PL100181B1 - Sposob wytwarzania nowych dwuarylohydroksybutyloamin - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych dwuarylohydroksybutyloamin Download PDFInfo
- Publication number
- PL100181B1 PL100181B1 PL1976190095A PL19009576A PL100181B1 PL 100181 B1 PL100181 B1 PL 100181B1 PL 1976190095 A PL1976190095 A PL 1976190095A PL 19009576 A PL19009576 A PL 19009576A PL 100181 B1 PL100181 B1 PL 100181B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diphenyl
- epoxy
- reacted
- diphenylbutane
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2/00—Preparation of hydrocarbons from hydrocarbons containing a smaller number of carbon atoms
- C07C2/86—Preparation of hydrocarbons from hydrocarbons containing a smaller number of carbon atoms by condensation between a hydrocarbon and a non-hydrocarbon
- C07C2/861—Preparation of hydrocarbons from hydrocarbons containing a smaller number of carbon atoms by condensation between a hydrocarbon and a non-hydrocarbon the non-hydrocarbon contains only halogen as hetero-atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia nowych dwuarylohydroksybutyloamin o wzo¬
rze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub
fluoru, R2 i R8 oznaczaja niezaleznie atom wodo¬
ru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub
grupe o wzorze —CH2R4, w którym R4 oznacza
grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, albo tez
R2 1 Rs razem z atomem azotu do którego sa
przylaczone tworza pierscien heterocykliczny taki
jak pirolidyna, piperydyna, morfolina lub metylo-,
i dwuimetylo-podstawiona pirolidyna, piperydyna
i morfolina oraz ich nietoksycznych, farmaceutycz¬
nie dopuszczalnych soli.
Nowe pochodne wystepuja w postaci wolnych
zasad, soli addycyjnych z kwasami oraz czwarto¬
rzedowych soli amoniowych i wykazuja aktywnosc
przeciw niemiarowosci serca, przy podawaniu do¬
ustnym lub pozajelitowym.
Znanych jest obecnie wiele srodków uzytecz¬
nych w leczeniu niemiarowosci serca. Jednakze
nie znaleziono dotychczas srodka, który bylby cal¬
kowicie skuteczny w leczeniu wszystkich rodza¬
jów niemiarowosci. Leki takie jak chinidyna, pro-
kinamdd, lidokaina i liscie naparstnicy purpuro¬
wej wykazuja rozlegle dzialanie jako srodki prze¬
ciw ndemiairowosci Jedna/k nalezy je stosowac bar¬
dzo ostroznie ze wzgledu na niepozadane • efekty
uboczne wystepujace czasami przy ciaglym uzyciu.
Ponadto cierpiacy na arytmie pacjent niekiedy
uodiparniajjie na ten rodzaj leczenia, w zwiazku
z czym potrzebne sa dodatkowe srodki przeciw tej
chorobie.
• Prowadzono badania, aby otrzymac nowe srod¬
ki przeciw iniemdairowosci, które stanowilyby ulep¬
szone, . syntetyczne srodki zastepcze wyzej wymie¬
nionych leków. Z nowych srodków przeciw nie¬
miarowosci serca szczególne znaczenie posiadaja
alkilenodwuamLny przedstawione w kanadyjskim
opisie patentowym nr 910907.
Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie
dwuarylobutanoloaiminy, które sa szczególnie uzy¬
teczne jako srodki przeciw niemiarowosci.
Znana jest ograniczona ilosc dwuaryloalkanolo-
amin. Na przyklad Blank i wspólpracownicy
w J. Med. Chem. 271—276 (1969) opisali rózne
dwufenyloalkiloaminy jak równiez grupe 3,3-dwu-
fenylo-3-hydroksypropyloamin, z których wszystkie
znajduja zastosowanie jako srodki hamujace
aktywnosc kory nadnerczy. Podobnie, Moffett w
opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Amery-
kn nr 34112091 opisal grupe #l,l^dwiufenylo-2nmety-
lo-3-/3,5-dwumetylomorfolino/propanoli uzytecznych
jako srodki pnzeciwdrgawkowe.
Propanolol, 1-/izopropyloamino/-3-/l-naftyloksy/-
propanol-2 jest szeroko stosowany w leczeniu nie¬
miarowosci serca.
Ostatnio otrzymano 4,4-dwufenylo-2-hydroksy-
2Hmetylobutyloamiiny, które przedstawiono w opi-
100 181100 181
*
3
sie patentowym RFN DOS nr 2328758 jako srodki
przeciw depresji i przeciwkurczowe.
4,4^dwufenylo-2-hydroksybutyloa,miny dzialajace
przeciw niemiarowosci nie byly dotychczas znane.
Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze
l,2-epoksy-4,4-dwuarylobutan o wzorze 2, w któ¬
rym X ma wyzej podane znaczenie poddaje sie re¬
akcji z co najmniej jednym równowaznikiem ami¬
ny o wzorze 3, w którym Rg i Rg maja wyzej po¬
dane znaczenie, w temperaturze 50—180°C.
Przykladami podstawników R2 i R, oznaczaja¬
cych grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla jest
grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropy-
lowa, n-butylowa, izobutylowa, Ill-riz.-butylowa,
n- pentylowa, izopentylowa, 2^metylobutylowa, n-
-heksylawa, izoheksylowa i 2,3-dwumetylobutylo-
wa.
Przykladami podstawników Ra i R3 oznaczajacych
grupe alikenylowa jest grupa allilowa, 2-butenylo-
wa> 3-butenyflowa, 2-pentylowa, 4-pehtenylowa, 3-
-heksenylowa, 4-heksenyilowa lub grupa 2^metylo-
-2-heksenylowa.
Pierscieniami heterocyklicznymi utworzonymi
przez podstawniki R2 i R8 razem z atomem azotu,
do którego sa przylaczone, jest 2Hmetylopirolidyna,
2,*5-diWumetylopirolidyna, 2Hmetylociperydyna, 2,6-
-dwumetylopiperydyna, 2-metylomorfolina i 2,6-
-diwoimetylomorfiolina jak równiez pierscienie he¬
terocykliczne niepodstawione grupami alkilowy¬
mi.
Jak stwierdzono, zwiazki o wzorze 1 moga wy¬
stepowac w postaci wolnych zasad aminowych lub
nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych
soli. Solami sa sole addycyjne z kwasami, otrzy¬
mane w reakcji wolnej zasady z organicznym lub
nieorganicznym kwasem jak równiez czwartorze¬
dowe sole amoniowe. Przykladami soli addycyj¬
nych wolnych zasad aminowych z kwasami nie¬
organicznymi sa sole otrzymane w reakcji z kwa¬
sem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarko¬
wym, azotawym, fosforowym, azotowym i kwasa¬
mi pokrewnymi.
