Verfahren zur Herstellung neuer Guanidine
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinen, nämlich der Alkylenimino-niederalkyl-guanidine der allgemeinen Formel
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einen unsubstituierten oder durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Alkyleniminoring mit 4-10 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, A' eine Niederalkylengruppe darstellt, welche die Gruppe
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von der Guanidogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt, und R1 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Die Alkyleniminogruppe dieser Verbindungen bildet einen 5-llgliedrigen Ring, vornehmlich aber mit 6-8 Ringkohlenstoffatomen einen 7-9gliedri- gen Ring, der unsubstituiert oder durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, substituiert sein kann. Die Alkyleniminogruppe steht beispielsweise für Pyrrolidino, Piperidino, Hexa-, Hepta-, Octa-, Nona- oder Dekamethylenimino bzw. die entsprechenden, wie oben angegeben, ringsubstituierten Gruppen.
Der die Alkyleniminogruppe mit der Guanidogruppe verbindende Alkylenrest kann gerade oder verzweigt sein und enthält vorzugsweise nur 2-3 Kohlenstoffatome. Er steht somit speziell für 1,2 Äthylen, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylen, aber beispielsweise auch für 1,3-, 2,3- oder 1, 4-Butylen, 1,4- oder 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen oder 1,7 Heptylen.
Die Guanidogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, jedoch kann sowohl die Amino- wie auch die Iminogruppe des Guanidorestes durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Äthylgruppen, substituiert sein.
Salze der neuen Verbindungen sind besonders solche mit therapeutisch verwendbaren Säuren, wie anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsätlre, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzol-sulfonsäure,
p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.
Die neuen Guanidinderivate und ihre Salze zeigen blutdrucksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die Alkylenimino-alkylguanidine, in denen die Alkyleniminogruppe 6-8 Kohlenstoff atome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die keinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten und deren Guanidogruppe unsubstituiert ist, wie auch ihre Salze, durch eine langandauernde Wirksamkeit ausgezeichnet. Eine ganz ausgezeichnete Wirksamkeit zeigen diejenigen der oben genannten Alkylenimino-niederalkyl-guanidine, in denen der Alkylrest 2-3 Kohlenstoffatome enthält, wie auch deren Salze.
Aus dieser Gruppe ragt in erster Linie noch das 2-Heptamethylenimino-äthyl-guanidin der Formel
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und dessen Säureadditionssalze, im besonderen dessen Sulfat, hervor.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der Formel
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oder ihre Salze, worin
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und A' die vorn angegebene Bedeutung haben und X eine durch Behandlung mit Ammoniak in die Guanylgruppe überführbare, reaktionsfähig abgewandelte Carboxylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel R1-NH2, worin Die vorn angegebene Bedeutung hat, behandelt. Wenn erwünscht, können erhaltene Verbindungen nach an sich bekannten Methoden acyliert und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.
Der Substituent X steht vorzugsweise für eine Nitril-, Carbamyl-, Thiocarbamyl-, Imidoäther-, Imidothioäther-, Halogencarbonyl-, veresterte Carb oxylgruppe oder veresterte Thiocarboxylgruppen.
Somit ist die Gruppe -NH-X in den als Ausgangsstoffe verwendeten Alkyleniminoniederalkylverbindungen eine Cyanamid-, Ureido-, Thioureido-, ver ätherte Isoureido-, verätherte Isothioureido-, Carbamidsäurehalogenid-, veresterte Carbaminsäureoder veresterte Thiocarbaminsäuregruppe.
Die Überführung der Substituenten X in eine Guanidogruppe erfolgt in üblicher Weise durch Ammonolyse oder Aminolyse, gegebenenfalls in Anwesenheit von Desulfurierungs- oder Dehydratisierungsmitteln.
So kann man Alkylenimino-niederalkyl-cyanamide durch Einwirkung von Ammoniak, Ammoniak abgebenden Mitteln oder von Niederalkylaminen der Formel R1-NH2 in die erwünschten Guanidine überführen. Hierfür kann man flüssigen Ammoniak bzw. primäre Amine unter Druck und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur anwenden, falls erwünscht, in Gegenwart eines Anionendonators, wie Ammoniumacetat, -sulfat oder -chlorid, der mit dem entstehenden Guanidin ein stabiles Salz bildet. Anstelle von Ammoniak können auch Ammoniak abgebende Mittel, wie sekundäres Ammoniumphosphat, eingesetzt werden, oder man lässt Ammoniumnitrat auf eine Erdalkalimetall-, wie Calcium-, oder Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindung des Cyanamids in Gegenwart von katalytischen Mengen Wasser einwirken.
