PL100181B1 - Sposob wytwarzania nowych dwuarylohydroksybutyloamin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwuarylohydroksybutyloamin o wzo¬ rze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 i R8 oznaczaja niezaleznie atom wodo¬ ru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe o wzorze —CH2R4, w którym R4 oznacza grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, albo tez R2 1 Rs razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza pierscien heterocykliczny taki jak pirolidyna, piperydyna, morfolina lub metylo-, i dwuimetylo-podstawiona pirolidyna, piperydyna i morfolina oraz ich nietoksycznych, farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli.

Nowe pochodne wystepuja w postaci wolnych zasad, soli addycyjnych z kwasami oraz czwarto¬ rzedowych soli amoniowych i wykazuja aktywnosc przeciw niemiarowosci serca, przy podawaniu do¬ ustnym lub pozajelitowym.

Znanych jest obecnie wiele srodków uzytecz¬ nych w leczeniu niemiarowosci serca. Jednakze nie znaleziono dotychczas srodka, który bylby cal¬ kowicie skuteczny w leczeniu wszystkich rodza¬ jów niemiarowosci. Leki takie jak chinidyna, pro- kinamdd, lidokaina i liscie naparstnicy purpuro¬ wej wykazuja rozlegle dzialanie jako srodki prze¬ ciw ndemiairowosci Jedna/k nalezy je stosowac bar¬ dzo ostroznie ze wzgledu na niepozadane • efekty uboczne wystepujace czasami przy ciaglym uzyciu.

Ponadto cierpiacy na arytmie pacjent niekiedy uodiparniajjie na ten rodzaj leczenia, w zwiazku z czym potrzebne sa dodatkowe srodki przeciw tej chorobie.

• Prowadzono badania, aby otrzymac nowe srod¬ ki przeciw iniemdairowosci, które stanowilyby ulep¬ szone, . syntetyczne srodki zastepcze wyzej wymie¬ nionych leków. Z nowych srodków przeciw nie¬ miarowosci serca szczególne znaczenie posiadaja alkilenodwuamLny przedstawione w kanadyjskim opisie patentowym nr 910907.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie dwuarylobutanoloaiminy, które sa szczególnie uzy¬ teczne jako srodki przeciw niemiarowosci.

Znana jest ograniczona ilosc dwuaryloalkanolo- amin. Na przyklad Blank i wspólpracownicy w J. Med. Chem. 271—276 (1969) opisali rózne dwufenyloalkiloaminy jak równiez grupe 3,3-dwu- fenylo-3-hydroksypropyloamin, z których wszystkie znajduja zastosowanie jako srodki hamujace aktywnosc kory nadnerczy. Podobnie, Moffett w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Amery- kn nr 34112091 opisal grupe #l,l^dwiufenylo-2nmety- lo-3-/3,5-dwumetylomorfolino/propanoli uzytecznych jako srodki pnzeciwdrgawkowe.

Propanolol, 1-/izopropyloamino/-3-/l-naftyloksy/- propanol-2 jest szeroko stosowany w leczeniu nie¬ miarowosci serca.

Ostatnio otrzymano 4,4-dwufenylo-2-hydroksy- 2Hmetylobutyloamiiny, które przedstawiono w opi- 100 181100 181 * 3 sie patentowym RFN DOS nr 2328758 jako srodki przeciw depresji i przeciwkurczowe. 4,4^dwufenylo-2-hydroksybutyloa,miny dzialajace przeciw niemiarowosci nie byly dotychczas znane.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze l,2-epoksy-4,4-dwuarylobutan o wzorze 2, w któ¬ rym X ma wyzej podane znaczenie poddaje sie re¬ akcji z co najmniej jednym równowaznikiem ami¬ ny o wzorze 3, w którym Rg i Rg maja wyzej po¬ dane znaczenie, w temperaturze 50—180°C.

Przykladami podstawników R2 i R, oznaczaja¬ cych grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla jest grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropy- lowa, n-butylowa, izobutylowa, Ill-riz.-butylowa, n- pentylowa, izopentylowa, 2^metylobutylowa, n- -heksylawa, izoheksylowa i 2,3-dwumetylobutylo- wa.

Przykladami podstawników Ra i R3 oznaczajacych grupe alikenylowa jest grupa allilowa, 2-butenylo- wa> 3-butenyflowa, 2-pentylowa, 4-pehtenylowa, 3- -heksenylowa, 4-heksenyilowa lub grupa 2^metylo- -2-heksenylowa.

Pierscieniami heterocyklicznymi utworzonymi przez podstawniki R2 i R8 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, jest 2Hmetylopirolidyna, 2,*5-diWumetylopirolidyna, 2Hmetylociperydyna, 2,6- -dwumetylopiperydyna, 2-metylomorfolina i 2,6- -diwoimetylomorfiolina jak równiez pierscienie he¬ terocykliczne niepodstawione grupami alkilowy¬ mi.

Jak stwierdzono, zwiazki o wzorze 1 moga wy¬ stepowac w postaci wolnych zasad aminowych lub nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Solami sa sole addycyjne z kwasami, otrzy¬ mane w reakcji wolnej zasady z organicznym lub nieorganicznym kwasem jak równiez czwartorze¬ dowe sole amoniowe. Przykladami soli addycyj¬ nych wolnych zasad aminowych z kwasami nie¬ organicznymi sa sole otrzymane w reakcji z kwa¬ sem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarko¬ wym, azotawym, fosforowym, azotowym i kwasa¬ mi pokrewnymi.

Przykladami kwasów organicznych stosowanych zwykle do wytwarzania nietoksycznych, farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli sa takie kwasy jak mrówkowy, octowy, mlekowy, szczawiowy, askor¬ binowy, winowy, maleinowy, fumarowy, cytryno¬ wy, bursztynowy, benzoesowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, adypinowy, oraz kwasy pokrew¬ ne.