Przykladami kwasów organicznych stosowanych
zwykle do wytwarzania nietoksycznych, farmaceu¬
tycznie dopuszczalnych soli sa takie kwasy jak
mrówkowy, octowy, mlekowy, szczawiowy, askor¬
binowy, winowy, maleinowy, fumarowy, cytryno¬
wy, bursztynowy, benzoesowy, p-toluenosulfonowy,
metanosulfonowy, adypinowy, oraz kwasy pokrew¬
ne.
Jesli we wzorze 1 obydwa podstawniki Rg i R8
maja inne znaczenie niz atom wodoru, dwuarylo-
butanoloamina jest amina trzeciorzedowa i moze
tworzyc oprócz soli addycyjnej z kwasem, czwar¬
torzedowa sól amoniowa.
Czwartorzedowe sole amoniowe otrzymuje sie w
reakcji aminy trzeciorzedowej o wzorze 1 ze srod¬
kiem alkilujacym takim jak jodek metylu, bro¬
mek etylu, chlorek n-butylu, jodek izopropylu,
bromek allilu lub siarczan dwumetylowy. Szcze¬
gólnie korzystnymi, nietoksycznymi, farmaceutycz¬
nie dopuszczalnymi solami addycyjnymi sa htfom-
fci, szczawiany i bursztyniany dwuaTylobutanolo-
50
amoniowe a czwartorzedowymi metanosiarczany,
chlorki i bromki dwuarylobutanoloamoniowe.
Dwuarylobutanoloaminy o ¦¦ wzorze 1 otrzymuje
sie w reakcji, l,2^poksy-4,4TdwaiaTylobuitanu z
amina.
Przykladami stosowanych zwykle w tej reakcji
epoksydwuaryloibutanów jest l,2-epoksy-4,4Hdwu-
fenylobutan i l,2-epoksy-4,4^dwu/4-fluórofenylo/
yibutan.
Przykladami amin uzywanych do otrzymywania
wolnych zasad o wzorze 1 jest amoniak, metylo¬
amina, etyloamima, nipropyloamina, izopropyloami-
na, n-butyloamina, 2-butenyloamdna, izobutyloami-
na, n^pentyloamina, 3-heksenyloamina, izoneksylo-
amina, dwumetyloaimina, dwuetyloamtoa, diwuizo-
propyloamina, dwu-n-butyloamina, N^metyloetylo-
amina,. NHmetylo-2-butenyloamina, N-etyloizopen-
tyloamina, N-izobutylo-n-butyloamina, piperydyna,
2Hmetylopiperydyna, 2,6-dwumetylopiiperydyna,
... _....._ „..^—,
morfolina, pirolidyna, 2,6^dwumetylomorfolina i
pokrewne aminy.
Dwuarylobutanoloamiriy* o wzorze'"-'i otrzymuje
sie zazwyczaj przez kondensacje. l,2-apoksy-4,4-
__ -dwufenylobutanu z amina w podwyzszonej tem-
'
peraturze, okolo 50—180°C. Epoksypochodina Teagu-
je na ogól z amina bez dodania rozpuszczalnika,
przy czym w razie potrzeby, amine mozna stoso¬
wac w nadmiarze wystarczajacym, aby sluzyla
ona zarówno ¦ jako^ roz^szcza^^liliSe jak i zwiazek re¬
agujacy. Jesli jednakze jest to korzystne mozna
stosowac równomolowe ilosci epoksypochodnej i
aminy oraz rozpuszczalnik taki jak dioksan, me¬
tanol, ksylen lub toluen. Jesli reakcje prowadzi
sie w temperaturze okolo 100°C jest ona zwykle
zakonczona w przeciagu 1—18 godzin.
Produkt reakcji mozna wyodrebnic w postaci
wolnej zasady przez zwykle odparowanie nadmia¬
ru zwiazków reagujacych lub rozpuszczalników.
40 Otrzymana w ten sposób dwuarylobutanoloaimina
. nie wymaga zwykle skomplikowanego oczyszcza*
nia, a proste oczyszczanie mozna latwo przepro¬
wadzic na drodze destylacji, chromatografii lub
krystalizacji. Szczególnie dogodny sposób oczysz-
45 czania dwuarylobutanoloamin polega na rozpusz¬
czeniu wolnej aminy w odpowiednim rozpuszczal¬
niku organicznym, takim jak eter etylowy lub
octan etylu i przeprowadzeniu wolnych amin w
rozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami
przez ekstrakcje wolnych amin z rozpuszczalnika
organicznego wodnym roztworem kwasu jak na
przyklad wodny roztwór kwasu siarkowego lub
chlorowodorowego.
55 Rozpuszczona w wodnym roztworze kwasu sól
addycyjna przeprowadza sie z powrotem w wol¬
na amine przez zanalizowanie kwasnego roztwo¬
ru dodajac na przyklad wodny roztwór wodoro¬
tlenku sodu lub potasu. Wolna amina jest nie-
60 rozpuszczalna w alkalicznym roztworze wodnym
i mozna ja z niego latwo wyekstrahowac odpo¬
wiednim, niemieszajacym sie z woda rzopuszczal-
nikiem organicznym takim jak eter etylowy, oc¬
tan etylu lub dwuchlorometan. Po odparowaniu z
65 ekstraktu rozpuszczalnika organicznego otrzymuje100 181
sie: odpowiednia dwuarylobutanoloarnine wystepu¬
jaca zwykle w postaci oleju lub ciasta stalego o
niskiej temperaturze topnienia.
Dwuarylobutanoloaiminy • mozna takze wyodreb¬
niac i odzyskiwac w postaai soli. Korzystnymi so¬
lami r sa #ole addycyjne z kwasami, które latwo
otrzymuje sie w reakcji dwuaryiobutanoloaminy z
kwasem*
Wolna amine rzopuszcza sie na przyklad w od¬
powiednim: rozpuszczalniku takim jak eter etylo¬
wy, aceton lub octan etylu i dodaje sie odpowie¬
dni, korzystnie bezwodny kwas taki jak gazowy
r#qmowpdór, kwas szczawiowy lub benzoesowy w
UOsci równomolowej lub w nadmiarze. Wytworzo¬
ne w* ten sposób sole addycyjne z kwasem nor¬
malnie wytracajaca sie z roztworu i mozna je
odzyskac przez saczenie. Stala sól, w razie po¬
trzeby, latwo oczyszcza sie dalej przez powtórna
krystalizacje z takich rozpuszczalników jak octan
etylu, metanol, etanol lub rozpuszczalniki pokrew¬
ne.a_ ;-
Waortosciowyimi solami wolnych amin sa ponad¬
to czwartorzedowe sole amoniowe, które otrzyma*
je sie w przypadku* gdy obydwa podstawniki R2
i Et we wzorze 1 maja znaczenie inne niz atom
WOdOTU;;
Czwartorzedowe sole amoniowe wytwarza sie w
reakcji aminy trzeciorzedowej takiej jak na przy¬
klad N,N-dwuetylo-4,4^dtwufenylo-2-hydroksybuty-
loamina ze srodkiem alkilujacym jak jodek me¬
tylu, bromek allilu, chlorek n-butylu, jodek ety-
lu> siarczan dwumetylowy lub bromek 2-jpenteny-
lu.
