PL91050B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych N-benzhydrylo-N^p-hydroksybenzylopiperazyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom chloru lub wodoru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Nowe N-benzhydrylo-N'-p-hydroksybenzylopipera- zyny o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, polegajacym na reakcji N-benzhydrylopipera- zyn o ogólnym wzorze 2, w którym R ma znaczenie wyzej podane, z p-hydroksy-benzaldehydem o wzorze 3 w obec¬ nosci katalitycznie wzbudzonego wodoru, zgodnie zesche¬ matem przedstawionym na rysunku.Substancje wyjsciowerozpuszcza siekorzystnie w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, na przyklad metanol lub etanol, a reakcje prowadzi w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej. Uwodornianie prowadzi sie zwlaszcza w temperaturze 20-50°Cpod cisnieniemwodoru -100 atm., korzystnie 40-70 atm.Jako katalizator stosuje sie korzystnie nikiel Raneya, mozna jednak stosowac równiez inne odpowiednie katali¬ zatory uwodorniania, takie jak kobalt Raneya, dwutlenek platyny itd. Warunki reakcji dobiera sie tak, aby nie nastapilo odszczepienie p-krezolu od zwftazków o wzorze ogólnym 1.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami w znany sposób przez laczenie skladników w odpowiednim rozpuszczalniku. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 tworza sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlo¬ rowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, octowy, salicylowy, ben¬ zoesowy, cytrynowy, askorbinowy lub adypinowy. Stosu¬ jac nadmiar kwasu otrzymuje sie dwusole. Monosole, to jest sole addycyjne z kwasami posiadajace tylko jedna reszte kwasowa, otrzymuje sie poddajac zwiazkio ogólnym wzorze 1 reakcji z dokladniejednym molem odpowiednie¬ go kwasu. Korzystne sa sole farmakologicznie dopusz¬ czalne.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Nadaja sie na przyklad zwlaszcza do leczenia zaburzen ukrwienia mózgu i dzieki temu przewyzszaja znane preparaty. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole mozna zatem stosowac same, w mieszaninie miedzy soba lub w mieszaninie z farmaceutycznymi rozcienczalnikami lub nosnikami, w postaci preparatów farmaceutycznych, na przyklad jako tabletki, kapsulki, wodne lub oleiste roztwory lub zawiesiny albo w postaci proszków zwilzal- nych lub mieszanin aerozolowych. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalnesule addy¬ cyjne z kwasami mozna równiez zestawiac w preparacie farmaceutycznym z jedna lubkilkoma innymi farmaceuty¬ cznie czynnymi substancjami, takimi jak srodki uspokaja¬ jace, na przyklad pochodne kwasu barbiturowego, 1,4- benzoduazepiny, meprobamat, srodki rozszerzajace na¬ czynia krwionosne, na przyklad trójazotangliceryny i kar- bochromen, srodki moczopedne, na przyklad chlorotiazyd, srodki tonizujacepraceserca, na przykladpreparatynapa¬ rstnicy, srodki obnizajace cisnienie, na przyklad alkaloidy 91 05091 050 sporyszu, substancje obnizajace poziom lipidów we krwi, na przyklad Clofibrat.Farmakologicznebadanie dzialanianaukrwieniemózgu pod wzgledem zmiany ukrwienia powierzchni mózgu i zmiany cisnienia tlenuna powierzchnimózgu przeprowa¬ dzono na narkotyzowanychpsach. Psyusypiano za pomoca narkozy ureatanchldraloza-dial-nembutal (250-15-10-4 mg/kg i.v.). Ponad lewapólkula mózgowa utworzonookra¬ gly otwór o srednicy 2-3 cm w kosci czaszki oraz w Dura mater i pod lekkim naciskiem umieszczono sonde przewo¬ dzenia ciepla (typ P1 firmy Hartmann i Braun AG, Frank¬ furt n/Menem) do pomiaru miejscowego ukrwienia kory mózgowej. (K. Golenhofen, H. Hensel, G. Hildebrandt: „Durchblutungsmessung mit