PL94759B1 - Sposob wytwarzania nowych n-benzhydrylo-n'-p-hydroksybenzylopiperazyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-benzhydrylo-N'Hp-hydirok6ybenzylopipe- razyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza alom chloru lub wodoru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami Nowe N^benz^hytirylo-N^-hydaiofesybenzylopdpe- razyny o ogólnymi wzorze 1 wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, polegajacym na tym, ze dwu- fenylobromometan o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z N-p-hydirofeybenzylopiperazyna o wzorze 3, zgod¬ nie ze schematem przedstawionym na rysunku.Reakcje te prowadzi sie korzystnie w odpowied¬ nim rozpuszczalniku, w którym substancje wyjscio¬ we rozpuszcza sie lub zawiesza. Korzystnie stosuje sie aprotonowe polanie i niepolarne rozpuszczalniki organiczne, takie jak weglowodory aromatyczne, na przyklad benzen, toluen, ksylen, etery, na przyklad dioksan i czterowodorofunan, sulfotlenek dwumety- lowy, dwumetylotormamid d N-metylopirollidon.Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w obecnosci sród. ka wiazacego fcwais, który wiaze bromowodór uwal- niiany podczas reakcji. Jafeo srodek wiazacy kiwas stosuje sie na przyklad weglan potasu, weglan so¬ du, kwasny weglan sodu itp. Mozna równiez stoso¬ wac molowy nadmiar N-p-hydroksybenzylo-pipera- zyny o wzorze 3 tak, aby stosunek molowy dwufe- nylobroimomotanu o ogólnym wzorze 2 do Nip-hy- droksytoenzyloplperazyny o wzorze 3 wynosil 1 :2.N^-hydToksybesieyloHpdperazyina o wzorze 3 sluzy Z wówczas jako skladnik reakcji i jako srodek wia_ zacy kwas. Reakcje prowadzi sie zwykle w tempe¬ rature 50—'150°C, zwlaszcza 80—120°C.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowa- dzac w sole addycyjne z kwasami w znany sposób przez laczenie skladników w odpowiednim rozpusz¬ czalniku. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 tworza sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowo- xo dorowy, fosforowy, siarkowy, szczawiowy, mleko¬ wy, , winowy, octowy, salicylowy, benzoesowy, cy¬ trynowy, askorbinowy lub adypinowy. Stosujac nad¬ miar kwasu otrzymuje sie dwusole. Monosole, to jest sole addycyjne z kwasami posiadajace tylko jedna reszte kwasowa, otrzymuje sie poddajac zwiazki o ogólnym wzorze 1 reakcji z dokladnie jednym molem odpowiedniego kwasu. Korzystnie wytwarza sie farmakologicznie dopuszczalne sole.Zwiacstei o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmakolo- 2o gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami po¬ siadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne.Nadaja sie na przyklad zwlaszcza do leczenia za¬ burzen ukrwienia mózgu i dzieki temu przewyzsza¬ ja znane preparaty. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole mozna zatem stosowac same, w mieszaninie miedzy soba lub w mieszaninie z farmaceutycznymi rozcienczal¬ nikami lub nosnikami, w postaci preparatów farma¬ ceutycznych, na przyklad jako tabletki, kapsulki, wodne luib oleiste roztwory lub zawiesiny albo w 94 75994 759 postaci proszków zwilzadnych lub mieszanin aerozo¬ lowych. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich far¬ makologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami mozna równiez zestawiac w preparacie farma¬ ceutycznym z jedna lub kilkoma innymi farmaceu¬ tycznie czynnymi substancjami, takimi jak srodki uspakajajace, na przyklad pochodne kwasu barbi¬ turowego, 1,4-ibenzodwuazepiny, meprobainat, srod¬ ki rozszerzajace naczynia krwionosne, na przyklad trojazotan gliceryny i karbochromen, srodki moczo¬ pedne, na przyklad chlorotiazyd, srodki toriizujac^ prace serca, na przyklad preparaty naparstnicy, srodki obnizajace cfflsnienie, na przyklad alka¬ loidy sporyszu, substancje obnizajace poziom lipi¬ dów we krwi, na przykfeid Clofibrat.Farmakologiczne badanie dzialania na ukirwlenie mózgu pod wzgledem zmiany uikrwienia powierzch¬ ni mózgu i zmiany cisnienia