DE1018412B

DE1018412B - Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-oxypropylcarbamaten

Info

Publication number: DE1018412B
Application number: DER19114A
Authority: DE
Inventors: Robert Stafford Murphey
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1955-06-22
Filing date: 1956-06-21
Publication date: 1957-10-31

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-oxy-propylcarbamaten und ihrer N-alkylsubstituierten Derivate.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im wesentliehen darin, daß man ein 3-(o-Methoxy-phenoxy)-1, 2-propandiol mit Phosgen in Gegenwart einer tertiären Base zur Umsetzung bringt und das so erhaltene Chlorocarbonat mit Ammoniak oder einem primären bzw. sekundären Alkylamin reagieren läßt. Bei der Durchführung wird es im allgemeinen zweckmäßig sein, die Ausgangsverbindungen zunächst mit äquimolaren Mengen Phosgen in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Benzol, zur Reaktion zu bringen, wobei eine Chlorocarbonatverbindung als Zwischenprodukt entsteht. Diese erste Reaktionsphase wird in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines organischen tertiären Amins, wie z. B. Pyridin oder Dimethylanilin, durchgeführt. Dann wird das entstehende Chlorocarbonatzwischenprodukt mit Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder einem primären bzw. sekundären Alkylamin umgesetzt. Das Rohprodukt fällt als ein Niederschlag an. Es wird z. B. durch Umkristallisieren weiter gereinigt. Es wurden durchweg Ausbeuten bis zu 66% der theoretischen Menge erzielt.

Gegenüber bekannten, therapeutisch wirksamen Verbindungen, wie dem 3-o-Tolyloxy- bzw. 3-o-Methoxy-phenoxy-1, 2-propandiol oder dem 3-o-Tolyloxy-2 - oxy - propylcarbamat (vgl. USA.-Patentschrift 2 609 386) weisen die Verfahrensprodukte eine verlängerte Muskelrelaxierwirkung durch wirksame Blockierung der endständigen Hydroxylgruppen in diesen Verbindungen und durch die Aufnahme einer Alkoxygruppe in den aromatischen Ringteil auf. Sie zeigen ferner eine verminderte hämolytische Wirkung. Weiter zeigen pharmakologische Versuche, daß die neuen Verbindungen als Antikonvulsivmittel bei Elektroschock- und Metrazolschocktherapie gut verwendbar sind.

In den folgenden Beispielen ist das Verfahren näher erläutert.

Beispiel 1

Einer in einem 5-1-Kolben mit Rundboden und drei Ansätzen befindlichen Suspension von 198,2g (1,0MoI) 3-(o-Methoxy-phenoxy)-l, 2-propandiol in 1000 ecm trockenem Benzol wurde tropfenweise innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 98,9 g (1,0MoI) Phosgen in 400 ecm kaltem, trockenem Benzol zugesetzt. Der 5" Kolben war mit einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Schraubenrührer ausgestattet. Die Mischung wurde bei 30° so lange gerührt, bis der Feststoff aufgelöst war. Hierzu wurden etwa 3 Stun-Verfahren zur Herstellung von

3- (o-Methoxy-phenoxy) -2-oxy-

propylcarbamaten

Anmelder:

A. H. Robins Company, Inc., Richmond,
Va. (V. St A.)

Vertreter: Dr.-Ing. E. Hoffmann, Patentanwalt,
München 22, Widenmayerstr. 34

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 22. Juni 1955

Robert Stafford Murphey, Richmond, Va. (V. St. Α.),
ist als Erfinder genannt worden

den benötigt. Dann wurde noch 30 Minuten lang weiter gerührt. Dann wurde tropfenweise 79,1 g (1,0MoI) trockenes Pyridin zugegeben, wobei durch Kühlung die Temperatur unterhalb 30° gehalten wurde. Nach Zusatz des Pyridins wurde das Rühren 30 Minuten lang fortgesetzt.

