DE1545682A1 - Neue Thiosemicarbazone - Google Patents
Neue ThiosemicarbazoneInfo
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- DE1545682A1 DE1545682A1 DE19651545682 DE1545682A DE1545682A1 DE 1545682 A1 DE1545682 A1 DE 1545682A1 DE 19651545682 DE19651545682 DE 19651545682 DE 1545682 A DE1545682 A DE 1545682A DE 1545682 A1 DE1545682 A1 DE 1545682A1
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
.CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Anm. P 15 >5 682.3 1545682
Case CIN 3/1+2
Deutschland
Neue Thiosemicarbazone
Die vorliegende Erfindung betrifft S-Thiosemicarbazone
von 1-Amonoalkyl-isatinen. Diese zeigen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie wirksam gegen Viren. Sie können z.B. zur Behandlung von Virus-Infektionen,
wie Infektionen von Mäusen mit dem Vaccinia-Virus, verwendet werden. Zudem zeigen die Verbindungen der
vorliegenden Erfindung Antitumor-Eigenschaften, antibakterielle
Effekte, z.B. gegen P.septica, M.tubercukosis oder Staph. aureus, oder zentralstimulierende Effekte, sowie antihista-
oder analgetische Eigenschaften. Sie können daher
9Q9834/1550
BAD Oi
entsprechend verwendet werden, in erster, Linie zur Behandlung von Virus-Krankheiten oder als Antitumor-Mittel sowie
als zentralstimulierende, antibakterielle, antihistaminische
oder anaigetische Mittel. Ein weiterer Vorteil der neuen
Verbindungen ist deren Bildung von wasserlöslichen Salzen; zusätzlich zeigen sie auch relativ niedrige Toxizitäten.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
AIk-Z
worin Ph, eine 1,2-Phenylengruppe, eine durch Halogen
substituierte 1,2-Phenylengruppe oder eine durch Trifluormethyl substituierte 1,2-Phenylengruppe bedeutet, Alk für
ein Alkylenradikal mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und Z für eine Die-niederalkyl-amino-, eine N-Niederalkyl-N-cyclo
alkylamino-, eine Dibenzylamino-, eine Alkylenirainogruppe
mit 4-7 Kohlenstoffatomen, eine Morpholino-, eine Thiamorpholino-
oder eine Piperazinogruppe steht, oder Salze davon,
Halogenatome sind z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.
Eine niedere Alkylengruppe Alk mit 1-5 Kohlenstoff at'omen ist z.B. eine Aethylen-, oder eine gerade oder
90983Α/Ί550
BAD ORIGiNAL
L5-
verzweigte Propylen-, Butylen- oder Pentylengruppe, wie
eine 1,3-P-ropylen-, 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen- oder eine
Methyl - ät hy 1 en-., Methyl-propylen-, Dimethyl-äthylen-, Methylbutylen-
oder Dimethy1-propylengruppe, in erster Linie aber
die Methylengruppe bedeutet. Eine Di-niederalkylaminogruppe Z
ist z.B. eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino- oder N-Methyl-N-äthylamonogruppe, eine .iederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe
Z z.B. eine N-Methyl-N-cyclopentylamino-
oder -cyclohexylaminogruppe, sowie eine Dibenzylamino-, z.B. die Dibenzylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-7
Kohlenstoffatomen, z.B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino- oder Octahydroazocinogruppe und eine
Piperazinogruppe, z.B. eine N-Methyl-, N-Carbäthoxy- oder N-Hydroxyäthyl-rpiperazinogruppe.