tlenu na powierzchni mózgu przeprowadzono na narkotyzowanych psach.Psy usypiano za pomoca narkozy uretan-chloraloza- -dial-nembutal (250—15—10—4 mg/kg i.v.). Ponad lewa pólkula mózgowa utworzono okragly otwór o srednicy 2—3 cm w kosci czaszki oraz w Dura mater i pod lekkim naciskiem umieszczono sonde przewodzenia ciepla (typ P 1 firmy Hartmann i Braun AG, Frankfurt n. Menem) do pomiaru miej¬ scowego ukirwienia kory mózgowej. (K. Golenhofen, H. Hensel, G. Hildebrandt: „Duirchsblutungsniessung mit Warmeleitelementen in Forschung u-nd Klinik", Wydawnictwo Georg Thlieme, Stuttgart, 1963). Rów¬ nolegle do sondy umieszczono na mózgu powleczona teflonem wielokrotna elektrode platynowa firmy Fachweiler, Kiel, do pomiaru miejscowego cisnienia tlenu (D. W. Liibbers „Methods of measuring oxy_ gen tensionis of iblood and organ isurfaces" w D.P.Payne i D. W. Hill „Oxyigen Measuremente in Blood and Tissues and thefiir Signiifficance" J. and A. Chur- chil Ltd., Londyn 1968). Olsnienie krwi mierzono w Arteria femoralis za pomoca cisnieniomierza Stat- ham.W kolejno nastepujacej talblicy zestawione sa wy- nfki badan farmakologicznych. 40 twór 12 g dwufenylobromometanu w 300 ml dio¬ ksanu, po czyni mieszanine ogrzewa sie w ciagu godzin pod chlodnica zwrotna, zateza pod obni¬ zonym cisnieniem, przy czym powstaje pólstala po¬ zostalosc. Pozostalosc te zawiesza sie w wodnym roztworze weglanu sodowego i trzykrotnie ekstrahu¬ je chloroformem. Faze chloroformowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem scdowym i zateza pod obnizonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie o1ej, który roztwarza sie w eterze etylowym i odsacza niewielka ilosc osadu. Nastepnie z etero¬ wego roztworu wytraca sie chlorowodorek za po¬ moca gazowego chlorowodoru i osad odsysa sie.Otrzymana sól przeprowadza sie nastepnie w za¬ sade za pomoca wodnego roztworu weglanu sodo^ wego. Po przekrystaliiZowaniu z toluenu otrzymuje sie N^benzydorllonN^-hydroks^ z wydajnoscia 73'% wydajnosci teoretycznej (w prze¬ liczeniu na wpirowadzony dwufenyiobromomeftan), w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 175°C. Po przekrystaliizowaniu z dioksanu otrzymuje sie produkt zawierajacy 1 mol krystali- zacyjnego dioksanu w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 110°C.W celu wytworzenia dwuchlorowodorku rozpusz- c ;a sie pr-zekirystalizowany produkt w bezwodnym eterze dwuetylowym i straca sie chlorowodorek ete¬ rowym roztworem 'kwasu solnego, otrzymujac dwu- chlorowodorek N^benzhydlrylo-N'Hp-hydroksybenzy- lopliperazyny o temperaturze topnienia 225°C.Wyniki analizy dla wzoru C24H28C12N20: obliczono: C 66,7 H 6,5 N 6,5 Cl 16,4 znaleziono: 66,5 6,5 6,5 1 16,1 Jezeli do roztworu N-benzfiydrylo-N/jp-hydroksy_ benzylo-ipiperazyny w bezwodnym etanolu dodaje sie podwójna molowa ilosc 90% kwasu fosforowe¬ go i rozciencza nastepnie bezwodnym eterem ety¬ lowym, to wytraca sile osad o konsystencji zblizonej do smaru. Roztwór znad osadu dekantuje sie, a po¬ zostalosc wielokrotnie miesza z bezwodnym eterem etylowym. Bezbarwny juz teraz i krystaliczny osad odsysa sie. Otrzymuje sie dwufosforan N-Jbenzyhy- Preparat Dwuchlorowodorek N- -foenz hydrylo-N'-p- -hydrpksybenzylo-pi- perazyny Preparat porównawczy: cynaryzyna , 'Dawka mg/kg 1,0 i.v. 2,0 i.v. ,0 i.d. 1,0 i.v. ,0 i.d. 125,0 i.d.Tablica Maksymalna zmiana ukrwienia po- wierzchni mózgu w % +73 +87 -hl23 +43 0 0 w minutach 60 7 0 0 Maksymalna zmiana cisnienia tlenu na powierzchni mózgu w % +12 +23 +36 +20 0 0 w minutach 12 8 0 0 Maksymalna zmiana cisnienia krwi iskurcz/rozkuircz w % |w minutach —11/—6 —(10/—2(J —13/—13 ^13/^13 0 0 8 12 6 0 0 Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 19 g N-(pHhydroiksybenzy(lo)ipllpe- razyny rozpuszcza sie w 700 ml bezwodnego dio¬ ksanu stosujac ogrzewanie pod chlodnica zwrotna.Nastepnie do wrzacego roztworu wkrapla sie roz- drylo-N'-p-hydox)k6yfbenzyloHpiierazyny z wydajno¬ scia praktycznie ilosciowa. Temperatura topnienia wynosi 125°C z .powolnym rozkladem.W analogiczny sposób otrzymuje sie sole innych kwasów. I tak na przyklad z kwasem siarkowym 65 otrzymuje sie siarczan o temperaturze topnienia94 759 6 245CC (rozklad), a z bromowodorem dwubromowo- dorek o temperaturze topnienia 195°C (rozklad).Przyklad II. 19 g N-(p-hydnolksy(benzylo)-pi¬ perazyny rozpuszcza sie w 70 ml 'bezwodnego dio¬ ksanu, stosujac ogrzewanie pod chlodnica zwroitna. 