Die für diese Umsetzungen als Ausgangsstoffe verwendeten Alkylenimino-niederalkyl-cyanamide oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man äquivalente Mengen eines Alkylenimino-niederalkylamins und eines Halogencyans, wie Chlor- oder Bromcyan, vorzugsweise in einem inerten Verdünnungsmittel, z. B. Diäthyläther, zur Umsetzung bringt.
Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche der Formel I
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für eine Alkyleniminogruppe mit 6-8 Ringkohlenstoffatomen steht und A' einen 1, 2-Äthylen-, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylenrest bedeutet, namentlich das 2-Hepta-methylenimino-äthyl-cyanamid.
Ist die Alkylenimino-niederalkylgruppe durch eine Ureidogruppe substituiert, so können Verbindungen dieser Art ebenfalls durch Behandlung mit Ammoniak oder Niederalkylaminen, vornehmlich in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxyd, in die erwünschten Guanidinverbindungen übergeführt werden. Diese Reaktion wird zumeist bei erhöhter Temperatur in geschlossenem Gefäss durchgeführt; Temperatur und Druck können hierbei erniedrigt werden, wenn nichtwässrige Verdünnungsmittel und/oder Reaktionsbeschleuniger, wie feindisperses Nickel, Aluminium oder Aluminiumoxyd, verwendet werden.
Bei analogen Verbindungen mit einer Thioureidogruppe erfolgt deren Umwandlung in die Guanidogruppe durch Reaktion mit Ammoniak oder Niederalkylaminen, beispielsweise in Gegenwart von Wasser undloder einem nichthydrolytischen Ver dünnungsmittel, z. B. Toluol, und Anwesenheit eines Desulfurierungsmittels. Letztere sind z. B. basische Oxyde oder Carbonate von Schwermetallen, wie Zinn, Blei, Zink, Cadmium oder Quecksilber; namentlich Blei- oder Quecksilber-II-oxyd oder basisches Blei-II-carbonat, aber auch Quecksilberchlorid kann verwendet werden. Die Reaktion wird vornehmlich bei erhöhter Temperatur und, falls notwendig, in geschlossenem Gefäss durchgeführt.
Die hierfür als Ausgangsstoffe verwendeten Alkylenimino-niederalkyl-harnstoffe oder -thioharnstoffe oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Alkyleniminoniederalkylamin mit einem Metallcyanat oder -thiocyanat, z. B. einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat, oder einem Ammoniumcyanat oder -thiocyanat umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B, Wasser, und eventuell kleinen Mengen einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure.
Auch können die oben genannten Amine mit Niederalkyl-isocyanaten oder -isothiocyanaten umgesetzt werden; dabei erhält man durch Niederalkyl substituierte Guanidine. Die Umsetzung erfolgt in diesem Fall vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels, z. B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol.
Die genannten Ausgangsstoffe können auch durch Ammonolyse oder Aminolyse reaktionsfähiger, funktioneller Derivate von N-(Alkylenimino-niederalkyl)carbaminsäuren oder -thiocarbaminsäuren erhalten werden. Reaktionsfähige, funktionelle Derivate solcher Säuren sind vorzugsweise Ester, z. B. Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylester, oder Halogenide, z. B. die Chloride. Die Reaktion kann wie oben angegeben ausgeführt werden.
Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche der Formel II
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die in Formel I genannte Bedeutung haben und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, z. B. N-(2-Heptamethylenimino-äthyl)-harnstoff oder der entsprechende Thioharnstoff.
Werden zur Herstellung der neuen Guanidine entsprechende Isoharnstoff- oder Isothioharnstoffderivate herangezogen, so erfolgt die hierfür notwendige Ammonolyse oder Aminolyse in der oben angegebenen Weise, falls notwendig, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder eines Dehydratisierungsoder Desulfurierungsmittels.
Die erwähnten Ausgangsstoffe werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man die vorgenannten Alkylenimino-niederalkyl-harnstoffe oder -thioharnstoffe oder deren Metallverbindungen, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindungen, mit Niederalkyl- oder Aralkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl- oder Benzylchlorid, -bromid oder -jodid, oder Di-niederalkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, umsetzt. Diese Reaktion wird vornehmlich in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt, bei freien Harnstoff-oder Thioharnstoffverbindungen z. B. in Gegenwart von Wasser oder eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, wogegen bei Verwendung der Alkalimetallverbindungen hierfür vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, in Frage kommen.
Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche der Formel III
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worin alle Symbole die in Formel II genannte Bedeutung haben, z. B. N - N- (2-Heptamethylenimino äthyl)-O-methyl-isoharnstoff oder der entsprechende Isothioharnstoff.
Enthält die Aminogruppe der Alkyleniminoniederalkylamine eine stickstofffreie, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie z. B. eine Halogencarbonylgruppe, z. B. eine Chlorcarbonylgruppe oder eine durch Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol, oder Niederalkylmercaptane, wie Methyloder Äthylmercaptan, veresterte Carboxylgruppe, so kann man solche Verbindungen gleichfalls durch Ammonolyse oder Aminolyse in die vorerwähnte, als Ausgangsprodukte verwendeten Harnstoff oder Thioharnstoffverbindungen überführen. Wird die Reaktion jedoch in Gegenwart eines Dehydratisierungsoder Desulfurierungsmittels der oben erwähnten Art durchgeführt, so erhält man direkt die erwünschten Guanidinverbindungen.
Die als Ausgangs stoffe verwendeten Carbaminoder Thiocarbaminsäurederivate können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man Alkylenimino-niederalkylamine oder Salze davon mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt und, falls erwünscht, erhaltene Verbindungen durch Behandlung mit Alkoholen, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol oder Äthanol, in die Ester oder mit Mercaptanen, z. B.
Niederalkyl-mercaptanen, wie Methyl- oder Äthylmercaptan, in die Thiolester überführt. Eine andere Darstellungsmethode besteht darin, dass man Alkylenimino-niederalkylamine oder deren Salze mit Niederalkyl-kohlensäureestern, vornehmlich Niederalkyl-dithiokohlensäureestern, oder einem Niederalkylester einer Halogenameisensäure, z. B. Chlorameisensäure, oder vornehmlich einer Halogen-thioameisensäure, wie Chlor-thioameisensäure, umsetzt.
Besonders wertvolle Ausgangsstoffe sind solche der Formel IV
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worin Y für ein Halogenatom, eine Niederalkoxyoder Niederalkylmercaptogmppe steht und die iibrigen Symbole die in Formel III erwähnte Bedeutung haben, z. B. N-(2-Heptamethylenimino-äthyl)carbaminsäure-methylester, die entsprechenden Thiooder Dithiocarbaminsäureester oder N-(2-Hepta methylenimino-äthyl)-carbamin- oder -thiocarbamin- säurechlorid.
Alle bisher erwähnten Ausgangsstoffe, die die Alkyleniminogruppe enthalten, sind neu.
Die zu ihrer Herstellung herangezogenen Alkylenimino-niederalkylamine erhält man beispielsweise durch Reaktion eines Alkylenimins mit einem reaktionsfähig veresterten Cyan-niederalkanol, z. B. einem Cyan-niederalkylhalogenid, worin Halogen z. B. für Chlor oder Brom stellt, oder mit einem Niederalkenyl-cyanid, worin die Doppelbindung durch die Cyangruppe aktiviert ist. In den erhaltenen Alkylenimino-niederalkyl-cyaniden wird sodann die Cyangruppe durch Reduktion in die Methylenaminogruppe übergeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie Behandlung mit Wasserstoff, in Gegenwart eines ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems enthaltenden Katalysators, z. B.
Palladiummohr oder Raney-Nickel, oder vorzugsweise durch Behandlung mit einem Dileichtmetallhydrid, wie Lithium-, Natrium- oder Magnesiumaluminiumhydrid, oder mit Aluminiumhydrid oder Aluminiumborhydrid, falls notwendig, in Gegenwart eines Aktivators, wie Aluminiumchlorid.
In den erhaltenen Alkylenimino - niederalkyl- guanidinen kann die Guanidogruppe acyliert werden, beispielsweise durch Behandlung der Guanidinverbindung mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Carbonsäure, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, oder einem Anhydrid. Hierbei kann man die Reaktionskomponenten in Anwesenheit inerter Verdünnungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder tertiären organischen Basen, z. B. flüssigen Pyridinen, wie Pyridin oder Collidin, oder in Abwesenheit solcher umsetzen, z. B. durch Erhitzen mit dem Acylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid, allein, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck.