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Aus dieser Gruppe von Verbindungen sind insbesondere diejenigen der Formel Ia
(Ia)
zu erwähnen, in welchen η in erster Linie für 1 oder 2 steht und Z1 eine Diniederalkylaminogruppe, z.B. die
Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Di-n-butylamino-,
Diisobutylamino-, N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe, z.B. die N-Methyl-N-cyclopentyl-
oder -cyclohexylgruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, oder eine Piperazino-,
z.B. die N-Methyl- oder N-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe,
bedeutet.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. So werden
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BAD ORSG!K?AL
sie z.B. erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II
C=O
(II)
ein Salz oder ein Derivat mit einer reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Oxogruppe davon mit Thiosemicarbazid
oder einem Salz davon umsetzt, oder in einer-Verbindung
der Formel III
C=N-NH-X
C=O (III)
LIk-Z
worin X für einen in die Thiocarbamylgruppe umwandelbaren Rest .steht, oder einem Salz davon die Gruppe X in die Thiocarbamylgruppe
umwandelt, oder in einer Verbindung der
Formel IV S
Phn C=N-NH-C-NH2
<° AIk-R
ο ο
co '
^ worin R eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe
C7, bedeutet, oder einem Salz davon die reaktionsfähig veresterte
.Hydroxylgruppe in die Aminogruppe Z umwandelt, und, wenn
BAD ORICiMAl.
-•5·-
erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung in ein,Salz umwandelt.
Die obigen Reaktionen werden nach allgemein gebräuchlichen Methoden durchgeführt; wenn erwünscht, werden
die Ausgangsstoffe in der Form von Salzen verwendet. Anstelle der β-Oxoverbindungen kann man deren Derivate mit einer
reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Oxogruppe verwenden, z.B. deren Acetale, Mercaptale, Acylate, Semiacetale,
Bisulfidverbindungen, Oxime, Anile, Hydrazone, Azine oder Semicarbazone, in welchen diese Gruppen gegen die Thiosemicarbazongruppe
vorzugsweise in saurem Medium ausgetauscht werden.
Der Substituent X kann z.B. ein Wasserstoffatom
sein; eine Verbindung III mit einer unsubstituierten Hydra-" zongruppe kann durch Behandeln mit Dithiocarbaminsäure oder
einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Ester oder einem Amid davon, oder mit Thiocyansäure oder einem Salz, wie
einem Ammonium- oder Alkalimetallsalz davon, in die erwünschte
Thiosemicarbazonverbindung übergeführt werdai. X kann auch
eine freie oder reaktionsfähig abgewandelte Dithiocarboxylgruppe mit einer Thionogruppierung bedeuten und kann nach
co dem üblichen Verfahren in die Thiocarbamylgruppe übergeführt
werden; im Falle der freien Säure oder eines Esters davon
^ geschieht dies durch Reaktion mit Ammoniak. X kann auch
-* für eine Cyangruppe stehen, welche durch Anlagerung von
cn
o Schwefelwasserstoff in die Thiocarbamylgruppe umgewandelt
werden kann.
6AD ORiGINAL
• - 6--
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist in erster Linie eine mit einer starken anorganischen
Säure, wie Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoffoder Bromwasserstoffsäure, oder mit einer starken organischen
Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfon- oder Methansulfonsäure,
veresterte Hydroxylgruppe. Deren Ueberführung in die Aminogruppe geschieht durch Behandlung mit einem Amin der
Formel H-Z.
Die oben erwähnten Reaktionen werden in bekannter Weise durchgeführt, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln
und/oder Kondensationsmitteln, bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen oder Erhitzen, unter atmosphärischem
oder erhöhtem Druck.
ß-Thiosemicarbazone von Verbindungen der Formel Ib
Ph1 — C=O (Ib)
O ,C=O
CH^-
2-Z
können auch durch Reaktion eines ß-Thiosemicarbazons einer Verbindung der Formel V
o Ph, C=O
Ch
«** mit Formaldehyd und einem Amin der Formel H-Z erhalten werden.