Jesli we wzorze 1 obydwa podstawniki Rg i R8 maja inne znaczenie niz atom wodoru, dwuarylo- butanoloamina jest amina trzeciorzedowa i moze tworzyc oprócz soli addycyjnej z kwasem, czwar¬ torzedowa sól amoniowa.

Czwartorzedowe sole amoniowe otrzymuje sie w reakcji aminy trzeciorzedowej o wzorze 1 ze srod¬ kiem alkilujacym takim jak jodek metylu, bro¬ mek etylu, chlorek n-butylu, jodek izopropylu, bromek allilu lub siarczan dwumetylowy. Szcze¬ gólnie korzystnymi, nietoksycznymi, farmaceutycz¬ nie dopuszczalnymi solami addycyjnymi sa htfom- fci, szczawiany i bursztyniany dwuaTylobutanolo- 50 amoniowe a czwartorzedowymi metanosiarczany, chlorki i bromki dwuarylobutanoloamoniowe.

Dwuarylobutanoloaminy o ¦¦ wzorze 1 otrzymuje sie w reakcji, l,2^poksy-4,4TdwaiaTylobuitanu z amina.

Przykladami stosowanych zwykle w tej reakcji epoksydwuaryloibutanów jest l,2-epoksy-4,4Hdwu- fenylobutan i l,2-epoksy-4,4^dwu/4-fluórofenylo/ yibutan.

Przykladami amin uzywanych do otrzymywania wolnych zasad o wzorze 1 jest amoniak, metylo¬ amina, etyloamima, nipropyloamina, izopropyloami- na, n-butyloamina, 2-butenyloamdna, izobutyloami- na, n^pentyloamina, 3-heksenyloamina, izoneksylo- amina, dwumetyloaimina, dwuetyloamtoa, diwuizo- propyloamina, dwu-n-butyloamina, N^metyloetylo- amina,. NHmetylo-2-butenyloamina, N-etyloizopen- tyloamina, N-izobutylo-n-butyloamina, piperydyna, 2Hmetylopiperydyna, 2,6-dwumetylopiiperydyna, ... _....._ „..^—, morfolina, pirolidyna, 2,6^dwumetylomorfolina i pokrewne aminy.

Dwuarylobutanoloamiriy* o wzorze'"-'i otrzymuje sie zazwyczaj przez kondensacje. l,2-apoksy-4,4- __ -dwufenylobutanu z amina w podwyzszonej tem- ' peraturze, okolo 50—180°C. Epoksypochodina Teagu- je na ogól z amina bez dodania rozpuszczalnika, przy czym w razie potrzeby, amine mozna stoso¬ wac w nadmiarze wystarczajacym, aby sluzyla ona zarówno ¦ jako^ roz^szcza^^liliSe jak i zwiazek re¬ agujacy. Jesli jednakze jest to korzystne mozna stosowac równomolowe ilosci epoksypochodnej i aminy oraz rozpuszczalnik taki jak dioksan, me¬ tanol, ksylen lub toluen. Jesli reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 100°C jest ona zwykle zakonczona w przeciagu 1—18 godzin.

Produkt reakcji mozna wyodrebnic w postaci wolnej zasady przez zwykle odparowanie nadmia¬ ru zwiazków reagujacych lub rozpuszczalników. 40 Otrzymana w ten sposób dwuarylobutanoloaimina . nie wymaga zwykle skomplikowanego oczyszcza* nia, a proste oczyszczanie mozna latwo przepro¬ wadzic na drodze destylacji, chromatografii lub krystalizacji. Szczególnie dogodny sposób oczysz- 45 czania dwuarylobutanoloamin polega na rozpusz¬ czeniu wolnej aminy w odpowiednim rozpuszczal¬ niku organicznym, takim jak eter etylowy lub octan etylu i przeprowadzeniu wolnych amin w rozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami przez ekstrakcje wolnych amin z rozpuszczalnika organicznego wodnym roztworem kwasu jak na przyklad wodny roztwór kwasu siarkowego lub chlorowodorowego. 55 Rozpuszczona w wodnym roztworze kwasu sól addycyjna przeprowadza sie z powrotem w wol¬ na amine przez zanalizowanie kwasnego roztwo¬ ru dodajac na przyklad wodny roztwór wodoro¬ tlenku sodu lub potasu. Wolna amina jest nie- 60 rozpuszczalna w alkalicznym roztworze wodnym i mozna ja z niego latwo wyekstrahowac odpo¬ wiednim, niemieszajacym sie z woda rzopuszczal- nikiem organicznym takim jak eter etylowy, oc¬ tan etylu lub dwuchlorometan. Po odparowaniu z 65 ekstraktu rozpuszczalnika organicznego otrzymuje100 181 sie: odpowiednia dwuarylobutanoloarnine wystepu¬ jaca zwykle w postaci oleju lub ciasta stalego o niskiej temperaturze topnienia.

