Verfahren zur Herstellung neuer Guanidine
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinen, nämlich der Alkylenimino-niederalkyl-guanidine, in denen der Alkyleniminoring 4-10 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält und gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffe substituiert ist und der Niederalkylrest die Guanido- von der Iminogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt.
Die Alkyleniminogruppe dieser Verbindungen bildet einen 5-1 igliedrigen Ring, vornehmlich aber mit 6-8 Ringkohlenstoffatomen einen 7-9gliedrigen Ring.
Als Kohlenwasserstoffreste kommen z. B. Niederalkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, in Frage.
Die Alkyleniminogruppe steht beispielsweise für Pyrrolidino, Piperidino, Hexa-, Hepta-, Octa-, Nonaoder Dekamethylenimino bzw. die entsprechenden, wie oben angegeben, ringsubstituierten Gruppen.
Der die Alkyleniminogruppe mit der Guanidogruppe verbindende Alkylenrest kann gerade oder verzweigt sein und enthält vorzugsweise nur 2-3 Kohlenlstoffatome. Er steht somit speziell für 1,2 Äthylen, 1,2-, 2,3- oder 1, 3-Propylen, aber beispielsweise auch für 1,3-, 2,3- oder 1,4-Butylen, 1,4- oder 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen oder 1, 7-Heptylen.
In erhaltenen Verbindungen kann die Guanidingruppe acyliert werden, besonders mit Carbonsäuren, wie aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Alkancarbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Trimethylessigsäure, substituierten Al- kancarbonsäuren, beispielsweise Trifluoressigsäure, Hydroxyessigsäure oderCyclopentylpropionsäure, oder Alkensäuren, beispielsweise Acrylsäure, oder aromatischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, aromatischen Carbonsäuren, beispielsweise Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure oder Aminobenzoesäure, oder bicyclischen, aromatischen Carbonsäuren, wie l-Naphthoesäure oder 2-Naphthoesäure, oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise Nicotin-, Isonicotin- oder 2-Furan-carbonsäure.
Salze der neuen Verbindungen sind besonders solche mit therapeutisch verwendbaren S'Åauren, wie anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoff- säuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sipfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoe- säure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure,
ithansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Monooder Polysalze vorliegen.
Die neuen Guanidinderivate und ihre Salze zeigen blutdnicksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die Alkyleniminoalkylguanidine, in denen die Alkyleniminogruppe 6-8 Kohlenstoffatome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die keinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten, wie auch ihre Salze, durch eine langandauernde Wirksamkeit ausgezeichnet. Eine ganz ausgezeichnete Wirksamkeit zeigen diejenigen der oben genannten Alkyleniminoniederalkylguanidine, in denen der Alkylrest 2-3 Kohlenstoffatome enthält, wie auch deren Salze.
Aus dieser Gruppe ragt in erster Linie noch das 2-Heptamethylenimino-äthyl-guanidin der Formel
EMI2.1
und dessen Säureadditionssalze, im besonderen dessen Sulfat, hervor.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem N (Alkylenimino- niederalkyl)-N-cyan-harnstoff oder -thioharnstoff, worin die Alkyleniminogruppe 21 10 Ringkohlen- stoffatome enthält und gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffe substituiert ist und der Niederalkylrest die Imino- von der Cyan-harnstoffgruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt, die N-Cyan-harnstoff bzw. -thioharnstoffgruppe durch Erhitzen in saurem wässrigem Medium in die Guanidingruppe überführt.
Wenn erwünscht, können erhaltene Verbindungen nach bekannten Methoden acyliert und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.
Die erfindungsgemässe Umwandlung der N-Cyanharnstoff- bzw.-thioharnstoffgruppe in die Guanidingruppe wird beispielsweise mit verdünnten wässrigen Mineralsäuren, wie wässriger Schwefelsäure, durchgeführt, wobei gleichzeitig auch entsprechende Biuretverbindungen als Nebenprodukt entstehen können.