Es wurde dann auf 7° abgekühlt, zweimal mit je 500 ecm Eiswasser extrahiert, um das Pyridinhydrochlorid zu entfernen, und die so erhaltene benzolische Lösung von 3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-oxy-propylcarbonat wurde zu 500 ecm kaltem, konzentriertem Ammoniumhydroxyd zugesetzt. Die Mischung wurde bei 5° 6 Stunden lang kräftig gerührt; dann wurde der rohe, weiße Niederschlag von 3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-oxy-propylcarbamat abnitriert, in 1500 ecm heißem Benzol aufgelöst und durch Destillation mit Benzol von den letzten Spuren an Wasser befreit, mit Aktivkohle entfärbt und heiß filtriert. Beim Abkühlen kristallisierten 160 g Kristalle in Form von weißen, zwischen 88 und 90° schmelzenden Nadeln aus. Durch Umkristallisieren erhielt man ein weißes kristallines Pulver, welches zwischen 92 und 94° schmolz und welches als 3 - (o - Methoxy - phenoxy) - 2 - oxy - propylcarbamat identifiziert wurde.

Analyse für C₁₁H₁₅ N O₅:

Berechnet .... 54,76 % C, 6,27% H, 5,81 % N; gefunden .... 54,69% C, 6,23% H, 5,86% N.

Das so hergestellte Produkt war 3-(o~Methoxyphenoxy)-2-oxy-propylcarbamat, ein weißes kristal-

709 758/423

lines, geruchloses Pulver von bitterem Geschmack, welches in heißem Wasser ziemlich und in Alkohol gleichfalls löslich ist. Es wurde eine Löslichkeit von 100 mg/5 ecm in Wasser von 20° festgestellt.

Auf diese Weise können auch die N-substituierten Derivate gewonnen werden. Der Stickstoff kann durch Alkylreste mono- oder di-substituiert sein. Das N, N-Dimethyl - 3 - (o-methoxy- phenoxy) - 2 - oxy - propylcarbamat, welches besonders erwähnenswert erscheint, kann gemäß dem folgenden Beispiel 2 hergestellt werden, wobei zur Darstellung des Zwischenproduktes 3 - (o-Methoxy - phenoxy) -2-oxy - propylchlorocarbonat und zur Entfernung des Pyridinhydrochlorids mittels Eiswassers entsprechend dem vorhergehenden Beispiel 1 verfahren werden kann.

Beispiel 2

Es wurde die Lösung von 3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-oxy-propylchlorocarbonat in Benzol zu 500 ecm einer kalten, wäßrigen Lösung von 270 g (6,0 Mol) Dimethylamin in einem mit drei Ansätzen versehenen 5-I-Kolben mit rundem Boden, welcher in einem Eisbad eingebettet war, zugegeben. Dann wurde gerührt, 6 Stunden lang gekühlt, die Benzolschicht abgetrennt und das Benzol durch fraktionierte Destillation im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl fraktioniert, wodurch 222 g (0,825 Mol, 82,5%) eines klaren, strohfarbigen, zwischen 172 und 178° bei 0,1 mm siedenden Öls erhalten wurden, welches als N, N-Dimethyl-3- (o-methoxy-phenoxy) -2-oxy-propylcarbamat identifiziert wurde.

Analyse für C₁₃H₁₉NO₅:

Berechnet 5,21 % N;

gefunden 5,10% N.

Die so hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen kristalline, hellfarbige Feststoffe mit gut ausgeprägten Schmelzpunkten oder strohfarbene öle. Ihre Löslichkeiten sind durchweg höher als die Löslichkeiten der obenerwähnten bekannten, therapeutisch wirksamen 1, 2-Propandiolderivate.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxyphenoxy) -2-oxy-propylcarbamaten, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(o-Methoxy-phenoxy)-!, 2-propandiol mit Phosgen in Gegenwart einer tertiären Base zur Umsetzung bringt und das so erhaltene Chlorocarbonat mit Ammoniak oder einem primären bzw. sekundären Alkylamin reagieren läßt.

©709758/423 10.57