Reakcje czwartonzedowania prowadzi sie zazwy¬
czaj przez zmieszanie równomolowych w przybli¬
zeniu Ilosci aminy trzeciorzedowej i srodka al¬
kilujacego w hiereagujacym roapuszozalniiku takim
jak aceton, keton metylowo-etylowy lub benzen.
Podobnie do opisanych powyz&j soli addycyjnych
dwuarylobutanoloamin z kwaisem, czwartorzedowe
sole amoniowe sa silnie krystalicznymi cialami
stalymi, które mozna latwo wyodrebnic przez sa¬
czenie. Wszystkie aminy stosowane w procesie
otrzymywania dwuarylohydroksybutyloamin sa do¬
brze znane i na ogól latwo dostepne w handlu.
Stosowane w tym procesie !,2-epoksy-4,4^dwuary-
lobutany otrzymuje sie powszechnie znanymi spo¬
sobami, wychodizac z latwo dostepnych zwiazków.
Epoksypoehodne otrzymuje sie zazwyczaj przez
epoksydacje; dwuarylobutenów.
Epoksydacie na ogól przeprowadza sie na dro¬
dze reakcji 4,4-dwuarylobutenu-l ze srodkiem utle¬
niajacyrri. Jako srodki utleniajace zwykle stosuje
sie organiczne kwasy nadtlenowe. Przykladami
najczesciej stosowanych kwasów nadtlenowych jest
kwas nadbenzoesowy, m^hjorohadbenzoesowy, nad¬
octowy, nadtlenotrójfluoróoctówy, nadmrówkowy
lub jednbnadftalowy. Zazwyczaj dwuaryflobuteny i
kwasy nadtlenowe stosuje sie w ilosciach w przy¬
blizeniu równomolowych a reakcje prowadzi sie
w rozpuszczalniku takim jak chloroform, dwu-
chlorometan lub benzen.
Dwuarylobuteny stosowane jako zwiazki wyjs-
ciowe* w procesie otrzymywania odpowiednich
dwuarylobutyilowych epoksypochodnyeh wytwarza
sie latwo, ogólnie znanymi sposobami.
Dwuarylometan mozna, na przyklad przeprowa-
dzic w odpowiednia sól dwuarylometylowa na
drodze reakcji z mocna zasada jak wodorek sodu,
amidek sodowy lub Ill-ira.-buitanolan potasu. Otrzy¬
mana w ten sposób sól poddaje sie dalej reakcji
z odpowiednim propenylowym srodkiem alkiluja¬
cym takim jak na przyklad chlorek 2^propenylu.
Reakcje najkorzystniej prowadzi sie w odpowied¬
nim rozpuszczalniku takim jak alkohol, ciekly
amoniak lub benzen. Utworzony w ten sposób
dwuarylobuten bez trudu wyodrebnia * sie przez
usuniecie rozpuszczalnika, przy czym wystarczaja¬
ce jest zwykle oczyszczanie na drodze destylacji.
Wyjsciowy l,2^epoksy-4,4-dwuarylobutan mozna
tez otrzymac w reakcji dwumetylosulfinylomety-
lenu lub dwumetyloksysulfinylometylenu z odpo¬
wiednim aldehydem dwuaryloalkilowym.-Na przy¬
klad reakcja równomolowych w przybiizeniu ilos¬
ci aldehydu takiego jak 3^wufenylc^ropanal
z dwumetylosulfinylometylenem lub dwinrietyiloksy-
2$ sulfinylometyLenem daje l^-epoksy-4,4^dwufenylo-
butan. Taka reakcje zwykle prowadzi sie w roz¬
puszczalniku jak dwumetylosulfottenek lub czte-
rowodororuTan, na ogól w obudzonej temperatu¬
rze, okolo 0°C. Dwumetylosuilfinyaoimieitylen otrzy-
muje sie na drodze reakcji jodku trójmaetyilosullo-
niowego z metylosul*onyloikaaix)anionem, natomiast
dwumetyloksysulfinylometylen wytwarza sie w re¬
akcji jodku tróimetylokisysM«onfeiwe@o z wodor^
kiem sodu. Reakcje te sa szczególowo opisane przez
M Corey'a i wspólpracowników w J. Am. Chem. Soc.,
84, 867 (1962) oraz w J. Am. Chem. Soc, 84, 2611
(1962).
Przykladami nowych zwiazków wytwarzanych
sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace:
N-izopropylo^,4^wufenylOH2-hydroks*ybutyloama-
na,
N-izopropylo-NHmetyló-4,4-dwufenylo^2-hydroksy-
butyloamina,
N-etylo-Nnmetylo-4,4-dwufenylo-2-hydroksybutylo-
45
amina,
N-n-heksylo-4,4^dwufenylo-2-hydroksybutyloafni-
na,
NH/3jmetylopentylo/-4,4Hdwurenylo^-hydrok5ybuty-
60. loamiina, •
N,N-dwuizopentyio-4,4^wu^M-fluorofenyio/-2-hy-
droksybutyloamina,
N-III-rz.-butylo-4,4-dwu-/4-fluorofenylo/j2-hydro-
ksybutyloamiina,
55 N-allilo-NHmetylo-4,4^dwufenylo-2-hydroiksybutylo-
amina,
chlorek N-izopropylo-4,4-dwufenylo-2-hydroksybu-
tyloamoniowy,
M azotan N,N-dwuetylo-4,4-dwufenylo-2-hydroksybu-
tyloamoniowy,
orterofluoroboran N-IIjHriz.-butylo-4,4-dwufenylo^2-
^hydroksybutyloaimondowy,
chlorek N-etylo-NHmetylo-NMpropylo-4,4-dwufeny-
w lo~2-hydroksybutyloamoniowy,100 181
wodorotlenek N-/butenylo-3./-N,N-dwucmetylo-4,4-
Hdwu-/4-fluorofenylo/-2-hydroksybutyloamoniowy,
metanosiarczan N,N-dwumetylo-N^izofproipylo-4,4-
-dwufenylo-2-hydroksybutyloamoniowy,
l^/44^wufenyao-2-hydTokBybutylo^piroiidy(na,
l-[4,4^dwu-/4-fluoxofenylOi/^2-hydro.ksybutylb]pipe-
rydyina,
chlorek l-/4,4^wufenylo-2-hydraksybutyloi/-2,6-
-diwumetylopipeTydyniowy,
metanosiarozan W4,4^dwufenylo-2-hydroksybuty-
lo/-l-imetylopiiperydyniowy,
lV4,4-dwiifenylo-2-hydroksybutylo/morfolina,
bromek l-/4,4-dwufenylo-2-hydroksybutylo/-l-alli-
lomorfolimiowy,
oraz mrówczan l-/4,4-dwufenylo-2-hydroksybuty-
lo/n2,S-dwimietylopirolidyniowy.