Die genannten Ausgangsstoffe werden beispielsweise durch folgende Reaktionsstufen erhalten: Durch Reaktion eines Alkylenimins mit einem reaktionsfähig veresterten Cyan-niederalkanol, z. B. einem Cyan-niederalkylhalogenid, worin Halogen z. B. für Chlor oder Brom steht, oder mit einem Niederalkenylcyanid, worin die Doppelbindung durch die C-yangruppe aktiviert ist, erhält man Alkyleniminoniederalkyl-cyanide. In diesen wird sodann die Cyangruppe durch Reduktion in die Methylenaminogruppe übergeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie Behandlung mit Wasserstoff, in Gegenwart eines ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems enthaltenden Katalysators, z. B.
Palladiummohr oder Raney-Nickel, oder vorzugsweise durch Behandlung mit einem Dileichtmetallhydrid, wie Lithium-, Natrium- oder Magnesium-aluminiumhydrid, oder mit Aluminiumhydrid oder Aluminiumborhydrid, falls notwendig, in Gegenwart eines Aktivators, wie Aluminiumchlorid. Äquivalente Mengen eines so erhaltenen Alkylenimino-niederalkylamins setzt man sodann mit einem Halogencyan, wie Chloroder Bromcyan, vorzugsweise in einem inerten Ver Åaünnungsmittel, z. B. Diäthyläther, an einem Alkylenimino-niederalkyl-cyanamid um. Die so gewonnenen Alkylenimino-niederalkyl-cyanamide bringt man hierauf mit einem Ammonium- oder Metallcyanat oder -thiocyanat, vorzugsweise einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat, in neutralem Medium, z.
B. in Gegenwart von Wasser, zur Umsetzung und erhält die gewünschten N-(Alkylenimino-niederalkyl)-N-cyan-harnstoffe.
Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche der Formel
EMI2.2
worin R für eine Alkyleniminogruppe mit 6-8 Ringkohlenstoffatomen, A für einen 1, 2-Athylen-, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylenrest und X für ein Sauerstoffoder Schwefelatom steht, z. B. N-(2-Heptamethylenimino-äthyl)-N-cyan-harnstoff oder -thioharnstotf.
In den erhaltenen Alkylenimino-niederalkylguanidinen kann die Guanidogruppe acyliert werden, beispielsweise durch Behandlung der Guanidinverbindung mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Carbonsäure, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, oder einem Anhydrid. Hierbei kann man die Reaktionskomponenten in Anwesenheit inerter Verdünnungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder tertiären organischen Basen, z. B. flüssigen Pyridinen, wie Pyridin oder Collidin, oder in Abwesenheit solcher umsetzen, z. B. durch Erhitzen mit dem Acylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid, allein, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck.
Die neuen Guanidinverbindungen werden entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden.
Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester oder Mischungen dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Mischung von N-(2-Heptamethylenimino äthyl)-N-cyan-harnstoff und 6n wässriger Schwefelsäure erhitzt man 3 Stunden auf 50-80"; nach dem Abkühlen kristallisiert das 2-Heptamethylenimino äthyl-guanidin-sulfat aus und kann durch Kristallisation aus wässrigem Äthanol gereinigt werden; F. 276-281" (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Auf 23,4 g 2-Heptamethylenimino-äthyiamin, gelöst in Diäthyläther, lässt man 16 g Bromcyan einwirken, worauf man aus dem gebildeten 2- Heptamethylenimino - äthyl - cyanamid-hydro bromid durch Umsetzung mit der stöchiometrischen Menge einer Lauge die Base freisetzt.
18,1 g des erhaltenen 2-Heptamethylenimino äthyl-cyanamids und 16,2 g Kaliumcyanat löst man in Wasser und lässt das Reduktionsgemisch 24 Stunden stehen. Das überschüssige Cyanat zerstört man durch Zusatz von Salpetersäure, worauf man mit Silbernitrat das Silbersalz des erhaltenen N-(2-Hepta methylenimino - äthyl) - N-cyan-harnstoffes ausfällt.
Dieses suspendiert man in warmem Wasser, fügt Salzsäure zu und filtriert vom ausgefallenen Silberchlorid ab.
In analoger Weise erhält man das 2-Piperidino äthyl-guanidin-sulfat vom F. 2032070 (Zersetzung), das 2-Dekamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 2602730 (Zersetzung), das 2-Hexamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 2332360 (Zersetzung), das 2-Oktamethylenimino-äthyl-guanidinsulfat vom F. 272-275" (Zersetzung) oder das 3 - Heptamethylenimino - propyl - guanidin-sulfat vom F. 248-252" (Zersetzung).