza analiza spektralna.

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. ¦ 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ok- sazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe alkilo¬ wa zawierajaca 1^6 atomów wegla, grupe hy- droksyalkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—8 atomów we¬ gla, grupe acyloksyalkilowa zawierajaca 3—6 ato¬ mów wegla lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, ,\R8 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe, alkenylowa zawierajaca 2—6 atomów wegla, grupe alkoksyalkilowa zawie¬ rajaca 3—6 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—8 atomów wegla, grupe /C8_8/cyklo- alkilo/C^/alkilowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona gru¬ pa alkenylowa o 2—4 atomach wegla, a R4 ozna¬ cza grupe NHR5 albo OR5, w której R5 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe alkenylowa zawierajaca 2—4 atomów wegla, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, grupe chlorowcoalkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, lub grupe aryloalkilowa zawierajaca 7—10 ato¬ mów wegla, znamienny tym, ze pochodna oksazo- lu o ogólnym wzorze 4, w którym Q oznacza atom wodoru, a R1, R2 i R8 maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R5'-^NCO, w którym R5' oznacza R5 lub atom wodoru, do wytworzenia zwiazku o wzorze I w którym R4 oznacza grupe o* wzorze —NHR5', z tym, ze jesli. R5' oznacza atom wodoru, to otrzy¬ malby zwiazek alkiluje sie czynnikiem alkiluja¬ cym o ogólnym wzorze R5X, w którym X oznacza reaktywny atom lub grupe, a R5 ma poprzednio podane znaczenie, z wytworzeniem pozadanego zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza grupe —NHR5, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie.100 371 li 12

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pksazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R* kazde, niezaleznie, oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyal- kilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykkralkilo- wa o 3—8 atomach wegla, grupe acyloksyalkilo- wa o 3—6 atomach wegla lub ewentualnie pod¬ stawiony rodnik fenylowy, R8 oznacza grupe al¬ kilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla, grupe /C»_8/cykloalkilo/C1_4/alkilo- wa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona gru¬ pa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fe¬ nylowa ewentualnie podstawiona grupa alkenylo¬ wa o 2—4 atomach wegla, a R4 oznacza grupe NHR5 albo OR5, w której R5 oznacza grupe al¬ kilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—8 atomów wegla, gru¬ pe alkenylowa zawierajaca 2—4 atomów wegla, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, grupe chlorowcoalkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, lub grupe aryloalkilowa zawierajaca 7—ID ato¬ mów wegla, znamienny tym, ze pochodna oksazolu o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe o wzorze —COC1 poddaje sie reakcji z amina o wzo¬ rze R5'NH*, w którym R5' oznacza R5 lub oznacza atom wodoru z tym, ze jesli R5 oznacza atom wo¬ doru to otrzymany zwiazek alkiluje sie czynnikiem alkilujacym R*X, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza reaktywny atom lub reak¬ tywna grupe.

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksa- zoli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R8, kazde, niezaleznie, oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilo- 10 15 20 25 35 wa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla, grupe acyloksyalkilowa ó 3^6 atomach wegla lub ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla, grupe /Cs.g/cykloalkilo/Ci.^alki¬ lowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa alkeny¬ lowa o 2—4 atomach wegla, a R4 oznacza grupe NHRS albo OR5, w której R5 oznacza grupe al¬ kilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—8 atomów wegla, grupe alkenylowa, zawierajaca 2—4 atomów we¬ gla, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, gru¬ pe chlorowcoalkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla lub grupe aryloalkilowa zawierajaca 7—10 atomów wegla, znamienny tym, ze pochodna oksa¬ zolu o wzorze 4, w którym Q oznacza atom wo¬ doru, a R1, R1 i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem LC02R5, w któ¬ rym L oznacza grupe odszczepialna, korzystnie atom chloru a R5 ma wyzej podane znaczenie, do otrzymania zwiazku o wzorze 1, w którym R4 o- znacza grupe OR5 o wyzej podanym znaczeniu symbolu R5, przy czym jesli R8 oznacza atom wo¬ doru to otrzymany zwiazek ewentualnie alkiluje sie czynnikiem alkilujacym o wzorze R8X, w któ¬ rym X oznacza reaktywny atom lub reaktywna grupe, a R8 ma wyzej podane znaczenie rózne od atomu wodoru.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze LC02R5, w którym L ozna¬ cza odszczepialna grupe, a R6 ma znaczenie jak w zastrz. 3, stosuje sie zwiazek o wzorze R^C^Cl. Rl-^-N R2-<^>-N-C0R4 R* mor i100 3T1 R1 R2 -N NH R3 + R5NC0 Wzor 12 -H tf (T xN-C0NHR5 R3 Wzor 2 Schemat i RV~N r 12 R Wzói R \. N r*VS C00R5 R: Wzor 6 R2^0^N-C02R Wzór 3 I R3 Schemat 2100 371 -N R2XCTXN-C0-NH, R3 Wzor 5 -o Wzor 7 -Q-a Wzór 9 CL Wzór 8 V -o Wzor iO Me. R2/V0 UL N C00R-' I C4H9 Wzór 11 Bhk 1920/78 r. 95 egz. A4 Cena 45 zl