Dwuarylobutanoloaiminy • mozna takze wyodreb¬ niac i odzyskiwac w postaai soli. Korzystnymi so¬ lami r sa #ole addycyjne z kwasami, które latwo otrzymuje sie w reakcji dwuaryiobutanoloaminy z kwasem* Wolna amine rzopuszcza sie na przyklad w od¬ powiednim: rozpuszczalniku takim jak eter etylo¬ wy, aceton lub octan etylu i dodaje sie odpowie¬ dni, korzystnie bezwodny kwas taki jak gazowy r#qmowpdór, kwas szczawiowy lub benzoesowy w UOsci równomolowej lub w nadmiarze. Wytworzo¬ ne w* ten sposób sole addycyjne z kwasem nor¬ malnie wytracajaca sie z roztworu i mozna je odzyskac przez saczenie. Stala sól, w razie po¬ trzeby, latwo oczyszcza sie dalej przez powtórna krystalizacje z takich rozpuszczalników jak octan etylu, metanol, etanol lub rozpuszczalniki pokrew¬ ne.a_ ;- Waortosciowyimi solami wolnych amin sa ponad¬ to czwartorzedowe sole amoniowe, które otrzyma* je sie w przypadku* gdy obydwa podstawniki R2 i Et we wzorze 1 maja znaczenie inne niz atom WOdOTU;; Czwartorzedowe sole amoniowe wytwarza sie w reakcji aminy trzeciorzedowej takiej jak na przy¬ klad N,N-dwuetylo-4,4^dtwufenylo-2-hydroksybuty- loamina ze srodkiem alkilujacym jak jodek me¬ tylu, bromek allilu, chlorek n-butylu, jodek ety- lu> siarczan dwumetylowy lub bromek 2-jpenteny- lu.

Reakcje czwartonzedowania prowadzi sie zazwy¬ czaj przez zmieszanie równomolowych w przybli¬ zeniu Ilosci aminy trzeciorzedowej i srodka al¬ kilujacego w hiereagujacym roapuszozalniiku takim jak aceton, keton metylowo-etylowy lub benzen.

Podobnie do opisanych powyz&j soli addycyjnych dwuarylobutanoloamin z kwaisem, czwartorzedowe sole amoniowe sa silnie krystalicznymi cialami stalymi, które mozna latwo wyodrebnic przez sa¬ czenie. Wszystkie aminy stosowane w procesie otrzymywania dwuarylohydroksybutyloamin sa do¬ brze znane i na ogól latwo dostepne w handlu.

Stosowane w tym procesie !,2-epoksy-4,4^dwuary- lobutany otrzymuje sie powszechnie znanymi spo¬ sobami, wychodizac z latwo dostepnych zwiazków.

Epoksypoehodne otrzymuje sie zazwyczaj przez epoksydacje; dwuarylobutenów.

Epoksydacie na ogól przeprowadza sie na dro¬ dze reakcji 4,4-dwuarylobutenu-l ze srodkiem utle¬ niajacyrri. Jako srodki utleniajace zwykle stosuje sie organiczne kwasy nadtlenowe. Przykladami najczesciej stosowanych kwasów nadtlenowych jest kwas nadbenzoesowy, m^hjorohadbenzoesowy, nad¬ octowy, nadtlenotrójfluoróoctówy, nadmrówkowy lub jednbnadftalowy. Zazwyczaj dwuaryflobuteny i kwasy nadtlenowe stosuje sie w ilosciach w przy¬ blizeniu równomolowych a reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku takim jak chloroform, dwu- chlorometan lub benzen.

Dwuarylobuteny stosowane jako zwiazki wyjs- ciowe* w procesie otrzymywania odpowiednich dwuarylobutyilowych epoksypochodnyeh wytwarza sie latwo, ogólnie znanymi sposobami.

Dwuarylometan mozna, na przyklad przeprowa- dzic w odpowiednia sól dwuarylometylowa na drodze reakcji z mocna zasada jak wodorek sodu, amidek sodowy lub Ill-ira.-buitanolan potasu. Otrzy¬ mana w ten sposób sól poddaje sie dalej reakcji z odpowiednim propenylowym srodkiem alkiluja¬ cym takim jak na przyklad chlorek 2^propenylu.

Reakcje najkorzystniej prowadzi sie w odpowied¬ nim rozpuszczalniku takim jak alkohol, ciekly amoniak lub benzen. Utworzony w ten sposób dwuarylobuten bez trudu wyodrebnia * sie przez usuniecie rozpuszczalnika, przy czym wystarczaja¬ ce jest zwykle oczyszczanie na drodze destylacji.

Wyjsciowy l,2^epoksy-4,4-dwuarylobutan mozna tez otrzymac w reakcji dwumetylosulfinylomety- lenu lub dwumetyloksysulfinylometylenu z odpo¬ wiednim aldehydem dwuaryloalkilowym.-Na przy¬ klad reakcja równomolowych w przybiizeniu ilos¬ ci aldehydu takiego jak 3^wufenylc^ropanal z dwumetylosulfinylometylenem lub dwinrietyiloksy- 2$ sulfinylometyLenem daje l^-epoksy-4,4^dwufenylo- butan. Taka reakcje zwykle prowadzi sie w roz¬ puszczalniku jak dwumetylosulfottenek lub czte- rowodororuTan, na ogól w obudzonej temperatu¬ rze, okolo 0°C. Dwumetylosuilfinyaoimieitylen otrzy- muje sie na drodze reakcji jodku trójmaetyilosullo- niowego z metylosul*onyloikaaix)anionem, natomiast dwumetyloksysulfinylometylen wytwarza sie w re¬ akcji jodku tróimetylokisysM«onfeiwe@o z wodor^ kiem sodu. Reakcje te sa szczególowo opisane przez M Corey'a i wspólpracowników w J. Am. Chem. Soc., 84, 867 (1962) oraz w J. Am. Chem. Soc, 84, 2611 (1962).