ο
Die Behandlung mit Formaldehyd und der Aminoverbindung geschieht
BAD
in Uebereinstimmung mit der bekannten Mannich-Reaktion. 80
kann man ζ.B1. anstelle des Pormaldehyds ein formaldehydabgebendes
Mittel, z.B. Trihydroxymethylen oder Paraformaläehyd,
wenn erwünscht oder notwendig, in Gegenwart einer Säure verwenden. Die Aminoverbindung kann ebenfalls in Form
eines Salzes verwendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z.B. eines Alkohols,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Werden Polymerisationsprodukte
des Pormaldehyds verwendet, so wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines der oben erwähnten
organischen Verdünnungsmittel durchgeführt. Die Reaktion
wird vorteilhafterweise bei erhöhter Temperatur und/oder in einem geschlossenen Gefäss vorgenommen.
Je nach den Reaktionsbedingungen und der Wahl der Ausgangsmaterialien erhält man die Verfahrensprodukte in
freier Form oder in Form ihrer Salze, welche ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst sind. Die Salze der Verfahrensprodukte
können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen, z.B. durch Behandeln mit alkalischen
Mitteln oder mit Anionenaustausehern, übergeführt werden.
Werden die freien.Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren, besonders mit solchen, welche pharmazeutisch
verwendbare Salze ergeben, behandelt, so erhält man ihre Salze. Als Säuren seien z.B. die Halogenwasserstoff-,
Schwefel- oder Phosphorsäuren, Salpeter- oder Perchlorsäure, sowie aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische
Carboxyl- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-,.Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-,
Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-,
Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-■ benzoe-, Salicyl-, p-Amlnosalicyl-, Smbon-, Methansulfon-,
Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, HaIogenobenzolsulfon-.
Toluolsulfön-, Naphthalinsulfon- oder'
Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, erwähnt.
Die oben genannten sowie andere Salze der neuen . Verbindungen, z.B.· deren" Pikräte, können auch zur Reinigung
der erhaltenen freien Verbindungen verwendet werden, z.B. "\ durch Ueberführen der letzteren in deren Salze., Abtrennen'
dieser Salze und Freisetzen :der 'freien Verbindungen.-Im ■
Hinblick auf die enge Verwandtschaft· zwischen den'·neuen
Verbindungen in.freierForm öder deren Salzen ist, was für
die freien Verbindungen ausgesagt" worden 1st und wird,-im jeweiligen Fall auch auf: die entsprechenden Salze anzuwenden.
Die Erfindung-:umfasst: auch Abänderungen "des vorliegenden Verfahrens,·nach·welchen ein- Zwischenprodukt,
welches auf irgendeiner Stufe'erhalten, wird, als Ausgangs-·
material verwendet wird und verbleibende'Verfahrensschritte
mit diesem ausgeführt werden> oder wonach das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird,oder nach welchen die
^ Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingurigen gebildet oder
OO .
to in Form von Derivaten davon,wie ihren Salzen,verwendet-wer-
den.
cn
cn
ο
cn
ο
BAD OPJGiHAL
Vorzugsweise werden in den Reaktionen des vorliegenden Verfahrens Ausgangsstoffe eingesetzt,-welche zu
den im vorstehenden als bevorzugte Verfahrensprodukte be- ! zeichneten Verbindungen führen. - ·..·,'
•Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach i
an sich bekannten Methoden hergestellt werden:., ,So .können ».. :
ζ.Β..Ν-unsubstituierte Isatine der Mannichreaktion mit
Formaldehyd und Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen unterworfen.werden-oder kennen in.Form ihrer Alkali-•metallsalze
oder in- Gegenwart von Kondensationsmitteln, ,
.welche zur Bildung vonj,solchen· Salzen^geeignet sind., mit.
-reaktionsfähigenEstern, -wie- 'ζ,'.Β'. · H^l.ogeniden .vpn. Amino-.alkanolen,
oder mit einem'Toluolsu-lfonsäureester eines
Chloralkanols umgesetzt .'."werden,- wobei,; we.nn^eryiünscht·, das
Halogenatom durch eine Aminogruppe· :ausgeta,uscht>
werden kann.
