Opis patentowy opublikowano: 31.10.1978 97129 MKP C07d 51/70 Int. Cl.2 C07D 295/04 CZY, -l t^;-|^ _7ffln.il)' l^t.^j.;,,, g) [~st Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft, Frankfurt (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych N-benzhydrylo-N' -p-hydroksybenzy- lopiperazyn .'rzedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania •¦wych N-benzhydrolo-N'-p-hydroksybenzylopipe- :-:f/yn o ogólnym w7zorze 1, w którym R oznacza .-.¦¦om chloru lub wodoru, oraz ich soli addycyjnych . kwasami.Mowe N-benzhydrylo-N' hydroksybenzylopipera- ¦.yay o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie sposobem '-¦ odlug wynalazku, polegajacym na tym, ze od N- c,-enzhydrylo-N-benzylopiperazyny o ogólnym wzo- w 2, w którym R ma znaczenie wyzej podane, a '<¦* oznacza rodnik dajacy sie odszczepiac droga hy¬ drolizy, rozszczepienia eterowego lub uwodorniania, r.dszczepia sie rodnik R1 i zastepuje wodorem.Odszczepianie rodnika R1 prowadzi sie w zalez- : .osci od rodzaju rodnika R1 droga hydrolizy, roz- ¦j--/.czepienia eterowego lub uwodornienia. Do rod¬ ników dajacych sie odszczepiac droga hydrolizy na- icza na przyklad rodniki acylowe, to jest rodniki ^ v. asów karboksylowych, zwlaszcza nizszych kwa- *w karboksylowych o 1—4 atomach wegla, takie .\'dk rodnik acetylowy, propionylowy lub butyrylo- wy. Rodnikami dajacymi sie odszczepiac droga roz¬ szczepienia eterowego sa na przyklad grupy alkilo¬ we, zwlaszcza grupy alkilowe o 1—4 atomach we- ^¦ia, takie jak grupa metylowa, etylowa lub butylo¬ wy, Do rodników dajacych sie odszczepiac droga uwodorniania zalicza sie na przyklad rodnik ben- y.ylowy i p-metylobenzylowy.Odszczepianie grupy R1 nastepuje zgodnie ze ,v:hematem 1, przy czym R i R1 maja znaczenie 2 wyzej podane, a X oznacza grupe hydroksylowa, atom wodoru, chloru, bromu lub jodu.W przypadku gdy X oznacza grupe OH, czynni¬ kiem odszczepiajacym o ogólnym wzorze 3 jest wo¬ da, która stosuje sie na przyklad do odszczepiania grupy acylowej droga hydrolizy. Hydrolize prowa¬ dzi sie korzystnie w wodnych roztworach alkaliów, na przyklad rozcienczonych roztworach wodorotlen¬ ku sodowego lub potasowego. Hydrolize prowadzi sie zazwyczaj w temperaturze 20—100°C. korzyst¬ nie 20—50°.W przypadku, gdy X oznacza atom wodoru, czyn¬ nik odszczepiajacy o ogólnym wzorze 3 stanowi wodór. Grupy dajace sie odszczepiac droga uwodor¬ niania mozna odszczepiac przez uwodorniania ka¬ talityczne lub przez uwodornianie za pomoca kom¬ pleksowych wodorków, takich jak borowodorek so¬ dowy. Uwodornianie katalityczne prowadzi sie w od¬ powiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, na przyklad metanol lub etanol w temperaturze poko¬ jowej lub podwyzszonej. Uwodornianie katalitycz¬ ne prowadzi sie korzystnie w temperaturze 20— —50°C, pod cisnieniem wodoru 30^100 atm, zwla¬ szcza 40—70 atm. Jako katalizator stosuje sie ko¬ rzystnie nikiel Raneya, mozna jednak stosowac równiez inne odpowiednie katalizatory uwodornia¬ nia, takie jak kobalt Raneya, dwutlenek platyny itd.Odszczepianie grupy R1 za pcmoca komplekso¬ wych wodorków prowadzi sie zazwyczaj droga «7 1293 ogrzewania kompleksowego wodorku, na przyklad borowodorku sodowego i produktu wyjsciowego o wzorze 2 w roztwórz* alkoholowym, na przyklad etanolowym. Na ogól ogrzewanie prowadzi sie w temperaturze, wrzenia pod chlodnica zwrotna. Na zakonczenie dodaje sie wody lub kwasu i poddaje przerobem w znany sposób.Grupe R1 dajaca sie odszczepiac droga rozszcze¬ piania