Jak stwierdzono powyzej, nowe dwuarylobutano¬
loaminy o wzorze 1 sa szczególnie uzyteczne w le¬
czeniu niemiarowosci serca.
Aktywnosc przedstawionych zwiazków jako srod¬
ków przeciw' niemiarowosci oceniano w badaniach
przeprowadEonyeh na psach. W typowych bada¬
niach majacych na celu okreslenie antyarytmicznej
aktywnosci przypisywanej zwiazkom o wzorze 1,
psy ras mieszanych obojga plci znieczulano pento-
barbitalem. Nastepnie podawano im strofantyne G
w dawce skutecznej do wywolania eksperymen¬
talnej niemdarowosci. Kazdy pies byl kontrolo¬
wany przez elektrokardiogram. Dawke dwuarylo-
butainoloamiiny w ilosci wystarczajacej do prze¬
ksztalcenia niemiarowego rytmu w normalny si¬
nusowy rytm podano droga dozylnego wlewu.
Stopien aktywnosci antyarytmicznej dwuarylo-
butanoloamin okresla ilosc zwiazku potrzebna do
* przeksztalcenia eksperymentalnej niemiarowosci w
normalny sinusowy rytm oraz czas trwania prze¬
miany. Dwuarylobutanoloaminowe* srodki przeciw
niemiarowosci mozna podawac pacjentowi cierpia¬
cemu na niemiarowosc, w przypadku leczenia,
albo pacjentowi podejrzanemu o rozwijanie sie
tej choroby, w leczeniu profilaktycznym. Srodek
mozna podawac doustnie jak równiez pozajelitowo.
Dwuarylobutanoloaminy mozna przygotowywac z
powszechnie stosowanymi w farmacji dodatkami,
nosnikami lub rozcienczalnikami.
Preparat przyjmuje zwykle postac odpowiednia
do wygodnego podania wybrana droga. Na przy¬
klad do podawania doustnego zwiazek zwykle
formuje sie z nosnikami takimi jak laktoza, deks-
troza, mannit, glikol propylenowy, krzemian wap¬
nia lub skrobia ziemniaczana. Mieszaniny takie
zazwyczaj tabletkuje sie lub oslania pustymi, ze¬
latynowymi kapsulkami albo tez rozpuszcza do
postaci roztworów, nalewek lub syropów. Nietok¬
syczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiaz¬
ków o wzorze 1 sa szczególnie odpowiednie do
podawania doustnego w postaci stalej, jak tabletki
lub kapsulki.
Dwuarylobutanoloaminy o wzorze 1, mozna tez
przygotowywac w postaci odpowiedniej do poda¬
wania pozajelitowego, co jest czasami korzystne
dla pacjentów cierpiacych na zagrazajaca zyciu
niemiarowosc. Podawanie pozajelitowe moze na
przyklad odbywac siie droga sródmiesniowa lub
dozylnie. Substancje Czynna zwykle miesza sie z
odpowiednim rozcienczalnikiem takim jak mannit,
sorbit, dekstroza lub roztwór zawierajacy sól. Sro-
dek farmaceutyczny moze byc zamkniety w am¬
pulkach gotowych do uzycia lub tez mozna go
rozcienczac tuz przed uzyciem dodajac do sklad¬
ników w ampulce odpowiedni rozcienczalnik taki
jak woda destylowana.
Typowe srodki do podawania dozylnego zawie¬
raja dwuarylobutanoloamine o wzorze 1 taka jak
N-izopropylo-4,4^dwufenylo-2-hydroksybutyloaimd-
na. Lek mozna stosowac w ilosci 50—2000 mg,
zmieszany z odpowiednim nosnikiem takim jak 5f/«
wodny roztwór glikozy lub dekstrozy lub na przy¬
klad 1% roztwór zawierajacy sól. Roztwór mozna
przygotowac w ilosci wynoszacej 50—100 ml. Taki
roztwór mozna podawac pacjentowi cierpiajcemu
na niemiarowosc kroplami przez 5—60 minut. Na¬
stepnie mozna rozpoczac doustne podawanie od¬
powiednio przygotowanego zwiazku o wzorze 1,
jako leczenie wspomagajace. Dwuarylobutanolo¬
aminy przygotowuje sie na ogól w taki sposób, ze
skuteczna dawke substancjii czynnej podaje sie
w ilosci wystarczajacej do leczenia niemiaTOWOsoi,
przy czym efektywna ilosc wynosi zwykle 50—
2000 mg na dzien.
Normalna dawka przy podawaniu doustnym za-
wiera na przyklad 100—300 mg dwuarylobutanólo-
amihy takiej jak N-izopropylo-4,4-dwufenylo-2-hy-
droksybutyloamina, korzystnie w postaci chloro¬
wodorku. Jest oczywiste, ze dokladna dawka za¬
lezy od szczególowego stanu pacjenta poddanego
leczeniu oraz od sposobu podawania leku.
W celu wyjasnienia sposobu wedlug wynalazku
podano przyklady, z których przyklady I—VI ilu¬
struja sposób wytwarzania zwiazków przejscio¬
wych.
40 Przyklad I. Wytwarzania 4,4-dwufenylobute-
nu-1.
Roztwór 1,5 1 cieklego amoniaku zawierajacy
19,5 g amidku sodu miesza sie i dodaje krop¬
lami przez okolo 30 minut roztwór 84,1 g dwu-
45 fenylometanu rozpuszczonego w 200 ml eteru ety¬
lowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 45
minut po zakonczeniu wkraplania. Nastepnie do
mieszaniny reakcyjnej dodaje sie roztwór 60,5 g
3-bromopropenu-l w 50 ml eteru etylowego, po
czym mieszanine miesza sie przez 12 godzin. Do¬
daje sie nasycony, wodny roztwór chlorku amo¬
nowego a nastepnie 500 ml wody.
Produkt ekstrahuje si£ z wodnej mieszaniny ete-
5g rem etylowym. Eterowe ekstrakty laczy sie, prze¬
mywa i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika
pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 93,2 g
produktu w postaci oleju. Destylacja surowego
oleju daje: 4,4-dwufenylobuten-l o temperaturze
60 wrzenia 95^-98°C pod cisnieniem 0,10 mmHg.
Wyniki analizy dla wzoru C16H16.
Teoretyczne: C — 92,20; H —7,74
Znalezione: C —92,41; H—7,76 •
Przyklad II—III. Postepujac w sposób opi¬
to sany w przykladzie I wytwarza sie nastepujace
509
IW 181
18
dwuarylobuteny z odpowiednich dwuarylometanów
i chlorowcoalkenów 4,4-dwufenylo-2Hmetyk>buten-l,
temperatura wrzenia 91—94°C, cisnienie 0,03
mmHg.
4,4-dwu-/4-fluorofenylO'/buiten-l, temperatura wrze- ¦
nia 94—lOO^C, cisnienie 0,04 mm Hig.
Przyklad IV. Wytwarzania l,2-epoksy-4,4-
-dwufenylobutanu.