: ,·. Die neuen Verbindungen-können";in..der Form von .
pharmazeutischen.Präparaten verwendet werden,, welche diese
oder -ihre Salze zusammen mit einem pharmazeutischen organischen
oder anorganischen,: festen oder flüssigen, zur en- ■ teralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Träger- :
material enthalten.-Letztere sind insbesondere Substanzen, die mit den neuen-Verbindungen nicht reagieren,.wie z.B.
Wasser,.Milchzucker, Stärken,.Magnesiumstearat,. Talk,,pflanzliche
OeIe, Benzylalkohol,. Gummi, .Polyalkylenglykole,.:oder i
andere bekannte pharmazeutische Trägermaterialien.1·Die · ■·
909834/1550 ·'
pharmazeutischen Präparate können."ζ.3. Tabletten-oder Dragees
sein, oder in flüssiger Form, z.B.-als Lösungen,·Suspensionen
oder Emulsionen,vorliegen. Sie können sterilisiert sein5
und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,.Stabilislerungs-j
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotic
sehen Druckes,.Puffer und/oder. Lösungsvermlttier enthalten.
Zusätzlich können sie auch andere therapeutisch verwendbare Stoffe enthalten.-Die-Präparate werden in an -sich bekannter
Weise· hergestellte " c'"· ■ ·· · ■*■ '■'·''-■'·■■' . ,.·
•Die Erfindung Viird' in den nachfolgenden Beispielen
näher beschrieben.-Die "Temperaturen sind«·in Gelsiusgraden ....
' i
' ' Ein Gemisch von 9,84 g 1-Morpholinomethyl-isatin. ■
und 3,46 g Thiosemicarbazide 1000 ml "absolutem Aethanol
wird während lY2 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann auf
ein Volumen von 50iml konzentriert'und abgekühlt. 'Der kristalline
Niederschlag wird abfiltrie:rt und aus wässrigem "
Aethanol umkristallisiert;' man 'erhält so:das l-Morphol'ino-
j- V
methyl-isätin-J-thiosemicärbazori-monbhydrat der Formel
!=Ν—NH-O-NH-gi,.!. -.,·.. . ί
- \
"° ,ria.V- . -H2O , ;;
CH2-N
Vfelches bei.206-207° schmilzt.
Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird wie
folgt hergestellt : ;
i l4,7 g Isatin, 8,7 g Morpholin und 9 ml einer
■37#igen wässrigen Formaldehydlb'sung werden mit.1150 ml ;
Benzol vermischt und das Gemisch während 8 Stunden unter ' ■Rückfluss gekocht. Das 1-Morpholinomethyl-isatin kristal'li- ;
siert nach dem. Abkühlen aus und schmilzt nach. Umkristalli- .
eieren.aus einem Gemisch von Aethanol,. Essigsäureäthylester ■
und Methyläthylketon bei 203°.
1550
! ■ ■ bad
Beispiel 2 ; .
Ein Gemisch von 6,15 g 1-(4-Phenyl-piperazino- · \
methyl)-isatin und 1,82 g Thiosenicarbazid in 500 ml absolutem
.Aethanol wird.während Vf2 Stunden unter Rückfluss gekocht,
dann.auf 25 ml-eingeengt und abgekühlt.·Der kristalline
Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert j man.erhält so das !-(^-Phenyl-piperazinbmethylj-isatin-3-thiosemicarbazon
der Formel
welches bei 191 unter Zersetzung schmilzt.
■Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie. folgt hergestellt : .
14,7 8-Isatin, l6.,2 g 1-Phenyl-piperazin und 9 ml
einer 37^igen wässrigen PormaldehydlÖsung werden mit 1150 ml
Benzol vermischt und während 6 Stunden-unter Rückfluss gekocht.
