DE1158493B

DE1158493B - Verfahren zur Herstellung von substituierten N-(Phenylaethyl)-carbaminsaeureestern

Info

Publication number: DE1158493B
Application number: DET20422A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudolf Kopf; Dr Karl-Heinz Boltze; Dr Dietrich Lorenz; Hans Muehlenbein
Original assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Current assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Priority date: 1961-07-11
Filing date: 1961-07-11
Publication date: 1963-12-05
Also published as: FR1944M; CH429692A; GB970565A; US3308019A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

T 20422 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 11. JULI 1961

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 5. DEZEMBER 1963

Die Erfindung betrifft die Herstellung von N-(Phenyläthyl)-carbaminsäureestern, die in ihrer Anwendung als Appetithemmer verbesserte Eigenschaften aufweisen.

Als Appetithemmer finden zur Zeit Verbindungen Anwendung, welche der Gruppe der sympathikomimetisch wirkenden Amine angehören. Diese Amine besitzen zum Teil recht unangenehme Nebenwirkungen, wie Blutdrucksteigerung, Steigerung der Herzfrequenz, Verminderung der Darmmotilität und Magenunverträglichkeit, die zum Absetzen des Medikamentes zwingen können. Außerdem wirken nahezu alle zur Appetithemmung verwendeten Substanzen mehr oder weniger zentralerregend und euphorisierend; ihre Anwendung birgt daher die Gefahr der Suchtauslösung. Beispiele solcher Verbindungen, die als Appetithemmer vorgeschlagen wurden, sind l-Phenyl-2-aminopropan, 1 - Phenyl - 2 - methylaminopropan, a,a - Dimethyl- ß - (p - chlorphenyl) - äthylamin und a,a - Dimethyl-/J-phenyläthylamin.

Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß die Substitution eines am Stickstoffatom befindlichen Η-Atoms durch einen Carbalkoxyrest bei den meisten derartigen Verbindungen zu einer wesentliehen Verminderung der Toxizität führt, ohne daß die appetithemmende Wirksamkeit in gleichem Ausmaß beeinträchtigt wird. Die Substitution führt also in diesen Fällen zu einer Vergrößerung der therapeutischen Breite. Gleichzeitig wird auch die zentralerregende Wirksamkeit weiter derart verringert, daß bei einem Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen selbst in letalen Dosen eine zentralerregende Wirkung nicht mehr festzustellen ist.

In der Tabelle ist die appetithemmende, letale und motilitätssteigernde Wirksamkeit einiger Carbaminsäureester vergleichend mit den entsprechenden Aminen dargestellt. Die Untersuchungen wurden einheitlich an der Ratte bei oraler Applikation der Substanzen durchgeführt, so daß die einzelnen Werte miteinander vergleichbar sind. Als Deff 40% ist die Dosis bezeichnet worden (Spalte 2), die den Futterverbrauch der Versuchstiere bei täglicher Gabe während 5 Tagen um durchschnittlich 40% vermindert. In Spalte 4 sind die Quotienten Wiedergegeben, die sich aus der mittleren tödlichen Dosis (DL50) und diesen appetithemmend wirksamen Dosen errechnen lassen. Die Spalte 5 gibt die motilitätssteigernde Wirksamkeit im Vergleich zu 1-Phenyl-2-aminopropan wieder, wobei die Wirksamkeit von diesem gleich 100 gesetzt wurde. (Methodische Einzelheiten s. R. Kopf, D. Lorenz, I. Möller— Verfahren zur Herstellung von

substituierten N-(Phenyläthyl)-

carbaminsäureestern

Anmelder:

Troponwerke Dinklage & Co.,
Köln-Mülheim, Berliner Str. 220

Dr. Rudolf Kopf, Bergisch-Gladbach,
Dr. Karl-Heinz Boltze, Bensberg,
Dr. Dietrich Lorenz, Kleinhurden/

Immekeppel (Bensberg),

und Hans Mühlenbein, Bergisch-Gladbach,

sind als Erfinder genannt worden

Nielsen: Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak., 241, S. 185 [I960]).

Die Tabelle läßt deutlich erkennen, daß durch die Umwandlung der Amine in die entsprechenden erfindungsgemäßen Carbaminsäureester die toxische und motilitätssteigernde Wirksamkeit in nahezu allen Fällen abnimmt.