Roztwór 96,2 g 4,4-dwufenylobutenu-l rozpusz¬
czonego w 400 ml chloroformu dodaje sie kropla- M
mi przez 1 godzine do zimnej (0°C) zawiesiny
110,0 g kwasu m-chloronadbertzoesowego w 700 ml
chloroformu. Mieszanine reakcyjna podgrzewa sie
do okolo 25°C i miesza przez 4 godzimy. Nastepnie
przemywa sie ja wodnym roztworem 2n wodoro¬
tlenku sodu oraz woda i sus2y. Po odparowaniu
rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem
otrzymuje sie 158,3 g surowego produktu w po¬
staci zóltego oleju. Olej destyluje sie uzyskujac
l,2~epoksy-4,4-dwufenylobutan o temperaturze
wrzenia 1^4—lfc6°C, f>od cisnieniem 0,03 mm Hg.
Przyklad V—VI. Nastepujace epoksypochod-
ne wytwarza sie w podobny sposób, z odpowiednich
dwuarylobutenów: l,2-epc^y-2-metylo-4,4Hdwufe- n
nylobutan o temperaturze wrzenia 124—128°C pod
cisnieniem 0,05 nim Hg. 14-^po)ksy-4,4-dwti-/4Mflluo-
rofenylo/butan.
Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w
CDCy 62,87 (1H, m,CWI). *
Przyklad VII. Wytwarzanie N,N-dwu^n-pro-
pylo-4,4-dwufenylo-2-hydToksybutyioaminy.
Mieszanine 6,73 g l,2-epoksy-4,4-dwufenylOHbu-
tanu i 30 ml dwu^nHpropyloaminy ogrzewa sie do
temperatury 100°C wytrzasajac przez 12 godzin, u
Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do okolo 30°C i
zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac
9,0 g surowego produktu w postaci oleju. Olej
oczyszcza sie przez rozpuszczenie w 250 ml eteru
etylowego, po czym produkt poddaje sie ekstrakcji *
2n roztworem kwasu chlorowodorowego. Kwaso¬
we ekstrakty laczy sie, oziebia i alkalizuje do¬
dajac 5n roztwór wodorotlenku sodu. Roztwór al¬
kaliczny kilkakrotnie poddaje sie ekstrakcji swie¬
zym eterem etylowym. Ekstrakty eterowe laczy sie, a
przemywa woda i suszy. Po odparowaniu rozpusz¬
czalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje
sie 5,7 g N,N-dwu^nHpropyIo-4,4^dwufenylo-2-hy-
drofcsybutyloaminy w postaci oleju.
Wyniki analizy dla wzoru C&H^O ($25, 496)
Teoretyczne: C — 81,18; H —9,60; N — 4,30
Znalezione: C—'81,81; H — 9,33; N — 4,59
Przyklad VIII. Wytwarzanie szczawianu N,N-
-dwu-n^iopylo-4,4^wufenylOH2-hydroksyfoutyIo- M
aimoniowego.
N,N-dwu^n^prapyao-4,4-dwufenylo-2-hydroksybu-
tyloamine z przykladu VII rozpuszcza sie w 50 ml
octanu etylu i do roztworu dodaje sie kwas szcza¬
wiowy. Wytracony produkt saczy sie i powtórnie w
krystalizuje z alkoholu etylowego. Bezbarwny, kry¬
staliczny szczawian N,N-dfwu-nHpropylo-4,4-dwuie-
nylo^2-hydroksybuty1oamoniowy gromadzi sie przez
saczenie i suszy. Temperatura topnienia 121—
122°C. ••
Wyniki analizy dla wzoru C14HJ|NOl (415, 53)
Teoretyczne: C —69,37; H—8,01; N—3,37
Znalezione: C —69,17; H —7,91; N^3,64
Przyklad IX. Wytwarzanie N,N-dwuizo(propy-
lo^,4-dwufenylo-2-hydrok5ybutyloaandny.
Mieszanine 11,1 g l,2-epoksy-4,4-dwufenylobutanu
i 50 ml dwudzopropyloaminy wytrzasa sie i ogrze¬
wa w temperaturze 160°C przez 10 godzin. Miesza¬
nine reakcyjna oziebia sie i zateza pod zmniejszo¬
nym cisnieniem otrzymujac 12,7 g produktu w
postaci surowego oleju. Otrzymany w ten sposób
olej oczyszcza sie na drodze ekstrakcji kwasem
i zasada postepujac jak w przykladzie VII. Po od¬
parowaniu wszystkich rozpuszczalników pod zmniej¬
szonym cisnieniem uzyskuje sie 7,5 g N,N-dwuizo-
propylo-4,4-dwufenylo-2-hydroksybutyloamine w
postaci oleju, który po odstaniu krzepnie. Tempe¬
ratura topnienia 55-^59°C.
Wyniki analizy dla wzoru CjjH3iNO (325, 496)
Teoretyczne: C —81,18; H — 9,60; N —4,30
Znalezione: C — 81,16; H — 9,42; N — 4,50
Przyklad X. Wytwarzanie chlorku N-izopro-
pylo-4,4-dwufenylo-2-hydroksybutyloamoniowego.
Mieszanine 10,5 g l,2-epoksy-4,4-dwufenylobuta-
nu i 50 ml izopropyloaminy ogrzewa sie w tempe¬
raturze 100°C i wytrzasa przez 12 godzin. Po ozie¬
bieniu do temperatury pokojowej, mieszanine za¬
teza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem
otrzymujac 13,1 g oleju, który krzepnie. Otrzyma¬
na w ten sposób N^izopropylo-4,4-dwufenylo^2-hy-
droksybutyloamine rozpuszcza sie w 500 ml eteru
etylowego do którego wprowadza sie nadmiar ga¬
zowego chlorowodoru. Wytraca sie osad, który
gromadzi sie saczac i podaje powtórnej krystali¬
zacji z octanu etylu i metanolu. Otrzymuje sie
12,6 g chlorku N-Lzopropylo-4,4-dwufenylo-2-hy-
droksybutyloamoniowego. Temperatura topnienia
187—1896C.
Wyniki analizy dla wzoru CnH^lNO (319, 876)
Teoretyczne: C—71,34; H—8,19; N—4,38; Cl—11,08
Znalezione: C—71,63; H—8,19; N—4,47; Cl—11,16
Przyklad XI—XIX: Postepujac w sposób
przedstawiony w przykladach VII—X otrzymuje
sie nastepujace zwiazki z l,2^epoksy-4,4-dwufeny-
lobutanu, odpowiedniej aminy oraz srodka two¬
rzacego sól.
Szczawian N,Nndwuizopropylo-4,4Hdwuilenylo-2-hy-
droksybutyloamortiowy o temperaturze topnienia
140-h142°C.
Wyniki analizy dla wzoru C^H^NO, (415, 53)
Teoretyczne: C^69,37; H—8,01; N—3;37
Znalezione: C—69,53; H—7,96; N—3,49
Chlorek N^nHpropylo-4,4-dwufenyK>-2-hydroksybu-
tyloamoniowy o temperaturze topnienia 135—il37°C.