Przykladami nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace: N-izopropylo^,4^wufenylOH2-hydroks*ybutyloama- na, N-izopropylo-NHmetyló-4,4-dwufenylo^2-hydroksy- butyloamina, N-etylo-Nnmetylo-4,4-dwufenylo-2-hydroksybutylo- 45 amina, N-n-heksylo-4,4^dwufenylo-2-hydroksybutyloafni- na, NH/3jmetylopentylo/-4,4Hdwurenylo^-hydrok5ybuty- 60. loamiina, • N,N-dwuizopentyio-4,4^wu^M-fluorofenyio/-2-hy- droksybutyloamina, N-III-rz.-butylo-4,4-dwu-/4-fluorofenylo/j2-hydro- ksybutyloamiina, 55 N-allilo-NHmetylo-4,4^dwufenylo-2-hydroiksybutylo- amina, chlorek N-izopropylo-4,4-dwufenylo-2-hydroksybu- tyloamoniowy, M azotan N,N-dwuetylo-4,4-dwufenylo-2-hydroksybu- tyloamoniowy, orterofluoroboran N-IIjHriz.-butylo-4,4-dwufenylo^2- ^hydroksybutyloaimondowy, chlorek N-etylo-NHmetylo-NMpropylo-4,4-dwufeny- w lo~2-hydroksybutyloamoniowy,100 181 wodorotlenek N-/butenylo-3./-N,N-dwucmetylo-4,4- Hdwu-/4-fluorofenylo/-2-hydroksybutyloamoniowy, metanosiarczan N,N-dwumetylo-N^izofproipylo-4,4- -dwufenylo-2-hydroksybutyloamoniowy, l^/44^wufenyao-2-hydTokBybutylo^piroiidy(na, l-[4,4^dwu-/4-fluoxofenylOi/^2-hydro.ksybutylb]pipe- rydyina, chlorek l-/4,4^wufenylo-2-hydraksybutyloi/-2,6- -diwumetylopipeTydyniowy, metanosiarozan W4,4^dwufenylo-2-hydroksybuty- lo/-l-imetylopiiperydyniowy, lV4,4-dwiifenylo-2-hydroksybutylo/morfolina, bromek l-/4,4-dwufenylo-2-hydroksybutylo/-l-alli- lomorfolimiowy, oraz mrówczan l-/4,4-dwufenylo-2-hydroksybuty- lo/n2,S-dwimietylopirolidyniowy.

Jak stwierdzono powyzej, nowe dwuarylobutano¬ loaminy o wzorze 1 sa szczególnie uzyteczne w le¬ czeniu niemiarowosci serca.

Aktywnosc przedstawionych zwiazków jako srod¬ ków przeciw' niemiarowosci oceniano w badaniach przeprowadEonyeh na psach. W typowych bada¬ niach majacych na celu okreslenie antyarytmicznej aktywnosci przypisywanej zwiazkom o wzorze 1, psy ras mieszanych obojga plci znieczulano pento- barbitalem. Nastepnie podawano im strofantyne G w dawce skutecznej do wywolania eksperymen¬ talnej niemdarowosci. Kazdy pies byl kontrolo¬ wany przez elektrokardiogram. Dawke dwuarylo- butainoloamiiny w ilosci wystarczajacej do prze¬ ksztalcenia niemiarowego rytmu w normalny si¬ nusowy rytm podano droga dozylnego wlewu.

Stopien aktywnosci antyarytmicznej dwuarylo- butanoloamin okresla ilosc zwiazku potrzebna do * przeksztalcenia eksperymentalnej niemiarowosci w normalny sinusowy rytm oraz czas trwania prze¬ miany. Dwuarylobutanoloaminowe* srodki przeciw niemiarowosci mozna podawac pacjentowi cierpia¬ cemu na niemiarowosc, w przypadku leczenia, albo pacjentowi podejrzanemu o rozwijanie sie tej choroby, w leczeniu profilaktycznym. Srodek mozna podawac doustnie jak równiez pozajelitowo.

Dwuarylobutanoloaminy mozna przygotowywac z powszechnie stosowanymi w farmacji dodatkami, nosnikami lub rozcienczalnikami.

Preparat przyjmuje zwykle postac odpowiednia do wygodnego podania wybrana droga. Na przy¬ klad do podawania doustnego zwiazek zwykle formuje sie z nosnikami takimi jak laktoza, deks- troza, mannit, glikol propylenowy, krzemian wap¬ nia lub skrobia ziemniaczana. Mieszaniny takie zazwyczaj tabletkuje sie lub oslania pustymi, ze¬ latynowymi kapsulkami albo tez rozpuszcza do postaci roztworów, nalewek lub syropów. Nietok¬ syczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiaz¬ ków o wzorze 1 sa szczególnie odpowiednie do podawania doustnego w postaci stalej, jak tabletki lub kapsulki.

Dwuarylobutanoloaminy o wzorze 1, mozna tez przygotowywac w postaci odpowiedniej do poda¬ wania pozajelitowego, co jest czasami korzystne dla pacjentów cierpiacych na zagrazajaca zyciu niemiarowosc. Podawanie pozajelitowe moze na przyklad odbywac siie droga sródmiesniowa lub dozylnie. Substancje Czynna zwykle miesza sie z odpowiednim rozcienczalnikiem takim jak mannit, sorbit, dekstroza lub roztwór zawierajacy sól. Sro- dek farmaceutyczny moze byc zamkniety w am¬ pulkach gotowych do uzycia lub tez mozna go rozcienczac tuz przed uzyciem dodajac do sklad¬ ników w ampulce odpowiedni rozcienczalnik taki jak woda destylowana.