eterowego, zwlaszcza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, mozna odszczepiac za pomoca na przyklad HJ, HBr, HC1, A1C13, AlBr3. Reakcje pro¬ wadzi sie w warunkach znanych dla rozszczepiania eterowego, to jest w temperaturze 60—140°C, ko¬ rzystnie 80—110°C. W przypadku stosowania HBr reakcje korzystnie prowadzi sie we wrzacym lo¬ dowatym kwasie octowym jako rozpuszczalniku.Przy rozszczepianiu eterowym za pomoca chlorku lub bromku glinu skladniki ogrzewa sie w benzenie lub innym odpowiednim rozpuszczalniku i powsta¬ jace zwiazki glinowe na zakonczenie rozklada wo¬ da.W kazdym przypadku podstawnik R1 w zwiazku 0 wzorze 2 zostaje zastapiony wodorem.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 mozna wytwarzac w róznoraki sposób, na przyklad przez reakcje pochodnej piperazyny o ogólnym wzorze 4, w którym R ma znaczenie wy¬ zej podane, z chlorkiem benzylowym o ogólnym wzorze 5, w którym R1 ma znaczenie wyzej poda¬ ne, zgodnie ze schematem 2. Reakcje te prowadzi sie w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak tolu¬ en, benzen lub dioksan, w temperaturze 50—120°C w obecnosci 1 mola srodka wiazacego kwasu. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie na przyklad we¬ glan potasu, weglan sodu, kwasny weglan sodu, itp. lub molowy nadmiar zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 4.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowa¬ dzic w sole addycyjne z kwasami w znany spo¬ sób przez laczenie skladników w odpowiednim rozpuszczalniku. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 two¬ rza sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, octowy, salicylowy, benzoesowy, cytrynowy, askorbinowy lub adypinowy. Stosujac nadmiar kwasu ^otrzymuje sie dwusole, Monosole, to jest sole addycyjne z kwasami posiadajace tylko jedna reszte kwasowa, otrzymuje sie poddajac zwiazki o ogólnym wzorze 1 reakcji z dokladnie jednym molem odpowiedniego kwasu. Korzystnie Wytwarza sie farmakologicznie dopuszczalne sole.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. I tak zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku 199 4 sa okolo 5—10 krotnie skuteczniejsze niz najbliz¬ szy porównywalny, z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2709169 znany zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru a R1 oznacza rodnik metylowy. Nadaja sie one na przyklad zwlaszcza do leczenia zaburzen w ukrwie- niu mózgu.i dzieki temu przewyzszaja znane pre¬ paraty. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich far¬ makologicznie dopuszczalne sole mozna zatem sto- sowac same, w mieszaninie miedzy soba lub w mie¬ szaninie z farmaceutycznymi rozcienczalnikami lub nosnikami, w postaci preparatów farmaceutyc^nych, na przyklad jako tabletki, kapsulki, wodne lub ole¬ iste roztwory lub zawiesiny albo w postaci prosz- ków zwilzamyeh lub mieszanin aerozolowych.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mozna równiez zestawiac w preparacie farmaceutycznym z jedna lub kilkoma innymi farmaceutycznie czyn- nymi substancjami, takimi jak srodki uspokajaja¬ ce, na przyklad pochodne kwasu barbiturowego, 1,4-benzoduazepiny, meprobamat, srodki rozszerza¬ jace naczynia krwionosne, na przyklad trójazotan gliceryny i karbochromen, srodki moczopedne, na przyklad chlorotiazyd, srodki tonizujace prace ser¬ ca, na przyklad preparaty naparstnicy, srodki obni¬ zajace cisnienie, na przyklad alkaloidy sporyszu, substancje obnizajace poziom lipidów we krwi, na przyklad