Wyniki analizy dla wzoru CnH^ClNO (319, 876)
Teoretyczne: C—71,34; H-*,19; N-^4,38; Cl-Hll,08
Znalezione: C-J71,30; H—7,99; N—4,21; 01—10,88
Szczawian N,NHdwuetylo-4,4-dwufenylo^2-hydro-
ksybutyloamoniowy o temperaturze topnienie 97—
110°C.
Wyndtei analizy dla wzoru OjHaNOs (307, 476)
Teoretyczne: C—68,20; H—7,54; N-A81
Znalezione: C—68,40; H—7^5; N—3,70IflOflSl
11 12
N/N-d\vuetyJo^^-ci;^/ufonyl-p-2Thydi*G>ks.yb.utylgami-
na.
Wyniki analizy dla wzoru G20H27NO -(297,, 4J2)
Teoretyczne: C—80,76; H—9,15; .N^4,71
Znalezione: C—S0;95; H—9,18; ¦ N—4,160
Chlorek N,N-dwumetylo-4,4-dwuienylo-2-hydrok;sy-
butyloamoniowy o temperaturze' topnienia 227—
230°C.
Wyniki analizy dla wzoru C^^CINO' (305. 849)
Teoretyczne: C—70,69; H—7,91; N—4,58; Cl—ll',59
Znalezione: C—70,62; H—7,65; N—4,66;" Cl—11,80
Chlorek N-etylo-4,4-dw.ufenylo-2-hydroksybutylo-
amo.nio.wy. o-.. temperaturze . topnienia 158-—160°C.
Wyniki analizy . dl.a.; wzoru' C18H24ClNO (305, 849)
Teoretyczne:..C—70,69; H—7,91; Nr-4,58;. .Cl—11,59
Znalezione: C—70,55; H—7,C6; N—4,59; Cl—11,84
Chlorek N-metylo-4,4-dwufenylo-2-hydroksybutylo-
amoniowy o -temperaturze topnienia . 181—183°C.
Wyniki analizy -
Teoretyczne: C—69,97; H— 7,60; N—4,80; ,C1—12,15
Znalezione: C—69,74; ,.H—7,39; N—4,58;. Cl—12,05
Chlorek 4,4-dwuienylo-2-hydroksybutyloamon'owy
0 temperaturze topnienia -234-—236PC.
Wyniki, analizy dla wzoru - C16H20C1NO (277, 795)
Teoretyczne: C—69,18^ H—7,26; N—5,04; ; Cl—12,76.
Znalezione:; - C—69,21; H—7.02; N—4,90; Cl—12,73
Chlorek N-III-!rz.-butylo-4,4-dwufenylo-2-hydro;ksy:-
butyloamoniowy o temperaturze topnienia 187—
190°C.
: Wyniki analizy dla ' wzoru - C2oH28CINO (333, 903)
Teoretyczne: C—71,94; H—8,45; N—4,19; Cl—10,62
Znalezione: C—71,74; H—8,47; N—4,37; Cl—10,90
Przyklad XX. Wytwarzanie chlorku 1-M,4-
-dwufenylo-2-hydroksybutylo/piperydyniowego.
Mieszanine 6,73 g l,2-epoksy-4,4-dwufenylobutanu
i 30 ml piperydyny ogrzewa sie w temperaturze
100°C .wytrzasajac przez 12 godzin. Mieszanine re¬
akcyjna oziebia .sie .do. temperatury pokojowej i
zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac
9,4 g produktu w postaci surowego oleju. Olej
rozpuszcza sie w 300 ml eteru etylowego, do któ¬
rego dodaje sie nadmiar gazowego chlorowodoru.
Wytracony osad gromadzi sie saczac i powtórnie
krystalizuje z octanu etylu i alkoholu metylowego
otrzymujac bezbarwny, krystaliczny chlorek 1-/4,4-
-dwufenylo-2-hydroksy.butylc/piperydyhiowy o
temperaturze topnienia 195—197°C. -
Wyniki, analizy dla wzoru C2tH28Clr^Q (345, 914)
Teoretyczne: C—72,92;* H—8,16;- N—4,05; Cl—10,25
Znalezione: C—72.64; H—8,05; N—3,81; - Cl—10,40
Przyklad" XXI—XXII. Postepujac w sposób
opisany w przykladzie XX otrzymuje sie nastepu¬
jace zwiazki- z l,2-epoksy-4,4-dwufenylobutanu i
odpowiedniej- cyklicznej aminy.- .*-¦¦¦¦
Chlorek - l^/4,4-dwufenylo-2-hydroksybutylo/-2-me-
tylooiperydyniowy -o temperaturze topnienia 131—
134°C. •• ...-..,:¦ ,,:... -.
Wyniki analizy dla wzoru Co2H:oClNO (359, 941).
Teoretyczne^C-^73,41; H^t8,40; N—3,89: Cl—^85
Znalezione:;;nC—73,31; H—8,28; \ N—3,99; Cl—10,02
1 -^4,4-dwufe^iylo-2-hydrok^ybutylo7-2,6-dwumetylo-
piperydyne o temperaturze topnienia 75—195°C pod
cisnieniem 10,03 mm Hg. *. • ¦ .
Wyniki analizy dla wzoru C23H31NO (337, 507)
Teoretyczne: C—81,85; H—9,26; N—4,15
Znalezione:' C—84,60; H—8,99; N—4,26
.Przyklad XXIII,.Wytwarzanie chlorku N-izo-
propylo-4,4-dwu-/4-fluoroienylo/-2-hydroksybutylo-
amoniowego.... .....--
lo Mieszanine 27,9 g l,2-epoksy-4,4-dwu-/4-iluoro-
fenylo/butanu i 100 ml izopropyloaminy wytrzasa
sie przez 12 .godzin w temperaturze 100°C. Miesza¬
nine :reakcyjna oziebia. sie „do temperatury pokojo¬
wej, i ..usuwa nadmiar, aminy przez odparowanie pod
zmnjejszonym.cisnienien-u.Pozostaje 32,1 g surowe¬
go, produktu w postaci oleju. Olej oczyszcza, sie
dalej przez ekstrakcje kwasem i zasada, jak- w
przykladzie VII, po czym usuwa sie wszystkie roz¬
puszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem a oleis¬
ty produkt rozpuszcza w eterze etylowym, do któ¬
rego wprowadza sie gazowy chlorowodór. Wytra¬
cony osad gromadzi sie. przez saczenie i powtór¬
nie krystalizuje z acetonu i alkoholu metylowego
otrzymujac chlorek- N-izopropylo-4,4-dwu-/4-fluoro-
fenylo/-2-hydroksybutyloamoniowy w postaci bez¬
barwnych igiel, o temperaturze -topnienia 18.7—
189°C.
Wyniki analizy dla wzoru C^H^FzClNO (355, 857)
Teoretyczne: C—04,13; H—6,80; N—3,94; F—10,68
Znalezione: C—64,12; H—6,68; N-3,89; F—10,68.
