DE1158053B

DE1158053B - Verfahren zur Herstellung von Carbaminsaeureestern araliphatischer Alkohole

Info

Publication number: DE1158053B
Application number: DES62547A
Authority: DE
Inventors: Dr Theodor Wagner-Jauregg; Dr Marc Haering; Dr Med Otto Buech
Original assignee: Siegfried AG
Current assignee: Siegfried AG
Priority date: 1959-04-11
Filing date: 1959-04-11
Publication date: 1963-11-28

Description

£SLk

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern araliphatischer Alkohole, bei dem man geradkettige oder verzweigte, 9 oder mehr Kohlenstoffatome enthaltende, araliphatische, primäre Alkohole, die im aliphatischen Teil olefinische Doppelbindungen aufweisen können und die im aromatischen Teil durch Chlor- oder Bromatome oder Methoxygruppen und im aliphatischen Teil durch Chloratome substituiert sein können, entweder

a) mit Phosgen in Gegenwart einer tertiären Base umsetzt und dann den so erhaltenen Chlorameisensäureester mit einem Amin der allgemeinen Formel

HN C

reagieren läßt oder

b) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

O = C = N-R₃
zur Reaktion bringt oder

c) mit einem Carbaminsäurechlorid der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von Carbaminsäureestern araliphatischer

Alkohole

Anmelder:

Siegfried Aktiengesellschaft,
Zofingen (Schweiz)

Vertreter:

Dr. W. Beil und A. Hoeppener, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Dr. Theodor Wagner-Jauregg, Dr. Marc Häring

und Dr. med. Otto Buch, Zofingen (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

Phenylbutazon. Auch das entsprechende
methylderivat und die Substanz der Formel

Mono-

C₆H₅(CHa)₃OCO-N;

Cl-CO —

R₃

umsetzt,

wobei R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R₃ einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest bedeutet oder R₂ und R₃ zusammen eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Alkylengruppe darstellen.

Es wurde gefunden, daß diese N-substituierten Carbaminsäureester wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine muskelrelaxierende und antiphlogistische Wirksamkeit besitzen. So bewirkt z. B. die Verbindung

C_eH₅(CH_a)₃OCON(CH₃)₂

bei intraperitonealer Verabreichung an Mäusen im Schräggitterversuch bereits mit einem Fünftel der DL₅₀ bei 50% der Tiere sehr starke Muskelerschlaffung und verhindert die Ausbildung von Formalin-Oedemen an der Rattenpfote sehr viel stärker als zum Vergleich herangezogene anerkannte Antiphlogistica, z. B. erwiesen sich im Tierversuch als stark antiphlogistisch, zum Teil schon bei peroraler Verabreichung, wie aus der nachstehenden Tabelle 1 von Resultaten vergleichender Tierversuche mit den gemäß nachfolgenden Beispielen 1 bis 5 erhaltenen Substanzen einerseits und drei vergleichbar wirkenden bekannten Pharmaka andererseits ersichtlich ist.

Die Prüfung der antiphlogistischen Wirkung durch Hemmung des Formalin-, Dextran- und Serotonin-Oedems erfolgt dabei an je neun nichtnarkotisierten, männlichen weißen Ratten nach der in Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak., 230, S. 325 (1957), und 238, S. 92 (1960), bzw. Arzneimittel-Forschung, 9, S. 143 (1958), beschriebenen Methodik, während beim »Hefefieber-Test« gemäß Int. Rec. Med., 165, S. 467 (1952), der antipyretische Effekt durch Bestimmung der mittleren Temperatursenkung in 6 Stunden an je drei Ratten bei einer Dosierung von 100 mg/kg i. p. ermittelt wurde. Die Resultate lassen deutlich erkennen, daß erfindungsgemäß erhältliche Stoffe gegenüber Vergleichssubstanzen bei sehr erheblich verminderter Toxizität vergleichbare Effekte bzw. bei vergleichbarer Toxizität namhaft gesteigerte Wirkungen hervorrufen.

309 750/397

Tabelle

	DL₅₀	Maus ca	Dosis	Oedemteste	Formalin	Sign.	Dextran	Sign.	Serotonin	Sign.	Hefe
		ft-ö	mg/kg	Hemmung	Diff.	Hemmung	Diff.	Hemmung	Diff.	fieber
-	p.p.	. i.p.	i.p.	°/o	4,3	%	5,9	°/o	5,1	test
	1400	255	100	37	13,5	31	6,9	62	11,1	°C
Beispiel 1	1620	530	200	82	2,8	64	4,7	70	8,5	2,2
Beispiel 2	3650	750	200	23	2,3	38	11,6	61	7,7	1,5
Beispiel 3	>3000	700	200	20	12,5	55	8,7	51	11,9	3,1
Beispiel 4	>5000	670	200	81	1,4	72	4,0	78	2,9	1,3
Beispiel 5	1220	625	200	-12	2,4	37	12,0	28	5,7	2,2
Meprobamat	1900	800	200	21	7,1	42	7,2	43	5,2	1,4
Carisoprodol	560	250	200	46		62		42	0,9
Phenylbutazon					1,8

Beispiele 1 bis 7

136 g (1 Mol) y-Phenylpropylalkohol werden mit 1 Mol Ν,Ν-DirnethylaniHn vermischt und bei 10 bis 25° C zu 580 ml einer etwa 20%igen Phosgenlösung in Toluol unter Rühren zugetropft. Nachdem über Nacht weitergerührt wurde, rührt man unter äußerer Kühlung Eis ein und trennt die Toluolschicht ab.