Typowe srodki do podawania dozylnego zawie¬ raja dwuarylobutanoloamine o wzorze 1 taka jak N-izopropylo-4,4^dwufenylo-2-hydroksybutyloaimd- na. Lek mozna stosowac w ilosci 50—2000 mg, zmieszany z odpowiednim nosnikiem takim jak 5f/« wodny roztwór glikozy lub dekstrozy lub na przy¬ klad 1% roztwór zawierajacy sól. Roztwór mozna przygotowac w ilosci wynoszacej 50—100 ml. Taki roztwór mozna podawac pacjentowi cierpiajcemu na niemiarowosc kroplami przez 5—60 minut. Na¬ stepnie mozna rozpoczac doustne podawanie od¬ powiednio przygotowanego zwiazku o wzorze 1, jako leczenie wspomagajace. Dwuarylobutanolo¬ aminy przygotowuje sie na ogól w taki sposób, ze skuteczna dawke substancjii czynnej podaje sie w ilosci wystarczajacej do leczenia niemiaTOWOsoi, przy czym efektywna ilosc wynosi zwykle 50— 2000 mg na dzien.

Normalna dawka przy podawaniu doustnym za- wiera na przyklad 100—300 mg dwuarylobutanólo- amihy takiej jak N-izopropylo-4,4-dwufenylo-2-hy- droksybutyloamina, korzystnie w postaci chloro¬ wodorku. Jest oczywiste, ze dokladna dawka za¬ lezy od szczególowego stanu pacjenta poddanego leczeniu oraz od sposobu podawania leku.

W celu wyjasnienia sposobu wedlug wynalazku podano przyklady, z których przyklady I—VI ilu¬ struja sposób wytwarzania zwiazków przejscio¬ wych. 40 Przyklad I. Wytwarzania 4,4-dwufenylobute- nu-1.

Roztwór 1,5 1 cieklego amoniaku zawierajacy 19,5 g amidku sodu miesza sie i dodaje krop¬ lami przez okolo 30 minut roztwór 84,1 g dwu- 45 fenylometanu rozpuszczonego w 200 ml eteru ety¬ lowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 45 minut po zakonczeniu wkraplania. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie roztwór 60,5 g 3-bromopropenu-l w 50 ml eteru etylowego, po czym mieszanine miesza sie przez 12 godzin. Do¬ daje sie nasycony, wodny roztwór chlorku amo¬ nowego a nastepnie 500 ml wody.

Produkt ekstrahuje si£ z wodnej mieszaniny ete- 5g rem etylowym. Eterowe ekstrakty laczy sie, prze¬ mywa i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 93,2 g produktu w postaci oleju. Destylacja surowego oleju daje: 4,4-dwufenylobuten-l o temperaturze 60 wrzenia 95^-98°C pod cisnieniem 0,10 mmHg.

Wyniki analizy dla wzoru C16H16.

Teoretyczne: C — 92,20; H —7,74 Znalezione: C —92,41; H—7,76 • Przyklad II—III. Postepujac w sposób opi¬ to sany w przykladzie I wytwarza sie nastepujace 509 IW 181 18 dwuarylobuteny z odpowiednich dwuarylometanów i chlorowcoalkenów 4,4-dwufenylo-2Hmetyk>buten-l, temperatura wrzenia 91—94°C, cisnienie 0,03 mmHg. 4,4-dwu-/4-fluorofenylO'/buiten-l, temperatura wrze- ¦ nia 94—lOO^C, cisnienie 0,04 mm Hig.

Przyklad IV. Wytwarzania l,2-epoksy-4,4- -dwufenylobutanu.

Roztwór 96,2 g 4,4-dwufenylobutenu-l rozpusz¬ czonego w 400 ml chloroformu dodaje sie kropla- M mi przez 1 godzine do zimnej (0°C) zawiesiny 110,0 g kwasu m-chloronadbertzoesowego w 700 ml chloroformu. Mieszanine reakcyjna podgrzewa sie do okolo 25°C i miesza przez 4 godzimy. Nastepnie przemywa sie ja wodnym roztworem 2n wodoro¬ tlenku sodu oraz woda i sus2y. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 158,3 g surowego produktu w po¬ staci zóltego oleju. Olej destyluje sie uzyskujac l,2~epoksy-4,4-dwufenylobutan o temperaturze wrzenia 1^4—lfc6°C, f>od cisnieniem 0,03 mm Hg.

Przyklad V—VI. Nastepujace epoksypochod- ne wytwarza sie w podobny sposób, z odpowiednich dwuarylobutenów: l,2-epc^y-2-metylo-4,4Hdwufe- n nylobutan o temperaturze wrzenia 124—128°C pod cisnieniem 0,05 nim Hg. 14-^po)ksy-4,4-dwti-/4Mflluo- rofenylo/butan.

Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDCy 62,87 (1H, m,CWI). * Przyklad VII. Wytwarzanie N,N-dwu^n-pro- pylo-4,4-dwufenylo-2-hydToksybutyioaminy.

Mieszanine 6,73 g l,2-epoksy-4,4-dwufenylOHbu- tanu i 30 ml dwu^nHpropyloaminy ogrzewa sie do temperatury 100°C wytrzasajac przez 12 godzin, u Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do okolo 30°C i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 9,0 g surowego produktu w postaci oleju. Olej oczyszcza sie przez rozpuszczenie w 250 ml eteru etylowego, po czym produkt poddaje sie ekstrakcji * 2n roztworem kwasu chlorowodorowego. Kwaso¬ we ekstrakty laczy sie, oziebia i alkalizuje do¬ dajac 5n roztwór wodorotlenku sodu. Roztwór al¬ kaliczny kilkakrotnie poddaje sie ekstrakcji swie¬ zym eterem etylowym. Ekstrakty eterowe laczy sie, a przemywa woda i suszy. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 5,7 g N,N-dwu^nHpropyIo-4,4^dwufenylo-2-hy- drofcsybutyloaminy w postaci oleju.

Wyniki analizy dla wzoru C&H^O ($25, 496) Teoretyczne: C — 81,18; H —9,60; N — 4,30 Znalezione: C—'81,81; H — 9,33; N — 4,59 Przyklad VIII. Wytwarzanie szczawianu N,N- -dwu-n^iopylo-4,4^wufenylOH2-hydroksyfoutyIo- M aimoniowego.