Przyklad XXIV. Wytwarzanie metanosiarcza-
nu N,N,N-tróJ!metylo-4,4-dwufenylo-2-hydroksybu-
tyloamoniowego.
Roztwór 1,61 g N,N-dwumetylo-4,4-dwufenylo-2-
hydroksybutyloaminy w 30 ml benzenu miesza sie
w temperaturze otoczenia dodajac 0,57 ml siar¬
czanu dwun:etylowego w jednej. porcji. Mieszanine
40 reakcyjna miesza sie przez 12 godzin, gromadzi sie
bezbarwny osad przez saczenie. i suszy. Otrzymu¬
je sie 2,2 g metanosiarczanu N,N,N-trójrnetylo-4,4-
-dwufenylo-2-hydroksybutyloamoniowego o tempe¬
raturze topnienia 150—153°C.
45 Wyniki analizy dla wzoru C20H29NO5S (395, 518)
Teoretyczne: C—60,74; H—7,39; N—3,54
Znalezione: C—60,35; H—7,26; N—3,46
Przyklad XXV. Wytwarzanie bromku N-allilo-
50 -Js[,
amoniowego.
Roztwór 1,61 g N,N-dwumetylo-4,4-dwufenylo-2-
-hydroksybutyloaminy i 0,52 ml bromku allilu w
ml benzenu miesza sie i ogrzewa w stanie
wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 12 godzin.
Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury
pokojowej i krystalizuje produkt, który gromadzi
sie przez saczenie, po Czym suszy uzyskujac 2,3 g
bromku N-allilo-N,N-dwumetylo-4,4-'dwufenylo-2-
-hydroksybutyloamoniowego o temperaturze top¬
nienia 113—116°C.
Wyniki analizy dja .wzoru C2lH28BrNO (390, 305)
Teoretyczne: C—64,61; H—7,23; N—3,59; Br—20,47
65 Znalezione: C—64,64; H—7,02; N—3,58; Br—20,33.
5fr
60*bot»i
13
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 14 1. Sposób wytwarzania nowych dwuarylohydro- ksybutyloamin o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 i R8 oznaczaja nie¬ zaleznie atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe o wzorze -CH2R4, w któ¬ rym R4 oznacza grupe alkenylowa o 2^5 atomach wegla, albo tez R2 i R8 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza pierscien hete¬ rocykliczny taki jak pierscien pirolidyny, pipery- dyny i morfoliny lub pierscien pirolidyny, pipery- dymy i morfoliny podstawiony grupa metylowa lub dwoma grupami metylowymi oraz ich nietoksycz¬ nych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zna¬ mienny tym, ze l,2^epoksy-4,4^»ruarylobutSh o wzorze 2, w którym X ma wyzej p^a^e^znaezer, nie poddaje sie reakcji co najmniej Viedh$fe równowazoikiem aminy o wzorze 3, w którynji R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, w temperatu¬ rze 50—180°C.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N,N-dwuHn^propylo-4,4- -dwufenylo-2-hydiroksybutyloaminy, l,2-epoksy-4,4- -dwufenylobutan poddaje sie reakcji z dwu-n-pro- pyloamina.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N,N-dwuizopropylo-4,4- ^wufenylo-^2-hydJioiksybaityloammy,yr l^^epofcsy-Hl,4- ? -dwufenyloibutan poddaje sie reakcji zydwuizopro- pyloaimina. V 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N^izopropylo-4,4—dwu- fenylo-2-hydroksybutyloamaTiy, 1,2^epoksy-4,4Klwu- fenyilobutan poddaje sie reakcji z izopropyloamina. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N^n-propylo-4,4-dwufe- nylo-2-hydroksybutyloaminy, 1,2-epoksy-4,4-dwu- fenylobutan poddaje sie reakcji z n-propyloamina. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N,N-dwuetylo-4,4-dwu- fenylo-2-hydroksybutyloaminy, 1,2-epoksy-4,4-dwu- 10 15 25 ¦A-' 35 40 fenylobutan poddaje sie reakcji z dwuetyloainina. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N,N-dwumetylo-4,4- -dwufenylo-2-hydroksybutyloaminy, l,2-epoksy-4,4- ^dwufenylobutan poddaje sie reakcji z dwumety- loamina. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N-etylo-4,4-dwufenylo- -2-hydroksybutyloamiiny, l,2-epoksy-4,4-dwufeny- lobutan poddaje *sie reakcji z etyloaimina. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia NHmetylo-4,4-dwufeny- lo-2-hydroksybutyloaminy, l,2-epoksy-4,4-dwufe- nylobutan poddaje sie reakcji z metyloamina. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia 4,4-dwufenylo-2-hydro- r- j^but^loaminy, l,2-epoksy-4,4-dwufenylobutan * poddaje, sie reakcji z amoniakiem. li! Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N-III-rz.-butylo-4,4- -dwufenylo-2-hydroksybutyloaminy, 1,2-epoksy-4,4- -dwufenylobutan poddaje sie reakcji z Ill^rz.-buty- loamifcia. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia W4,4-dwufenylo-2-hy- droksybutylo/piperydyny l,2-epoksy-4,4-dwufeny- lobutan poddaje sie reakcji z piperydyna. .13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ¦ _w przypadku wytworzenia l-/4,4^dwufenylo-2-hy- droksybut3^V-2-ffnetylopiperydyny, 1,2-epoksy-4,4- -dwufcn^lpbutan poddaje sie reakcji z 2-metylopi- perydyna. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze W przypadku wytworzenia l-/4,4-dwufenylo-2rhy- droksybutylo/-2,6Kiwumetylopipeirydyny, 1,2-epo- ksy-4,4-dwufenylobutan poddaje sie reakcji z 2,6- ; ^wumetylopiperydyna. 1A» {Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia N-izopropylo-4,4-dwu- W4-fluoTofenylo/-fi-hydroksybutyaoamikiy, 1,2-epo- !ksy-4,4-dwu-/4-fluorofenylo/butan poddaje sie re- aikcji z izopropyloamina.100 181 X"^>h-cJ-chtV OH R, X"<_ Wzór i ;CH-CH2-CH-CH2 Wzór 2 HN /Rz Hidr 3 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 646/78 Cena 45 il
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/583,819 US4001328A (en) | 1975-06-04 | 1975-06-04 | Diarylbutanolamines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL100181B1 true PL100181B1 (pl) | 1978-09-30 |
Family
ID=24334692
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976190095A PL100181B1 (pl) | 1975-06-04 | 1976-06-03 | Sposob wytwarzania nowych dwuarylohydroksybutyloamin |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4001328A (pl) |
JP (1) | JPS51143651A (pl) |
AR (1) | AR211122A1 (pl) |
AT (1) | AT342034B (pl) |
AU (1) | AU1261376A (pl) |
BE (1) | BE842484A (pl) |
CA (1) | CA1042921A (pl) |
CS (1) | CS191308B2 (pl) |
DD (1) | DD125200A5 (pl) |
DE (1) | DE2624783A1 (pl) |
DK (1) | DK138265B (pl) |
ES (1) | ES448594A1 (pl) |
FR (1) | FR2313022A1 (pl) |
GB (1) | GB1547195A (pl) |
GR (1) | GR58235B (pl) |
IL (1) | IL49319A (pl) |
NL (1) | NL7606043A (pl) |