Warmeleitelementen in For- schung und Klinik", Wydawnictwo Georg Thieme, Stutt¬ gart, 1963). Równolegle do sondy umieszczono na mózgu powleczona teflonem wielokrotna elektrode platynowa firmy Eschweiler, Kiel, do pomiaru miejscowego cisnienia tlenu (D.W. Liibbers „Methods of measuring oxygen ten- sions of blood andorgan surfaces" wD.P.PayneiD.W.Hill »fOxygen Measurements in Blood and Tissues and their Significance" J. and A. Churchill Ltd., Londyn 1966).Cisnienie krwi mierzono w Arteria femoralis za pomoca cisnieniomierzaStatham. ' W kolejno nastepujacej tablicy zestawione sa wyniki badan farmakologicznych. 175°C. Przekrystalizowany produkt rozpuszcza sie w bez¬ wodnym eterze etylowym, odsacza niewielka ilosc osadu i wytraca chlorowodorek za pomoca nasyconego roztworu chlorowodoru w bezwodnym eterze etylowym. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek N-benzhydrylo-N'-p-hydroksy- benzylo-piperazyny o temperaturze topnienia 225°C,z wy¬ dajnoscia 9,3 g (72% wydajnosci teoretycznej). Wyniki analizy dla wzoru C24H2SCI2N2O wynosza: obliczono: C 66,7 H 6,5 N 6,5 Cl 16,4 znaleziono: 66,5 6,5 6,5 16,1- Stosowana jako produkt wyjsciowy N-benzhydrylopi- perazyne mozna otrzymac w znany sposób przez alkilowa¬ nie N-karboetoksy-piperazyny za pomoca dwufenylobro- mometanu w obecnosci 1 mola bezwodnego weglanu sodo¬ wego we wrzacym ksylenie i nastepnie zmydlanie i dekar- boksylacje otrzymanej N-benzhydrylo-N'-karboetoksy- piperazyny we wrzacym etanolowym roztworze wodorot¬ lenku potasowego, przy,czym wydajnosc wynosi 63%.Jezeli do roztworu N-berizhydrylo-N'-p-hydroksyben- zylo-piperazyny w bezwodnym etanolu dodaje siepodwój¬ na molowa ilosc 90% kwasu fosforowego i rozciencza nastepnie bezwodnym eterem etylowym, to wytraca sie osad o konsystencji zblizonej do smaru. Roztwór znad osadu dekantuje sie, a pozostalosc wielokrotnie miesza z bezwodnym eterem etylowym. Bezbarwny juz teraz i krystaliczny osad odsysa sie. Otrzymuje sie dwufosforan Preparat Dwuchlorowodorek N-benzhydrylo-N'-p-hy- droksybenzylo-piperazyny Preparat porównawczy: cynaryzyna Dawka mg/kg 1,0 i.v. 2,0 i.v. ,0 i.d. 1,0 i.v. ,0 i,d. 125,0 i.d.Tablica Maksymalna zmiana ukrwienia powierzchni mózgu w% + 73 + 87 + 123 + 43 0 0 w min. 60 r 0 0 Maksymalna zmiana cisnienia tlenu na powierzchni mózgu w% + 12 +23 +36 +20 0 0 w min. 12 8 0 0 Maksymalna zmiana cisnienia krwi skurcz/rozkurcz w% -11/-6 -10/-20 -13/-13 -13/-13 0 0 w min 8 12 6 0 0 Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 7,6 g N-benzhydrylo-piperazyny i 16 g p-hydroksybenzaldehydu rozpuszcza sie w 140 ml bez¬ wodnego etanolu, dodaje okolo 2 g niklu Raneya i miesza¬ nine uwodornia w ciagu 24 godzin w temperaturze 35°C pod cisnieniem 50 atm. wodoru. Nastepnie nikiel odsysa sie, a przesacz zatezapod cisnieniem obnizonym za pomoca strumieniowej pompki wodnej. Otrzymuje sie pólstala po¬ zostalosc, która poddaje sie obróbce za pomoca 2n kwasu solnego, przy czym pozostalosc ta zestala sie. Pozostalosc odsysa sie i nastepnie miesza wielokrotnie z duza iloscia wody w ciagu dluzszego czasu w temperaturze pokojowej.Polaczone roztwory wodne alkalizuje sie wodnym roztwo¬ rem weglanu sodowego, przy czym wytraca sie osad, który odsysa sie i przekrystalizowuje z dioksanu. Otrzymuje sie N-benzhydrylo-N'-p-hydroksybenzylo-piperazyne wraz z 1 molem krystalizacyjnego dioksanu w postaci bezbarw¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 110°C. Jezeli produkt krystalizuje sie nie z dioksanu, lecz z toluenu, wówczas otrzymuje sie N-benzhydrylo-N^p-hydroksy- benzylo-piperazyne pozbawionarozpuszczalnikawposta¬ ci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 45 50 55 