N,N-dwu^n^prapyao-4,4-dwufenylo-2-hydroksybu- tyloamine z przykladu VII rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu i do roztworu dodaje sie kwas szcza¬ wiowy. Wytracony produkt saczy sie i powtórnie w krystalizuje z alkoholu etylowego. Bezbarwny, kry¬ staliczny szczawian N,N-dfwu-nHpropylo-4,4-dwuie- nylo^2-hydroksybuty1oamoniowy gromadzi sie przez saczenie i suszy. Temperatura topnienia 121— 122°C. •• Wyniki analizy dla wzoru C14HJ|NOl (415, 53) Teoretyczne: C —69,37; H—8,01; N—3,37 Znalezione: C —69,17; H —7,91; N^3,64 Przyklad IX. Wytwarzanie N,N-dwuizo(propy- lo^,4-dwufenylo-2-hydrok5ybutyloaandny.

Mieszanine 11,1 g l,2-epoksy-4,4-dwufenylobutanu i 50 ml dwudzopropyloaminy wytrzasa sie i ogrze¬ wa w temperaturze 160°C przez 10 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna oziebia sie i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac 12,7 g produktu w postaci surowego oleju. Otrzymany w ten sposób olej oczyszcza sie na drodze ekstrakcji kwasem i zasada postepujac jak w przykladzie VII. Po od¬ parowaniu wszystkich rozpuszczalników pod zmniej¬ szonym cisnieniem uzyskuje sie 7,5 g N,N-dwuizo- propylo-4,4-dwufenylo-2-hydroksybutyloamine w postaci oleju, który po odstaniu krzepnie. Tempe¬ ratura topnienia 55-^59°C.

Wyniki analizy dla wzoru CjjH3iNO (325, 496) Teoretyczne: C —81,18; H — 9,60; N —4,30 Znalezione: C — 81,16; H — 9,42; N — 4,50 Przyklad X. Wytwarzanie chlorku N-izopro- pylo-4,4-dwufenylo-2-hydroksybutyloamoniowego.

Mieszanine 10,5 g l,2-epoksy-4,4-dwufenylobuta- nu i 50 ml izopropyloaminy ogrzewa sie w tempe¬ raturze 100°C i wytrzasa przez 12 godzin. Po ozie¬ bieniu do temperatury pokojowej, mieszanine za¬ teza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 13,1 g oleju, który krzepnie. Otrzyma¬ na w ten sposób N^izopropylo-4,4-dwufenylo^2-hy- droksybutyloamine rozpuszcza sie w 500 ml eteru etylowego do którego wprowadza sie nadmiar ga¬ zowego chlorowodoru. Wytraca sie osad, który gromadzi sie saczac i podaje powtórnej krystali¬ zacji z octanu etylu i metanolu. Otrzymuje sie 12,6 g chlorku N-Lzopropylo-4,4-dwufenylo-2-hy- droksybutyloamoniowego. Temperatura topnienia 187—1896C.

Wyniki analizy dla wzoru CnH^lNO (319, 876) Teoretyczne: C—71,34; H—8,19; N—4,38; Cl—11,08 Znalezione: C—71,63; H—8,19; N—4,47; Cl—11,16 Przyklad XI—XIX: Postepujac w sposób przedstawiony w przykladach VII—X otrzymuje sie nastepujace zwiazki z l,2^epoksy-4,4-dwufeny- lobutanu, odpowiedniej aminy oraz srodka two¬ rzacego sól.

Szczawian N,Nndwuizopropylo-4,4Hdwuilenylo-2-hy- droksybutyloamortiowy o temperaturze topnienia 140-h142°C.

Wyniki analizy dla wzoru C^H^NO, (415, 53) Teoretyczne: C^69,37; H—8,01; N—3;37 Znalezione: C—69,53; H—7,96; N—3,49 Chlorek N^nHpropylo-4,4-dwufenyK>-2-hydroksybu- tyloamoniowy o temperaturze topnienia 135—il37°C.

Wyniki analizy dla wzoru CnH^ClNO (319, 876) Teoretyczne: C—71,34; H-*,19; N-^4,38; Cl-Hll,08 Znalezione: C-J71,30; H—7,99; N—4,21; 01—10,88 Szczawian N,NHdwuetylo-4,4-dwufenylo^2-hydro- ksybutyloamoniowy o temperaturze topnienie 97— 110°C.

Wyndtei analizy dla wzoru OjHaNOs (307, 476) Teoretyczne: C—68,20; H—7,54; N-A81 Znalezione: C—68,40; H—7^5; N—3,70IflOflSl 11 12 N/N-d\vuetyJo^^-ci;^/ufonyl-p-2Thydi*G>ks.yb.utylgami- na.

Wyniki analizy dla wzoru G20H27NO -(297,, 4J2) Teoretyczne: C—80,76; H—9,15; .N^4,71 Znalezione: C—S0;95; H—9,18; ¦ N—4,160 Chlorek N,N-dwumetylo-4,4-dwuienylo-2-hydrok;sy- butyloamoniowy o temperaturze' topnienia 227— 230°C.

Wyniki analizy dla wzoru C^^CINO' (305. 849) Teoretyczne: C—70,69; H—7,91; N—4,58; Cl—ll',59 Znalezione: C—70,62; H—7,65; N—4,66;" Cl—11,80 Chlorek N-etylo-4,4-dw.ufenylo-2-hydroksybutylo- amo.nio.wy. o-.. temperaturze . topnienia 158-—160°C.