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung dieser neuen substituierten N-(Phenyläthyl)-carbaminsäureester der allgemeinen Formel

Ri

<^ >—CH₂-C —N —C —O —R₃ (I)
R₂ R₄

in der R Wasserstoff, einen oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Halogensubstituenten, insbesondere den p-Chlorsubstituenten und Ri und R2 niedere geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste bedeuten. Gegebenenfalls können Ri und R2 auch zu einem cycloaliphatischen Ring geschlossen sein, in welchem wiederum ein oder mehrere H-Atome durch Alkylreste ersetzt sein können. R3 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- bzw. Aralkylrest, wobei in den Aryl- und Cycloalkylresten ebenfalls einzelne Η-Atome durch niedere Alkylreste, Alkoxyreste und

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Halogenatome ersetzt sein können. R4 bedeutet Wasserstoff oder einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann aus den Aminen der allgemeinen Formel

CH₂-C-N

R₂ R4

(II)

erfolgen, in denen R, Ri, R₂ und R4 die oben angeführte Bedeutung haben, in Analogie zu an sich bekannten Verfahren (vgl. Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 8, S. 138 bis 146), indem man die Amine der allgemeinen Formel II

20

a) mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel CICOOR3, in der R3 die angeführte Bedeutung hat, umsetzt;

b) mit Kohlensäuredialkylestern der allgemeinen Formel R3O — CO — OR₃, in der R₃ die angegebene Bedeutung hat, umsetzt;

c) in die entsprechenden Harnstoffderivate der allgemeinen Formel

Ri O

-CH₂-C-N-C-NH₂

Ra R₄ (ΠΙ)

in der R, Ri, R₂ und R4 die angeführte Bedeutung haben, umwandelt und diese mit Alkoholen der allgemeinen Formel R3OH (R₃ = angegebene Bedeutung) umsetzt;

d) mit Phosgen in Carbaminsäurechloride der allgemeinen Formel

Ri

^ V-CH₂-C-N-C-Cl

R₂ R₄ (IV)

umwandelt und diese mit den Alkoholen der allgemeinen Formel R3OH umsetzt oder, im Falle von R4 = H, die Carbaminsäurechloride (IV) unter HCl-Abspaltung in die entsprechenden Isocyanate der allgemeinen Formel

CH₂-C-N = C = O

R₂ (V)

umwandelt und diese mit R₃OH umsetzt,

e) oder daß man für den Fall, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ einen Arylrest bedeutet, hergestellt werden sollen, Verbindungen dieser allgemeinen Formel I mit R3 = Alkylrest mit den entsprechenden Phenolen umsetzt.

Substanz Deff4O°/o
μΜοΙ/kg

DL₅₀
μΜοΙ/kg

DL₆₀ Deff 400/0

Motilität

1-Phenyl-

2-amino-

propan = 100

1 .

l-Phenyl-2-aminopropan

N-[l-Phenylpropyl-(2)]-carbaminsäureäthylester

l-[p-Chlorphenyl]-propylamin-(2)

N-[l-(p-Chlorphenyl)-propyl-(2)]-carbaminsäureäthylester a,a-Dimethyl-^-[p-chlorphenyl]-äthylamin

N-[a,a-Dimethyl-^-(p-chlorphenyl)-äthyl]-

carbaminsäureäthylester

100

242

24

21

69

74

125

604

1050

2340

1,3 2,5 2,4 3,2 15

100 10

34

32

Beispiel 1

N-(a,a-Dimethyl-/S-phenyläthyl)-carbaminsäureäthylester

Zu einer Lösung von 29,8 g α,α-Dimethyl-ß-phenyläthylamin in 150 ml Diäthyläther wird unter Rühren und Kühlen mit Eis eine Lösung von 11,3 g Chlorkohlensäureäthylester in 15 ml Diäthyläther eingetropft. Es fällt die Hälfte der eingesetzten Aminmenge als Hydrochlorid aus, welche abgesaugt und mit Äther gewaschen wird. Nach Abdampfen der vereinigten Mutterlaugen und Destillation im Hochvakuum werden 21,3 g ( = 96% der Theorie der umgesetzten Aminmenge) N-(a,a-Dimethyl-^-phenyläthyl)-carbaminsäureäthylester vom Kp.0,05 75 bis 77°C erhalten.

60

Beispiel 2

N-[a,a-Dimethyl-|8-(p-chlorphenyl)-äthyl]-carbaminsäureäthylester

Zu einer Lösung von 8,2 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml Äthylalkohol (96%ig) wird unter Rühren und Eiskühlung schnell eine Lösung von 12,3 g a,a-Dimethyl-j8-(p-chlorphenyi)-äthylamin in ml Alkohol, dann innerhalb von 20 Minuten eine gesättigte wäßrige Lösung von 7 g Kaliumbicarbonat zugefügt und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur

gerührt. Nach Abdestillation des Alkohols im Vakuum, Ausäthern des öligen Rückstandes, Trocknen der ätherischen Phase über Natriumsulfat und Hochvakuumdestillation werden 15,9 g ( = 92% der Theorie)anN-[a,a-Dimethyl-^-(p-chlorphenyl)-äthyl]-carbaminsäureäthylester vom Kp.0,005 88 bis 90⁰C und F. 52,5 bis 53⁰C erhalten.