Clofibrat.Farmakologiczne badanie dzialania na ukrwienie mózgu pod wzgledem zmiany ukrwienia powierz¬ chni mózgu i zmiany cisnienia tlenu na powierzch¬ ni mózgu przeprowadzono na narkotyzowanych psach. Psy usypiano za pomoca narkozy uretan- -chloraloza-dial-nembutal (250-15-10-4 mg/kg i.v.).Ponad lewA pólkula mózgowa utworzono okragly otwór o srednicy 2—3 cm w kosci czaszki oraz w Dura mater i pod lekkim naciskiem umieszczono sonde przewodzenia ciepla (typ P 1 firmy Hart- mann i Braun AG, Frankfurt n/Menem) do pomia- 40 ru miejscowego ukrwienia kory mózgowej, (k. Go- lenhofen, H. Hensel, G. Hildebrandt: „Durchblu- tungsmessung mit Warmeleitelementen in For- schung und Klinik", Wydawnictwo Georg Thieme, Stuttgart, 1963). Równolegle do sondy umieszczono 45 na mózgu powleczona teflonem wielokrotna elek¬ trode platynowa firmy Eschweiler, Kiel, do pomia¬ ru miejscowego cisnienia tlenu (D. .W. Liibbers „Methods of measuring oxygen tensions of blood and organ surfaces" w D. P. Payne i D. W. HilL 50 „Oxygen Measurements in Blood and Tissues and- their Significance" J. and A. Churchill Ltd., Lon¬ dyn 1966). Cisnienie krwi mierzono w Arteria fe- moralis za pomoca cisnieniomierza Statham.W podanej nizej tablicy 1 zestawione sa wyniki 55 badan farmakologicznych.•71» Tablica 1 1 Preparat - ' ' 1 Dwuchlorek N-benzhydry- lo-N-p-hydroksybenzylo- piperazyny Preparat porównawczy: cynaryzyna Dawka mg/kg 1,0 Lv. 2,0 i.vv ,0 Ld. 1,0 i.v. ,0 i.d. 125,0 i.d. , Maksymalna zmiana ukrwienla powierzchni mózgu W/$ + 73 + 87 + 123 + 43 0 0 w min. 1 60 7 0 0 Maksymalna zmiana cisnienia tlenu na powierzchni mózgu w'/t +12 +23 +36 +20 0 0 | | w min. 12 8 0 0 Maksymalna zmiana cisnienia krwi skurcz/rozkurcz w •/• -11/-6 -10/-20 -13/-13 -13/-13 0 0 w min. 8 12 6 0 0 l.UPlUJIi- Metoda, opisana przed tablica 1, na narkotyzo¬ wanych psach po wewnatrzdwunastniczej dawce prowadzono badanie skutecznosci zwiazku o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru, oraz zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru a R1 oznacza rodnik metylowy. Wyniki ze¬ brano w podanej nizej tablicy 2. pomiarowych, który jest oczywiscie uwarunkowany niezbednym stosowaniem biologicznego materialu doswiadczalnego, mozna powiedziec, ze zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku sa okolo —10-krotnie skuteczniejsze niz najblizsze struktur ramie zwiazki, znane z opisu patentowego Stanów * Zjednoczonych Ameryki nr 2709169.Tablica 2 1 Zwiazek j o wzorze 1, R=H (wedlug I wynalazku) ) o wzorze 2, R=H R1=CH3 1 (znany) 1 o wzorze 1, R=H (wedlug 1 wynalazku) 1 o wzorze 2, R=H R^CH, (znany) Dawka (mg/kg] i.d. 50 100 Maksymalna zmiana cisnienia tlenu na powierzchni mózgu w •/• +19 Niepewne, niepu nieznaczne wartosci pomiarowe +29 + 11 Maksymalna zmiana ukrwienia kory w •/• w minutach +13 67 Nitp^amt, nicpCTTtsrzslns, nieznaczne wartosci pomia¬ rowe +37 66 "" +40 53 | Tablica 2 dowodzi, ze znana substancja porów¬ nawcza dopiero w dawce 100 mg/kg wykazuje dzia¬ lania jednoznacznie sprawdzalne.Przy takim dawkowaniu jako srednia wartosc kilku pomiarów otrzymuje sie maksymalna zmiane cisnienia tlenu na powierzchni mózgu równa +llf/t.W przeciwienstwie do tego juz dawka 20 mg/kg zwiazku wytworzonego sposobem wedftg wynalaz¬ ku wywoluje maksymalna zmiane cisnienia tlenu równa +29°/o.Ze wzgledu na podwyzszenie cisnienia tlenu jest zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku okolo 13-krotnie skuteczniejszy niz znany zwiazek.Analogiczne porównanie wartosci