Wyniki analizy . dl.a.; wzoru' C18H24ClNO (305, 849) Teoretyczne:..C—70,69; H—7,91; Nr-4,58;. .Cl—11,59 Znalezione: C—70,55; H—7,C6; N—4,59; Cl—11,84 Chlorek N-metylo-4,4-dwufenylo-2-hydroksybutylo- amoniowy o -temperaturze topnienia . 181—183°C.

Wyniki analizy - Teoretyczne: C—69,97; H— 7,60; N—4,80; ,C1—12,15 Znalezione: C—69,74; ,.H—7,39; N—4,58;. Cl—12,05 Chlorek 4,4-dwuienylo-2-hydroksybutyloamon'owy 0 temperaturze topnienia -234-—236PC.

Wyniki, analizy dla wzoru - C16H20C1NO (277, 795) Teoretyczne: C—69,18^ H—7,26; N—5,04; ; Cl—12,76.

Znalezione:; - C—69,21; H—7.02; N—4,90; Cl—12,73 Chlorek N-III-!rz.-butylo-4,4-dwufenylo-2-hydro;ksy:- butyloamoniowy o temperaturze topnienia 187— 190°C.

: Wyniki analizy dla ' wzoru - C2oH28CINO (333, 903) Teoretyczne: C—71,94; H—8,45; N—4,19; Cl—10,62 Znalezione: C—71,74; H—8,47; N—4,37; Cl—10,90 Przyklad XX. Wytwarzanie chlorku 1-M,4- -dwufenylo-2-hydroksybutylo/piperydyniowego.

Mieszanine 6,73 g l,2-epoksy-4,4-dwufenylobutanu i 30 ml piperydyny ogrzewa sie w temperaturze 100°C .wytrzasajac przez 12 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna oziebia .sie .do. temperatury pokojowej i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 9,4 g produktu w postaci surowego oleju. Olej rozpuszcza sie w 300 ml eteru etylowego, do któ¬ rego dodaje sie nadmiar gazowego chlorowodoru.

Wytracony osad gromadzi sie saczac i powtórnie krystalizuje z octanu etylu i alkoholu metylowego otrzymujac bezbarwny, krystaliczny chlorek 1-/4,4- -dwufenylo-2-hydroksy.butylc/piperydyhiowy o temperaturze topnienia 195—197°C. - Wyniki, analizy dla wzoru C2tH28Clr^Q (345, 914) Teoretyczne: C—72,92;* H—8,16;- N—4,05; Cl—10,25 Znalezione: C—72.64; H—8,05; N—3,81; - Cl—10,40 Przyklad" XXI—XXII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XX otrzymuje sie nastepu¬ jace zwiazki- z l,2-epoksy-4,4-dwufenylobutanu i odpowiedniej- cyklicznej aminy.- .*-¦¦¦¦ Chlorek - l^/4,4-dwufenylo-2-hydroksybutylo/-2-me- tylooiperydyniowy -o temperaturze topnienia 131— 134°C. •• ...-..,:¦ ,,:... -.

Wyniki analizy dla wzoru Co2H:oClNO (359, 941).

Teoretyczne^C-^73,41; H^t8,40; N—3,89: Cl—^85 Znalezione:;;nC—73,31; H—8,28; \ N—3,99; Cl—10,02 1 -^4,4-dwufe^iylo-2-hydrok^ybutylo7-2,6-dwumetylo- piperydyne o temperaturze topnienia 75—195°C pod cisnieniem 10,03 mm Hg. *. • ¦ .

Wyniki analizy dla wzoru C23H31NO (337, 507) Teoretyczne: C—81,85; H—9,26; N—4,15 Znalezione:' C—84,60; H—8,99; N—4,26 .Przyklad XXIII,.Wytwarzanie chlorku N-izo- propylo-4,4-dwu-/4-fluoroienylo/-2-hydroksybutylo- amoniowego.... .....-- lo Mieszanine 27,9 g l,2-epoksy-4,4-dwu-/4-iluoro- fenylo/butanu i 100 ml izopropyloaminy wytrzasa sie przez 12 .godzin w temperaturze 100°C. Miesza¬ nine :reakcyjna oziebia. sie „do temperatury pokojo¬ wej, i ..usuwa nadmiar, aminy przez odparowanie pod zmnjejszonym.cisnienien-u.Pozostaje 32,1 g surowe¬ go, produktu w postaci oleju. Olej oczyszcza, sie dalej przez ekstrakcje kwasem i zasada, jak- w przykladzie VII, po czym usuwa sie wszystkie roz¬ puszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem a oleis¬ ty produkt rozpuszcza w eterze etylowym, do któ¬ rego wprowadza sie gazowy chlorowodór. Wytra¬ cony osad gromadzi sie. przez saczenie i powtór¬ nie krystalizuje z acetonu i alkoholu metylowego otrzymujac chlorek- N-izopropylo-4,4-dwu-/4-fluoro- fenylo/-2-hydroksybutyloamoniowy w postaci bez¬ barwnych igiel, o temperaturze -topnienia 18.7— 189°C.

Wyniki analizy dla wzoru C^H^FzClNO (355, 857) Teoretyczne: C—04,13; H—6,80; N—3,94; F—10,68 Znalezione: C—64,12; H—6,68; N-3,89; F—10,68.

Przyklad XXIV. Wytwarzanie metanosiarcza- nu N,N,N-tróJ!metylo-4,4-dwufenylo-2-hydroksybu- tyloamoniowego.