Die getrocknete Toluollösung tropft man bei 5 bis 10° C unter gutem Rühren zu einem überschüssigen primären oder sekundären Amin, z. B. Methylamin, Dimethylamin, Äthanolamin, Pyrrolidin, wobei das Amin eventuell in Mischung mit Wasser (bis zu 450 ml) vorgelegt wird. Die abgetrennte und gewaschene organische Phase engt man im Wasserstrahlvakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Ausbeute: 80 bis 90%.

Die physikalischen Konstanten einiger der nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen sind in folgender Tabelle zusammengestellt:

	Formel	Tabelle 2	nf	1,054 (24° Q 1,026	MR_n ber. I gef.	64,1	An< berechnet C I H I N	8,6	7,3 6,8	älyse gefunden C I H [ N	8,5	7,6 6,9
Nr.	C₆H₅CH₂CH₂CH₂OCO — NHCH₃ C₆H₅CH₂CH₂CH₂OCO — N(CH₃)₂ C₆H₅CH₂CH₂CH₂OCO — NH — C₃H₇(n)	Sdp. in °C	1,5147 1,5040 (22⁰C) 1,5026	1,028	64,2	64,1	70,3	8,6		70,4	8,8
1 2 3	C₆H₅CH₂CH₂CH₂OCO — NH — C₃H,(iso)	127 bis 134/0,02 108 bis 110/0,02 129 bis 136/0,04	1,5057	1,078	64,2	66,25	70,3	8,2		70,55	8,45
4	C₆H₅CH₂CH₂CH₂OCO-N^ \|	112 bis 119/0,01 118 bis 128/0,01	1,5248	1,109 1,12	66,45	68,78 60,95	72,2			72,0
5	C₆H₅CH₂CH₂CH₂OCO-N(^)O C₆H₅CH₂CH₂CH₂OCO — NH(CH₂)₂OH	142,5 bis 146,5/0,015 156 bis 161/0,004	1,5242 1,5256		68,61 60,97
6 7

Beispiel 8
C_eH₅CH₂CH_aCH₂OCONHC₄H₉(n)

. 22 g y-Phenylpropanol und 18 g n-Butylisocyanat werden im verschlossenen Stahlgefäß 15 Stunden auf 100° C erhitzt und das erkaltete Reaktionsprodukt im Vakuum fraktioniert. Nach einem kleinen Vorlauf destilliert der gebildete n-Butyl-carbaminsäurey-phenylpropylester bei 144 bis 148°C/0,04mm als färb- und praktisch geruchlose Flüssigkeit über.

Ausbeute: 33 g (= 87% der Theorie); d_zo = 1,01; Xi²S = 1,5037.

MRd : gefunden 68,95; berechnet 68,85.

Beispiel 9
C₆H₅CH₂CH₂CH₃OCON(Ca)₂

28 g y-Phenylpropanol, 30 ecm abs. Toluol und 30 g Diäthylcarbamylchlorid werden 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei HCl entweicht. Zur Entfernung des Säurechloridüberschusses wäscht man die organische Phase mit verdünnter NaOH und Wasser, trocknet sie und destilliert das Toluol bei vermindertem Druck ab. Der Rückstand geht bei 106,5 bis 107°C/ 0,01 mm als farbloses öl über und ist Diäthyl-carbaminsäure-y-phenylpropylester.

Ausbeute: 37,6 g (77% der Theorie); n%° = 1,4981; J₂₀ = 1,0047.

MR_D: gefunden 68,67; berechnet 68,85.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern araliphatischer Alkohole, dadurch gekenn zeichnet, daß man geradkettige oder verzweigte, 9 oder mehr Kohlenstoffatome enthaltende, araliphatische, primäre Alkohole, die im aliphatischen Teil olefinische Doppelbindungen aufweisen können und die im aromatischen Teil durch Chlor-

oder Bromatome oder Methoxygruppen und im aliphatischen Teil durch Chloratome substituiert sein können, entweder

a) mit Phosgen in Gegenwart einer tertiären Base umsetzt und dann den so erhaltenen Chlorameisensäureester mit einem Amin der allgemeinen Formel

HN'

reagieren läßt oder
b) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

O = C = N-R₃
zur Reaktion bringt oder

c) mit einem Carbaminsäurechlorid der allgemeinen Formel

R,

Cl-CO —N

R_s

umsetzt,

wobei R₂ ein WasserstoflFatom oder einen Alkylrest und R₃ einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest bedeutet oder R₂ und R₃ zusammen eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Alkylengruppe darstellen.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 018 412; britische Patentschrift Nr. 802 979.