PH (1) | PH12074A (pl) |
PL (1) | PL100181B1 (pl) |
PT (1) | PT65030B (pl) |
RO (1) | RO70076A (pl) |
SE (1) | SE7604781L (pl) |
ZA (1) | ZA761906B (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4277471A (en) * | 1979-03-12 | 1981-07-07 | Eli Lilly And Company | 1,1-Biphenyl-2-yl alkylamines, formulations and antiarrhythmic treatment |
US4197313A (en) * | 1979-03-12 | 1980-04-08 | Eli Lilly And Company | Antiarrhythmic method |
DE3010152A1 (de) * | 1980-03-17 | 1981-09-24 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Quaternaere 1,1-diphenyl-4-pyrrolidinium-butin-(2)-salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel |
US4452745A (en) * | 1981-02-06 | 1984-06-05 | Eli Lilly And Company | 9-Aminoalkylfluorenes |
EP0097000B1 (en) * | 1982-06-10 | 1987-09-09 | Beecham Wuelfing GmbH & Co KG | Amine derivatives |
DE3444837A1 (de) * | 1984-12-08 | 1986-06-12 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3395146A (en) * | 1965-02-11 | 1968-07-30 | Warner Lambert Pharmaceutical | 4-substituted-2-benzhydryl-2-butanol derivatives |
US3433836A (en) * | 1966-01-14 | 1969-03-18 | Rexall Drug Chemical | Alpha-diaryl alpha,omega-alkylene glycol-dilower-alkylamines |
-
1975
- 1975-06-04 US US05/583,819 patent/US4001328A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-03-29 GR GR50427A patent/GR58235B/el unknown
- 1976-03-30 ZA ZA761906A patent/ZA761906B/xx unknown
- 1976-03-31 DK DK152676AA patent/DK138265B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-31 IL IL49319A patent/IL49319A/xx unknown
- 1976-04-01 CA CA249,358A patent/CA1042921A/en not_active Expired
- 1976-04-02 AU AU12613/76A patent/AU1261376A/en not_active Expired
- 1976-04-21 PT PT65030A patent/PT65030B/pt unknown
- 1976-04-23 PH PH18359A patent/PH12074A/en unknown
- 1976-04-26 SE SE7604781*7A patent/SE7604781L/xx unknown
- 1976-04-30 AR AR263170A patent/AR211122A1/es active
- 1976-05-27 JP JP51062197A patent/JPS51143651A/ja active Pending
- 1976-05-28 GB GB22229/76A patent/GB1547195A/en not_active Expired
- 1976-05-31 RO RO7686310A patent/RO70076A/ro unknown
- 1976-06-01 FR FR7616470A patent/FR2313022A1/fr active Granted
- 1976-06-01 CS CS763642A patent/CS191308B2/cs unknown
- 1976-06-02 BE BE1007423A patent/BE842484A/xx unknown
- 1976-06-02 AT AT404376A patent/AT342034B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-02 DE DE19762624783 patent/DE2624783A1/de not_active Withdrawn
- 1976-06-03 PL PL1976190095A patent/PL100181B1/pl unknown
- 1976-06-03 NL NL7606043A patent/NL7606043A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-04 DD DD193189A patent/DD125200A5/xx unknown
- 1976-06-04 ES ES448594A patent/ES448594A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2313022B1 (pl) | 1978-11-17 |
ZA761906B (en) | 1977-11-30 |
ES448594A1 (es) | 1977-07-16 |
AU1261376A (en) | 1977-10-06 |
US4001328A (en) | 1977-01-04 |
AT342034B (de) | 1978-03-10 |
GB1547195A (en) | 1979-06-06 |
NL7606043A (nl) | 1976-12-07 |
DD125200A5 (pl) | 1977-04-06 |
CA1042921A (en) | 1978-11-21 |
SE7604781L (sv) | 1976-12-05 |
AR211122A1 (es) | 1977-10-31 |
PT65030A (en) | 1976-05-01 |
PT65030B (en) | 1977-09-12 |
PH12074A (en) | 1978-10-30 |
DE2624783A1 (de) | 1976-12-16 |
FR2313022A1 (fr) | 1976-12-31 |
IL49319A (en) | 1979-07-25 |
GR58235B (en) | 1977-08-31 |
RO70076A (ro) | 1982-09-09 |
CS191308B2 (en) | 1979-06-29 |
JPS51143651A (en) | 1976-12-10 |
DK138265B (da) | 1978-08-07 |
IL49319A0 (en) | 1976-05-31 |
DK138265C (pl) | 1979-01-15 |
DK152676A (pl) | 1976-12-05 |
ATA404376A (de) | 1977-07-15 |
BE842484A (fr) | 1976-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0005231B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
EP0005232A1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2623447A1 (de) | N-substituierte 2-methoxy-benzolsulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
PL100181B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych dwuarylohydroksybutyloamin | |
EP0212481B1 (de) | Indolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
DE2530516A1 (de) | Verfahren zur herstellung von thieno eckige klammer auf 3,2-c eckige klammer zu pyridin und thieno eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyridin | |
EP0187700B1 (en) | Novel aminoalkyl substituted urea derivatives, acid addition salts thereof and enatiomers | |
Kimura et al. | Acridine derivatives. IV. Synthesis, molecular structure, and antitumor activity of the novel 9‐anilino‐2, 3‐methylenedioxyacridines | |
EP0096279B1 (de) | N-(2-Methoxyethyl)-noroxymorphon, dessen Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0004332A1 (de) | Isochinole,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
PL94759B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych n-benzhydrylo-n'-p-hydroksybenzylopiperazyn | |
DE2833892C2 (de) | 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
US2723269A (en) | Piperidino tertiary amino alcohols | |
DE2450193A1 (de) | Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
EP0158789A1 (de) | Diaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
US3998965A (en) | 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butanoic acid esters | |
Ford-Moore et al. | 11. Synthetic mydriatics | |
US3334100A (en) | Amino-lower-alkanoylanilines | |
DE1620325C3 (de) | Disubstituierte Isoxazolverbindungen | |
DE60212947T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-substituierten oxazolverbindungen und 1,5-disubstituierten imidazolverbindungen | |
CH634545A5 (en) | 1-Phenyl-1-methoxy-2-aminoethane derivatives, and a process for their preparation | |
US4152518A (en) | Halogenated thiobenzamides | |
DE2310215A1 (de) | Neue thiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
CH638795A5 (en) | 1-[3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-arylpiperazine derivatives and process for their preparation | |
AT257595B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-disubstituierten Isoxazol-Derivaten und ihren Salzen |