5 Nastepnie do wrzacego [roztworu wkrapla sie roz¬ twór 13,5 g p-chloiicKiwufenylobro(ncK)metanu, po czyim roztwór ogrzewa sie w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna i nastepnie poddaje obróbce ana¬ logicznie do przykladu I. Po przekrysMizowaniu 10 z toluenu otrzymuje sie N-(p^chlorobezhydirylo)-N'- ^p-hydrdksybenzyloHpiperazyne w postaci bezbarw¬ nych krysztalów o temperaturze topnienlia 59°C z wydajrtosclia 77% wydajnosci teoretycznej.W celu wytworzenia "dwuohlorowodorku rozpusz- 15 cza sie produkt w bezwodnym eterze dwuetylowym a do roztworu wprowadza sie bezwodny, gazowy chlorowodór. Dwuchlorowodorek odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pr^ekrytsltalizowuje z bez¬ wodnego etanolu, otrzymujac dwuchlorowodorek N- 20 -(p-chlorobenzhydrylo)-N'-p-hydrdksyfbenzyloplipe- razyny w postaci bezbarwnych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 230°C.Wyniki analizy dla wzoru C24H27C313N20 wynosza: obliczono: C 61,8 H 5,8 N 6,0 Cl 22,9 25 z.iaieziG^o: 61,8 5,8 6,1 1 22,6 N^(p-chlordbeinzhydryi,o)-N'-p^hydroksybenzylopi- P-ira^jTie mozna w znany sposób za pomoca kwasu siarkowego przeprowadzic w siarczan o temperatu¬ rze topnienia 221°C /rozklad) i za pomoca kwasu 30 bromowodcirowego w dwubromowodorek o tempe¬ raturze topnienia 199°C (rozklad).Stosowana jako produkt wyjsciowy N-(p-hydro- ksybenzylo)-[piperazyne mozna wytworzyc w naste¬ pujacysposób: 35 g p-hydroksybenzaldehydu i 140 g piperazyny rozpuszcza sie w 1300 ml bezwodnego etanolu, po czym uwodornia z dodatkiem 10 g niklu Raneya w oiagu 20 godzin w temperaturze 35°C pod cisnie¬ niem 50 atzm wodoru. Nastepnie nikiel odsysa sie, 40 a przesacza zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w 1 litrze bezwodnego etanolu i do roztworu tego do¬ daje sie roztwór 9 g metanolami sodowego w 200 ml etanolu. Mieszanine nastepnie zateza sie pod obni¬ zonym cisnieniem, otrzymujac pozostalosc, która wieloikrotnie dobrze przerabia sie z toluenem. Nie¬ rozpuszczalna w toluenie czesc zawiesza sie osta¬ tecznie w 200 ml toluenu, po czym do zawiesiny tej wprowadza sie do stanu nasycenia gazowy chlo¬ rowodór. Osad odsysa sie, zawiesza w 200 ml bez¬ wodnego dioksanu i do zawiesmy tej wprowadza amoniak do stanu nasycenia. Pozostalosc odsysa sde, a przesacz dioksamowy zateza pod obinizonym cisnie¬ niem. Jako pozostalosc otrzymuje sie krystaliczny produkt, który przekrystalizowauje sie z dioksanu.Otrzymuje sie N-(p-hydroksybenzylo)-piperazyne o temperaturze topnienia 188°C, z wydajnoscia 83% wydajnosci teoretycznej w przeliczeniu na p-hydro- ksybenzaldehyd. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N^benzyhydrylo- -N^p-hydrotksyibenzylo-piperazyn o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru, znamien¬ ny tym, ze dwufenylobromometan o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z N^p-hydroksybenzylo-pipera- zyna o wzorze 3 i otrzymany zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addy¬ cyjna z kwasem.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych N-benzhydrylo- -N'-p-hydrolksybenzylopiperazyn o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom chloru, znamien¬ ny tym, ze dwufenylobromometan o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z N^p-hydroksybenzylo-pipera- zyna o wzorze 3, i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól ad¬ dycyjna z kwasem. " R jTS r\ CHBr+H^N-CH2^3-°H^ ^^yCH-rT^-CHlO0" Nzór2 1/izórS Nzór 1 Schemat PL