maksymalnej zmiany ukrwienia mózgu dowodzi, ze dawka 20 mg/kg zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku wywoluje prawie równe podwyzszenie jak dawka 100 mg/kg znanego zwiazku porównaw¬ czego. Oznacza to, ze zwiazek wedlug wynalazku odnosnie podwyzszenia ukrwienia jest okolo 4,6- -krotnie skuteczniejszy niz zwiazek znany.Uwzgledniajac pewien zakres odchylki wyników 85 Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposófr wedlug wynalazku.Przyklad I. 8 g N-benzhydrylo-N'-p-meto- ksybenzylo-piperazyny ogrzewa sie w ciagu 1 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna w mieszaninie 35 ml lodowatego kwasu octowego i 35 ml 48e/t kwasu bromowodorowego. Nastepnie rozciencza sie woda i w roztworze nastawia wartosc pH na 8 za po¬ moca 2n roztworu wodorotlenku sodowego. Nastep¬ nie mieszanine wytrzasa sie wielokrotnie z chlpror formem. Z fazy chloroformowej po przemyciu wp- da, wysuszeniu i zatezeniu pod obnizonym cisnie¬ niem wydziela sie zywicowata pozostalosc, z której po rozpuszczeniu w eterze etylowym i wprowadze¬ niu chlorowodoru otrzymuje sie krystaliczny chlo¬ rowodorek, który za pomoca wodnego roztworu weglanu sodowego przeprowadza sie w zasade. Po przekrystalizowaniu zasady z toluenu otrzymujt sie N-benzhydrylo-N^p-hydroksybenzylOTpiperazy- ne z wydajnoscia równa 69^/t wydajnosci teoretycz*- nej, w postaci bezbarwnych krysztalów o tempera- turze topnienia 175°C.\Po przekrystalizowaniu zasady z dioksanu otrzy¬ muje sie ja razem z 1 molem dioksanu krystalizu¬ jacego w postaci bezbarwnych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 110°C.N-benzhydrylo-N^p-hydroksybenzylo-piperazyne rozpuszcza sie w bezwodnym eterze dwuetylówym i wprowadzajac chlorowodór straca sie dwuchlo- rowodorek N-benzhydrylo-N'-p-hydroksybenzylo- -piperazyny o temperaturze topnienia 225°C. Wy¬ niki analizy dla wzoru C24H28Cl2N20 wynosza: obliczono: C 66,7 H 6,5 N 6,5 Cl 16,4 znaleziono: C 66,5 H 6,5 N 6,5 Cl 16,1.Jezeli do roztworu N-benzhydrylo-N'-p-hydroksy- benzylo-piperazyny w bezwodnym etanolu dodaje sie podwójna molowa ilosc 90% kwasu fosforo¬ wego i rozciencza nastepnie bezwodnym eterem etylowy, to wytraca sie osad o konstystencji zblizo¬ nej do smaru. Roztwór znad osadu dekantuje sie, ¦a pozostalosc wielokrotnie miesza z bezwodnym eterem etylowym. Bezbarwny juz teraz i krysta¬ liczny osad odsysa sie. Otrzymuje sie dwufosforan N-benzhydrylo-N^p-hydroksybenzylo-piperazyny z wydajnoscia praktycznie ilosciowa. Temperatura topnienia wynosi 125°C z powolnym rozkladem.W analogiczny sposób otrzymuje sie sole innych kwasów. I tak na przyklad z kwasem siarkowym otrzymuje sie siarczan o temperaturze topnienia 245°C (rozklad), az brornowodorem dwubromówo¬ dorek o temperaturze topnienia 195°C (rozklad).. Stosowana jako produkt wyjsciowy N-benzhydry- lo-N'-p-metoksybenzylo-piperazyne otrzymuje sie w ten sposób, ze 7,6 g N-benzhydrylo-piperazyny i 17 g p-metoksybenzaldehydu rozpuszcza sie w 150 ml bezwodnego etanolu, "dodaje 500 mg niklu Ra- neya i mieszanine uwodornia w ciagu 36 godzin w temperaturze 35°C pod cisnieniem 50 atm wodoru.Nastepnie nikiel odsysa sie, a do przesaczu wpro¬ wadza gazowy chlorowodór. Chlorowodorek odsysa sie, miesza z wodnym roztworem kwasnego wegla¬ nu sodowego, ekstrahuje chloroformem i zateza fa¬ ze chloformowa. Pozostalosc destyluje sie, otrzymu¬ jac N-benzhydrylo-N'-p-metoksybenzylo-piperazyne o temperaturze wrzenia 227—235°C/1 mm Hg i tem¬ peraturze topnienia 116°C z 