60 65 N-benzhydrylo-N'-p-hydroksybenzylo-piperazyny z wy¬ dajnoscia praktycznie ilosciowa. Temperatura topnienia wynosi 125°C z powolnym rozkladem.W analogiczny sposób otrzymuje sie sole innych kwa¬ sów.I tak na przyklad z kwasem siarkowym otrzymuje sie siarczan o temperaturze topnienia 245°C (rozklad), az bro- mowodorem dwubromowodorek o temperaturzetopnienia 195°C (rozklad).Przyklad II. 2,9 g N-(p-chlorobenzhydrylo)-pipe- razyny i 4 g p-hydroksybenzaldehydu rozpuszcza sie w 80 ml bezwodnego etanolu, dodaje 500 mg niklu Raneya i mieszanine uwodarnia w ciagu 24 godzin w temperaturze °C pod cisnieniem 50 atm wodoru. Nastepnie nikiel odsysa sie, a przesacz zateza pod cisnieniem obnizonym za pomoca strumieniowej pompki wodnej. Otrzymany jako pozostalosc olej rozpuszcza siew mieszaninie bezwodnego etanolu i bezwodnego eteru etylowego, po czymdo roztwo¬ ru tego wprowadza suchy gazowy chlorowodór i wytraco¬ ny osad odsysa sie. Chlorowodorek miesza sie nastepnie z wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i eks¬ trahuje chloroformem. Faze chloroformowa suszy sie i za- . teza pod cisnieniem obnizonym za pomoca strumieniowej pompki wodnej. Pozostalosc roztwarza sie w bezwodnym91 050 eterze etylowym, odsacza niewielka ilosc osadu i do roz¬ tworu eterowego ponownie wprowadza suchy gazowy chlorowodór. Krystaliczny chlorowodorek odsysa sie i przekrystalizowuje z bezwodnego etanolu. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek N-(p-chlorobenzhydrylo)-N'-p-hy- droksybenzylo-piperazyny w postaci bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 230°C, z wydajnoscia rów¬ na 87% wydajnosci teoretycznej: Wynikianalizydla wzoru C24H27CI3N2O wynosza: obliczono: C 61,8 H 5,8 N 6,0 Cl 22,9 znaleziono: * 61,8 5,8 6,1 22,6.StosowanajakoproduktwyjsciowyN-(p-chlorobenzhy- drylo)-piperazyne mozna otrzymac w znany sposób przez alkilowanie N-karboetoksypiperazyny za pomoca fenylo- (p-chlorofenylo)-bromometanu w obecnosci 1 mola bez¬ wodnego weglanu sodowego we wrzacym ksylenie i naste¬ pniezmydlanieidekarboksylacjeotrzymanej N-(p-chloro- benzhydrylo)-N'-karboetoksy-piperazyny we wrzacym etanolowym roztworze wodorotlenku potasowego, przy czym uzyskuje sie dobre wydajnosci.Z dwuchlorowodorku N-(p-chlorobenzhydrylo)-N'-p- hydroksybenzylo-piperazyny przez dzialanie wodnym roztworem weglanu sodowego otrzymuje siewolna zasade.Po przekrystalizowaniu ztoluenu otrzymuje sie N-(p-chlo- robenzhydrylo)-N'-p-hydroksybenzylo-piperazyne w po¬ staci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 59°C.N-(p-chlorobenzhydrylo)-N'-p-hydroksybenzylo(- piperazyne mozna w znany sposób za pomoca kwasu siar¬ kowego przeprowadzic w siarozan o temperaturze topnie¬ nia 221°C (rozklad) i za pomoca kwasu bromowodorowego w dwubromowodorek o temperaturze topnienia 199°C (rozklad). PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-benzhydrylo-N'-p- hydroksybenzylo-piperazyno ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, zeN-benzhydrylopiperazyne o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje siereakcjiz p-hydroksybenzaldehydem o wzorze 3 w obecnosci katalitycznie wzbudzonego wodoru i otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych N-benzhydrylo-Nf-p- hydroksybenzylo-piperazyn o ogólnym wzorze 1,w którym R oznacza atom chloru, oraz ichsoli addycyjnych z kwasa¬ mi, znamienny tym, ze N-benzhydrylopiperazyne o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddajesie reakcji zp-hydroksybenzaldehydem owzorze 3 w obecnosci katalitycznie wzbudzonego wodoru i otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem. ^CH-N^NH .OCH^OH^^CofO-CHOOH ^=/ N?ór2 Nzór3 \=/ N2Cr / Schemat PL