Acylderivate der neuen Guanidinverbindungen sind solche von organischen Säuren, besonders Carbonsäuren, wie aliphatischen Carbonsäuren, z. B.
Alkancarbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Trimethylessigsäure, substituierten Alkancarbonsäuren, beispielsweise Trifluoressigsäure, Hydroxyessigsäure oder Cyclopentylpropionsäure, oder Alkensäuren, beispielsweise Acrylsäure, oder aromatischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, aromatischen Carbonsäuren, beispielsweise Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure oder Amino-benzoesäure, oder bicyclischen, aromatischen Carbonsäuren, wie l-Naphthoesäure oder 2-Naphthoesäure, oder heterocyclischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise Nicotin-, Isonicotin- oder 2-Furancarbonsäure.
Die neuen Guanidinverbindungen werden entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden.
Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol, Methanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäure-äthylester, oder Mischungen dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Mischung von 16,7 g 2-Heptamethylenimino-äthyl-cyanamid, 13,2 g Ammoniumsulfat und 100 cm3 15 /oigem wässrigem Ammoniak erhitzt man 3 Stunden unter Rühren in einem Autoklaven auf 100-150", worauf man nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches das 2-Heptamethylenimino-äthyl-guanidin der Formel
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als Sulfat erhält. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Alkanol schmilzt es bei 276-281" (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: ,Auf 23,4 g 2-Heptamethylenimino-äthylamin, gelöst in Diäthyläther, lässt man 16 g Bromcyan einwirken, worauf man aus dem erhaltenen 2-Hepta methylenimino- äthyl-cyanamid -hydrobromid durch Umsetzung mit der stöchiometrischen Menge einer Lauge die freie Verbindung erhält. Man kann aber auch das erhaltene Hydrobromid, wie oben beschrieben, mit überschüssigem wässrigem Ammoniak ammonolysieren.
In analoger Weise kann man das 2-Hexamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vom F.233-236" (Zersetzung), das 2-Oktamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 272-275" (Zersetzung) oder das 3-Heptamethylenimino-propyl-guanidin-sulfat vom F. 248-252" (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 2
Eine Mischung von 4,3 g N-(2-Heptamethylenimino-äthyl)-thioharnstoff, 20 cm3 15 /oigem wässrigem Ammoniak und 8,6 g frisch gefälltem Quecksilber-II-oxyd erhitzt man unter Rühren, filtriert das Reaktionsgemisch, säuert das Filtrat mit Schwefelsäure an und kristallisiert eventuell nach dem Einengen das ausgefallene 2-Heptamethylenimino-äthylguanidin aus wässrigem Äthanol. Die erhaltene Verbindung ist mit der nach Beispiel 1 gewonnenen identisch.
Das Ausgangsprodukt erhält man durch Einwirkung von 8,1 g Natrium-thiocyanat auf 15,6 g 2-Heptamethylenimino-äthylamin in wässriger Lösung und nachträgliches 4stündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck erhält man den N-(2-Heptamethylenimino-äthyl)-thioharnstoff in kristalliner Form.
In analoger Weise kann man das 2-Piperidino äthyl-guanidin-sulfat, F. 2032070 (Zersetzung) oder das 2-Dekamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat, F. 260-273" (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 3
Auf 27,8 g N-(2-Heptamethylenimino-äthyl)-Smethyl-isothioharnstoff, gelöst in wässrigem Methanol, lässt man in Gegenwart von Quecksilber-II-chlorid einige Stunden Ammoniak einwirken und filtriert vom ausgefallenen metallischen Niederschlag ab.
Nach dem Ansäuern des Filtrates mit Schwefelsäure erhält man das gebildete 2-Heptamethylen imino-äthyl-guanidin-sulfat; es ist mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen identisch.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:
43 g N-(2-Heptamethylenimino-äthyl)-thioharnstoff (erhalten nach Beispiel 2) werden in Wasser gelöst und die Mischung mit 13,8 g Dimethylsulfat versetzt. Durch zweckmässige Kühlung hält man die gelegentlich spontan einsetzende Reaktion unter Kontrolle. Das entstandene N-(2-Heptamethylen imino-äthyl)-S-methyl-isothioharnstoff-sulfat kristallisiert beim Abkühlen des Reaktionsgemisches aus.