79% wydajnoscia.W analogiczny sposób przez reakcje p-chloro- benzhydrylopiperazyny z p-metoksybenzaldehydem w obecnosci niklu Raneya i wodoru otrzymuje sie N-/p-chlorqbenzhydrylo/-N,-p-metoksybenzylo-pi- perazyne o temperaturze wrzenia 247—252°C/2 mm Hg z wydajnoscia 81°/o.Przyklad II. 8,8 g ^^-01110^6^1^3^10/^- -p-metoksybenzylo-piperazyny ogrzewa sie w ciagu 2 god?in pod chlodnica zwrotna w mieszaninie 35 ml lodowatego kwasu octowego i 35 ml 48°/o kwa¬ su bromowodorowego. Nastepnie mieszanine pod¬ daje sie obróbce analogicznie do przykladu I.Otrzymuje sie N-/p-chlorobenzhydrylo/-N,-p-hydro- ksybenzylo-piperazyne z wydajnoscia 72% wydaj¬ nosci teoretycznej, której bezbarwne krysztaly z to¬ luenu wykazuja temperature topnienia 59°C.W celu wytworzenia dwuchlorowodorku, do N-/p- -chlorobenzhydrylo/-N'-p-hydroksybenzylo-pipera- zyny rozpuszczonej w bezwodnym eterze etylowym wprowadza sie bezwodny gazowy chlorowodór. Wy¬ tracony krystaliczny chlorowodorek odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z bezwodnego etanolu, otrzymujac dwiichlorowodorek N-/p-chlorobenzhydrylo/-N'-p-hydroksybenzylo-pi- perazyny w postaci bezbarwnych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 230°C.Wyniki analizy dla wzoru C24H27CI3N2O wynosza: obliczono: C 61,8 H 5,8 N 6,0 Cl 22,9 znaleziono: C 61,8 H 5,8 N 6,1 Cl 22,6 N-Zp-chlorobenzhydrylo/N^p-hydroksybenzylo-pi- perazyne mozna w znany sposób za pomoca kwa* su siarkowego przeprowadzic w siarczan o tempe¬ raturze topnienia 221°C (z rozkladem) a za pomoca kwasu bromowodorowego w dwubromowodorek o temperaturze topnienia 199°C (z rozkladem).Przyklad III. 3 g .N-benzhydrylo-NWp-aceto- ksybenzylo/-piperazyny o wzorze 6 (wytworzonej w znany sposób na drodze redukcyjnego alkilowa¬ nia N-benzhydrylopiperazyny p-acetoksybenzalde¬ hydem) lekko ogrzewajac rozpuszcza sie w 50 ml etanolu, nastepnie dodaje sie 10 ml 2 n lugu so¬ dowego i ogrzewa sie mieszanine w ciagu 8 godzin w temperaturze 50°C. Nastepnie calosc chlodzi sie, mieszanine zateza sie pod próznia, a pozostalosc rozpuszcza sie w ukladzie woda/chloroform. War¬ stwe wodna oddziela sie, przemywa jeszcze trzy¬ krotnie chloroformem, po czym ostroznie tak zada¬ je 2n kwasem solnym do chwili gdy juz nie stra¬ ca sie zaden osad. Osad odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem a pozostalosc przekrystalizowuje sie z dioksanu, otrzymujac N-benzhydrylo-N'-/p- -hydroksybenzylo)-piperazyne z wydajnoscia równa 79% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. 3 g N-benzhydrylo-N'-p-benzo- iloksybenzylo/-piperazyny o wzorze 7 (wytworzo¬ nej w znany sposób na drodze redukcyjnego alki¬ lowania N-benzhydrylopiperazyny p-benzoiloksy- benzaldehydem) lekko ogrzewajac rozpuszcza sie w 40 50 ml metanolu, po czym dodaje sie 10 ml 2 n lugu potasowego a mieszanine ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Calosc nastepnie chlodzi sie, mieszanine zateza sie pqd próznia a pozostalosc rozpuszcza sie $ w ukladzie woda/chloroform. Warstwe wodna od¬ dziela sie, trzykrotnie przemywa chloroformem, po czym ostroznie zadaje 2n kwasem solnym do chwi¬ li, gdy juz nie straca sie zaden osad. Wówczas osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i prze- # kry?tahzowuje z dioksanu, otrzymujac I^-benzhy- drylo-N'-(p^ftydroksybenzylo)-piperazyne z wydaj¬ noscia równa 81% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. 