Beispiel 3

N-[a,a-Dimethyl-j3-(p-chlorphenyl)-äthyl]-carbaminsäureäthylester

6,3 g a,a-Dimethyl-/f-(p-chlorphenyl)-äthylisocyanat werden mit 10 ml absolutem Alkohol versetzt und nach mehrstündigem Stehen abgedampft und im Hochvakuum destilliert. Es werden 6,6 g = 86% der Theorie erhalten.

Das als Ausgangsprodukt verwendete α,α-Dimethyl-/9-(p-chlorphenyl)-äthylisocyanat wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von a,a-Dimethyl-/?-(p-chlorphenyl)-äthylamin in Äthylenchlorid wird langsam unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von Phosgen in Äthylenchlorid getropft. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Niederschlages (Hydrochlorid des Ausgangsamins) und Vakuumabdampfen des Filtrates wird der Rückstand mit Benzin extrahiert. Der in Benzin unlösliche Rückstand besteht aus dem Ausgangsamin und N,N-Bis-[a„a-dimethyl- £-(p-chlorphenyl)-äthyl]-harnstoff (F. 214 bis 215°C). Die Benzinlösung wird abgedampft. Es bleibt als Rückstand α,α Dimethyl-/S-(p-chlorphenyl)-äthylisocyanat, welches nicht isoliert, sondern wie oben angeführt, weiterverarbeitet wird.

Beispiel 4

N- [α, a-Dimethyl-/S-(p-chlorphenyl)-äthyl]-carbaminsäureisobutylester

Zu einer Lösung von 18,35 g a,a-Dimethyl-(p-chlorphenyl)-äthylamin in 100 ml Diäthyläther wird unter Rühren und Kühlen mit Eis eine Lösung von 6,9 g Chlorameisensäureisobutylester in 10 ml absolutem Äther eingetropft. Das ausgefallene Hydrochlorid des Ausgangsamins wird abgesaugt, mit Äther gewaschen, die vereinigten Ätherlösungen werden abgedampft und der Rückstand aus Isopropyläther rekristallisiert.

F. 77 bis 77,5°C. Ausbeute: 10,6 g ( = 76% des eingesetzten Chlorameisensäureesters).

Beispiel 5

N-[a,a-Dirnethyl-/?-(p-chlorphenyl)-äthyl]-carbaminsäurephenylester

Beispiel 7

N- [α, a-Dimethyl-/?-(p-chlorphenyl)-äthyl]-carbaminsäure-n-butylester

Analog dem Beispiel 1-aus 18,4 g α,α-Dimethyl- ^-[p-chlorphenyl]-äthylämin und 7 g Chlorameisensäure-n-butylester. Kp.0,1 132⁰C. Ausbeute: 11,4g ( = 80% der Theorie).

Beispiel 8

N-[a,a-Dimethyl-/S-(p-chlorphenyl)-äthyl]-carbaminsäureisopropylester

Analog dem Beispiel 4 aus 18,4 g α,α-Dimethyl-^- [p-chlorphenyl]-äthylamin und 6,3 g Chlorameisensäureisopropylester.

F. 75 bis 75,5°C (nach Rekristallisation aus Benzin). Ausbeute: 11,9 g ( = 88 % der Theorie).

Beispiel 9

N- [α, a-Dimethyl-/S-(p-chlorphenyl)-äthyl]-carbaminsäuremethylester

Zu einer Lösung von 20,8 g Chlorameisensäure-

methylester in 240 ml 96%igem Äthylalkohol wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 36,7 g a,a-Dimethyl-/?-(p-chlorphenyl)-äthylamin in 240 ml Alkohol hinzugefügt. Nach 20minutigem Zutropfen einer gesättigten Lösung von 21g KHCO3 und weiterem 3stündigem Rühren wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand ausgeäthert und nach dem Trocknen fraktioniert destilliert. Die Fraktion vom Kp.5 10-3134 bis 137⁰C (34,9g) wird

in Äther aufgenommen und durch Fällen mit Chlor-Wasserstoff von wenig Ausgangsmaterial befreit.

Nach dem Abfiltrieren und Abdampfen wird der Rückstand aus Petroläther rekristallisiert. F. 58 bis 59°C, Ausbeute: 32,8 g = 75,5% der Theorie.