Roztwór 1,61 g N,N-dwumetylo-4,4-dwufenylo-2- hydroksybutyloaminy w 30 ml benzenu miesza sie w temperaturze otoczenia dodajac 0,57 ml siar¬ czanu dwun:etylowego w jednej. porcji. Mieszanine 40 reakcyjna miesza sie przez 12 godzin, gromadzi sie bezbarwny osad przez saczenie. i suszy. Otrzymu¬ je sie 2,2 g metanosiarczanu N,N,N-trójrnetylo-4,4- -dwufenylo-2-hydroksybutyloamoniowego o tempe¬ raturze topnienia 150—153°C. 45 Wyniki analizy dla wzoru C20H29NO5S (395, 518) Teoretyczne: C—60,74; H—7,39; N—3,54 Znalezione: C—60,35; H—7,26; N—3,46 Przyklad XXV. Wytwarzanie bromku N-allilo- 50 -Js[, amoniowego.

Roztwór 1,61 g N,N-dwumetylo-4,4-dwufenylo-2- -hydroksybutyloaminy i 0,52 ml bromku allilu w ml benzenu miesza sie i ogrzewa w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 12 godzin.

Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej i krystalizuje produkt, który gromadzi sie przez saczenie, po Czym suszy uzyskujac 2,3 g bromku N-allilo-N,N-dwumetylo-4,4-'dwufenylo-2- -hydroksybutyloamoniowego o temperaturze top¬ nienia 113—116°C.

Wyniki analizy dja .wzoru C2lH28BrNO (390, 305) Teoretyczne: C—64,61; H—7,23; N—3,59; Br—20,47 65 Znalezione: C—64,64; H—7,02; N—3,58; Br—20,33. 5fr 60*bot»i 13

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 14 1. Sposób wytwarzania nowych dwuarylohydro- ksybutyloamin o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 i R8 oznaczaja nie¬ zaleznie atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe o wzorze -CH2R4, w któ¬ rym R4 oznacza grupe alkenylowa o 2^5 atomach wegla, albo tez R2 i R8 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza pierscien hete¬ rocykliczny taki jak pierscien pirolidyny, pipery- dyny i morfoliny lub pierscien pirolidyny, pipery- dymy i morfoliny podstawiony grupa metylowa lub dwoma grupami metylowymi oraz ich nietoksycz¬ nych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zna¬ mienny tym, ze l,2^epoksy-4,4^»ruarylobutSh o wzorze 2, w którym X ma wyzej p^a^e^znaezer, nie poddaje sie reakcji co najmniej Viedh$fe równowazoikiem aminy o wzorze 3, w którynji R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, w temperatu¬ rze 50—180°C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N,N-dwuHn^propylo-4,4- -dwufenylo-2-hydiroksybutyloaminy, l,2-epoksy-4,4- -dwufenylobutan poddaje sie reakcji z dwu-n-pro- pyloamina.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N,N-dwuizopropylo-4,4- ^wufenylo-^2-hydJioiksybaityloammy,yr l^^epofcsy-Hl,4- ? -dwufenyloibutan poddaje sie reakcji zydwuizopro- pyloaimina. V 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N^izopropylo-4,4—dwu- fenylo-2-hydroksybutyloamaTiy, 1,2^epoksy-4,4Klwu- fenyilobutan poddaje sie reakcji z izopropyloamina. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N^n-propylo-4,4-dwufe- nylo-2-hydroksybutyloaminy, 1,2-epoksy-4,4-dwu- fenylobutan poddaje sie reakcji z n-propyloamina. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N,N-dwuetylo-4,4-dwu- fenylo-2-hydroksybutyloaminy, 1,2-epoksy-4,4-dwu- 10 15 25 ¦A-' 35 40 fenylobutan poddaje sie reakcji z dwuetyloainina. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N,N-dwumetylo-4,4- -dwufenylo-2-hydroksybutyloaminy, l,2-epoksy-4,4- ^dwufenylobutan poddaje sie reakcji z dwumety- loamina. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N-etylo-4,4-dwufenylo- -2-hydroksybutyloamiiny, l,2-epoksy-4,4-dwufeny- lobutan poddaje *sie reakcji z etyloaimina. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia NHmetylo-4,4-dwufeny- lo-2-hydroksybutyloaminy, l,2-epoksy-4,4-dwufe- nylobutan poddaje sie reakcji z metyloamina. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia 4,4-dwufenylo-2-hydro- r- j^but^loaminy, l,2-epoksy-4,4-dwufenylobutan * poddaje, sie reakcji z amoniakiem. li! Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N-III-rz.-butylo-4,4- -dwufenylo-2-hydroksybutyloaminy, 1,2-epoksy-4,4- -dwufenylobutan poddaje sie reakcji z Ill^rz.-buty- loamifcia. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia W4,4-dwufenylo-2-hy- droksybutylo/piperydyny l,2-epoksy-4,4-dwufeny- lobutan poddaje sie reakcji z piperydyna. .13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ¦ _w przypadku wytworzenia l-/4,4^dwufenylo-2-hy- droksybut3^V-2-ffnetylopiperydyny, 1,2-epoksy-4,4- -dwufcn^lpbutan poddaje sie reakcji z 2-metylopi- perydyna. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze W przypadku wytworzenia l-/4,4-dwufenylo-2rhy- droksybutylo/-2,6Kiwumetylopipeirydyny, 1,2-epo- ksy-4,4-dwufenylobutan poddaje sie reakcji z 2,6- ; ^wumetylopiperydyna. 1A» {Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N-izopropylo-4,4-dwu- W4-fluoTofenylo/-fi-hydroksybutyaoamikiy, 1,2-epo- !ksy-4,4-dwu-/4-fluorofenylo/butan poddaje sie re- aikcji z izopropyloamina.100 181 X"^>h-cJ-chtV OH R, X"<_ Wzór i ;CH-CH2-CH-CH2 Wzór 2 HN /Rz Hidr 3 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 646/78 Cena 45 il