2 g N-benzhydrylo-N'-/p-benzy- # loksybenzylo/-piperazyny o wzorze 8 rozpuszcza sie 55 w etanolu, po czym ogrzewa sie w obecnosci niklu Raney'a i wodoru pod cisnieniem 100 atn do tempe¬ ratury 80°C. Nastepnie nikiel odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem a roztwór zateza sie.Otrzymuje sie stala pozostalosc, która przekrysta- 50 lizowuje sie z etanolu, uzyskujac N-benzhydrylo-N'- -/p-hydroksybenzylo/-piperazyne z wydajnoscia równa 71% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. 2,3 g N-/p-chlorobenzhydrylo/- -N,-/prbenzyloksybenzylo/-piperazyny o wzorze 9 # rozpuszcza sie w etanolu, po czym w obecnosci ni- /07129 klu Raney'a i wodoru pod cisnieniem 100 atn o- grzewa sie w temperaturze 80°C. Nastepnie nikiel odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem a roztwór zateza sie. Uzyskuje sie stala pozostalosc, która przekrystalizowuje sie z toluenu, otrzymujac N-p- 5 -chlorobenzhydrylo/-N'-/p-hydroksybenzylo/-pipera- zyne w postaci bezbarwnych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 59°C. - W celu wytworzenia dwuchlorowodorku produkt rozpuszcza sie w bezwodnym eterze etylowym a do 10 roztworu wprowadza sie bezwodny gazowy^ chloro¬ wodór. Dwuchlorowodorek odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i przekrystalizowuje z bezwod¬ nego etanolu.Otrzymuje sie dwuchlorowodorek N-/p-chloro- 15 benzhydrylo/-N'-p^hydroksybenzylo-piperazyny w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 230°C.Wyniki analizy dla wzoru C24H27CI3N2O wynosza: obliczono: C 61,8 H 5,8 N 6,0 Cl 22,9 20 znaleziono: C 61,8 H 5,8 N 6,1 Cl 22,6.N-/p-chlorobenzhydrylo/-N'-p-hydroksybenzylo- -piperazyne mozna w znany sposób za pomoca kwasu siarkowego przeprowadzic w siarczan o 25 temperaturze topnienia 221°C (z rozkladem) a za pomoca kwasu bromowodorowego w dwubromowo- dorek o temperaturze topnienia 199°C (z rozkla¬ dem).Przyklad VII. 3,3 g N-/p-chlorobenzhydrylo- 30 -N'-/p-acetoksybenzylo/-piperazyny o wzorze 10 [wytworzonej~w znany sposób na drodze redukcyj¬ nego alkilowania N-/p-chlorobenzhydrylo/-pipera- zyny p-acetoksybenzaldehydem] lekko ogrzewajac rozpuszcza sie w 75 ml etanolu, po czym dodaje 35 sie 10 ml 2n lugu sodowego a mieszanine w cia¬ gu 8 godzin ogrzewa sie w temperaturze 50°C. Ca¬ losc nastepnie chlodzi sie, mieszanine zateza sie pod próznia a pozostalosc rozpuszcza sie w ukla¬ dzie woda/chloroform. Warstwe wodna oddziela sie, 40 trzykrotnie przemywa chloroformem, po czym ostro¬ znie zadaje 2n kwasem solnym do chwili, gdy juz nie straca sie zaden osad. Nastepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z toluenu, otrzymujac N-/p-chlo- 45 rcbenzhydrylo/-N'-/p-hydroksybenzylo/-piperazyne w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 59°C.W celu wytworzenia dwuchlorowodorku produkt rozpuszcza sie w bezwodnym eterze dwuetylpwym 50 a do roztworu wprowadza sie bezwodny gazowy chlorowodór. Dwuchlorowodorek odsacza' sie pod -zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z bezwodnego etanolu, otrzymujac dwuchlorowodorek N-/p-chlorobenzhydrylo/-N'-p-hydroksybenzylo-pi- 55 perazyny w postaci bezbarwnych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 230°C.Wyniki analizy dla wzoru C24H27CI3N2O wynosza: obliczono: znaleziono: r C 61,8 H 5,8 N 6,0 Cl 22,9 C 61,8 H 5,8 N 6,1 Cl 22,6.N-Zp-chlorobenzhydrylo/N^p-hydroksybenzylo- -piperazyne mozna w znany sposób za pomoca kwasu siarkowego przeprowadzic w siarczan o tem¬ peraturze topnienia 221°C (z rozkladem) a za po¬ moca kwasu bromowodorowego w dwubromowodo- rek o temperaturze topnienia 195°C (z rozkladem). PL