Beispiel 10

N-[a,a-Dimethyl-^-(p-chlorphenyl)-äthyl]-carbaminsäurebenzylester

Analog dem vorherigen Beispiel werden 36,7 g a,a-Dimethyl-/?-[p-chlorphenyl]-äthylamin mit 37,8 g Chlorameisensäurebenzylester umgesetzt und fraktioniert destilliert. Aus der Fraktion Kp. 5 ■ 10-⁴159 bis 163 ⁰C werden nach Rekristallisation 28 g = 40% der Theorie gewonnen. F. 55 bis 6O⁰C.

Beispiel 11

N-[a,a-Dimethyl-/S-(p-bromphenyl)-äthyl]-carbaminsäureäthylester

Analog dem Beispiel 4 werden 18,35 g α,α-Di- 55 Analog dem Beispiel 9 werden methyl - β - [ρ - chlorphenyl] - äthylamin und 7,85 g methyl-/S-(p-bromphenyl)-äthylamin Chlorameisensäurephenylester umgesetzt.

F. 91 bis 92°C. Ausbeute: 13,8 g ( = 91% der Theorie).

6,6 g α,α-Di-

/ppyy und 3,38 g

Chlorameisensäureäthylester umgesetzt.Kp. 10-3 92°C, F. 63 bis 64° C (nach der Kristallisation aus Petroläther). Ausbeute: 60% der Theorie.

Beispiel 6

N-[a,a-Dimethyl-/?-(p-chlorphenyl)-äthyl]-carbaminsäure-n-propylester

Aus 18,4 g α,α - Dimethyl - β - [ρ - chlorphenyl]-äthylamin und 6,3 g Chlorameisensäure- n-propylester analog dem Beispiel 1; Kp.0,15 119 bis 121⁰C. Ausbeute: 10,8 g ( = 80% der Theorie).

Beispiel 12

N-[a,a-Dimethyl-/3-(p-fluorphenyl)-äthyl]-carbaminsäureäthylester

Analog dem Beispiel 9 werden 8,25 g α,α-Dimethyl - β - (ρ - fluorphenyl) - äthylamin und 5,77 g Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Kp. 2,0 ■ 10 ⁴ 87⁰C. Ausbeute: 7,2 g = 61,4% der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von substituierten N-(Phenyläthyl)-carbaminsäureester der allgemeinen Formel

-CH₂-C-N-C-O-R₃

R₂ R₄ (I)

in der R = Wasserstoff, einen oder mehrere niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Halogen, insbesondere den p-Chlorsubstituenten, Ri und R₂ niedere geradkettige oder verzweigte Alkylreste bedeuten, die gegebenenfalls auch zu einem cycloaliphatischen Ring geschlossen sein können, in welchem wiederum ein oder mehrere H-Atome durch Alkylreste ersetzt sein können, R₃ einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- bzw, Aralkylrest bedeutet, wobei in den ringförmigen Resten ebenfalls einzelne Η-Atome durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste bzw. durch Halogen ersetzt sein können, und schließlich R₄ Wasserstoff oder einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Phenyläthylamine der allgemeinen Formel

Ri

CH₂-C-NH-R₄
R₂

(Π)

in der R, Ri, R₂ und R4 die oben angeführte Bedeutung haben,

a) mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel ClCOOR₃, in der R₃ die angeführte Bedeutung hat, umsetzt;

b) mit Kohlensäuredialkylestern der allgemeinen Formel R₃O-CO-OR₃, in der R₃ die angegebene Bedeutung hat, umsetzt;

c) in die entsprechenden Harnstoffderivate der allgemeinen Formel

Ri

CH₂-C-N-C-NH₂

R₂ R₄

(III)

in der R, Ri, R₂ und R₄ die angeführte Bedeutung haben, umwandelt und diese mit Alkoholen der allgemeinen Formel R3OH (R₃ = angegebene Bedeutung) umsetzt;

d) mit Phosgen in Carbaminsäurechloride der allgemeinen Formel

R Ri O

V~^ ι Ii

<f ^-CH₂-C-N-C-Cl

R₂ R₄ (IV)

umwandelt und diese mit den Alkoholen der allgemeinen Formel R₃OH umsetzt oder, im Falle von R₄ = H, die Carbaminsäurechloride (IV) unter HCl-Abspaltung in die entsprechenden Isocyanate der allgemeinen Formel

Ri
CH₂-C-N = C = O

R₂ (V)

umwandelt und diese mit R₃OH umsetzt,

e) oder daß man für den Fall, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ einen Arylrest bedeutet, hergestellt werden sollen, Verbindungen dieser allgemeinen Formel I mit R₃ = Alkylrest mit den entsprechenden Phenolen umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 043 587.