Beim.Abkühlen kristallisiert das l-(4-Phenyl-piperazino-methyl)-isatin
ausj- es schmilzt nach dem Umkristall!sie-
-ren.ausE.ssigsäureäthylester bei 212-213°·
9098 3 4/1550
BAD
1H-
Zu einer Lösung von 8,8 g Isatin-3-thioseraioarbazon
in 150 ml Tetrahydrofuran werden 5*2 g 1-ß-Hydroxyäthylpiperasin
und 3*6 ml einer 37#igen wässrigen Formaldehydlösung
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel abgedampft und
der Rückstand mit 3 nil Aethanol aufgerührt. Während des Abkühlens
kristallisiert das l-(4-ß-Hydroxyäthyl-piperazinoniethyl)-isatin-3-thiocarbazon
der Formel --
. CH2-N N-CH2-CH2-OH
aus und wird aus absolutem Aethanol umkristallisiert. P. 125°.
•Das.1-X4-ß-Hydroxyäthyl-piperazinomethyl)-isatin-3-thiosemicarbazon
bildet ein Dihydrochlorid, das in der ; Form seines Monohydrates bei 190° unter Zersetzung schmilzt.
Diese Verbindung wird ebenfalls erhalten, wenn.man. ·■··.·.
Thiosemicarbazid mit l-(4-ß-Hydroxyäthyl-piperazino5lβthyl·X+·
isatin, welches bei 145-146° schmilzt, reagieren lässt und
das Reaktionsprodukt mit Chlorwasserstoffsäure behandelt.
'909834/1550-'
Eine Lösimg von 4,4 g Isatin-3-thiosemicarbazon in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,42 g Morpholin und
1,8 ml einer J>J%igen wässerigen Formaldehydlösung behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und nach Abkühlen erhält man das 1-Morpholinomethylisatin-3-thiosemicarbazon
in kristalliner Form. Durch Umkristallisieren aus absolutem Aethanol erhält man ein Produkt, welches bei 215-216° schmilzt.
Die folgenden Verbindungen werden in der oben beschriebenen Weise hergestellt:
l-Dimethylamino-methyl-isatin-3-thiosemicarbazon,
P. 160°;
l-Diäthylamino-methyl-isatin-3-thiosemicarbazon,
P. 135°;
P. 110°;
l-Di-n-butylaminomethyl-isatin-3-thiosemicarbazon,
l-(N-Methyl-N-cyclohexylaminomethyl)-isatin-3-thio-
semicarbazon, F. 165°;
1-(2,6-Dimethylmorpholino-methyl)-isatin-3-thiosemicarbazon,
F. l85°» und
l-Diisooctyl-aminomethyl-isatin-3-thiosemiearbazon,
P. 190° (mit Zersetzung).
BAD ORIGINAL 909834/1550
ι»
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon
in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 5*16 g Diisobutylamin
und 3,6 ml einer 37$igen wässerigen Pormaldehydlosung behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand wird mit 3 ml Aethanol
versetzt. Durch Kühlen erhält man das 1-Diisobutyl-aminomethyl-isatin-3-thiosemicärbazon
der Formel
in kristalliner Form, welches bei 185° nach Umkristallisieren aus absolutem Aethanol schmilzt.
909834/1650
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon
in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 3*9^ δ Dibenzylamin
und 3*6 ml einer 37$igen wässerigen Pormaldehydlosung
behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit Isopropanol verrührt. Durch Kühlen erhält
man das l-Dibenzylamino-methyl-lsatin-3-thiosemicarbazon
der Formel
BAD ORIGINAL
9Q9834/15.6 0
in kristalliner Form, welches,aus Methanol umkristallisiert,
bei 1βΟ°·schmilzt. . · [
.In gleicher Weise erhält man das 1-(NfMethyl-ü-M-benzylami
no-methyX.)^±sit in-3-^thiosenil'C atbazon.,. .-welches 'als
Monohydrat bei 150° sohmilzt.
. Beispiel 7 :
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon
in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 3,96 g 3-Methyl-piperidin
und,3*6 ml einer 37^igen wässrigen Formaldehydlösung behandelt.Bas
Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden am Rückfluss
gekocht.-Das Lösungsmittel wird verdampft und durch
Verrühren des Rückstands mit. 2 ml· Aethanol und cnachfolgendes
Kühlen.erhält man das l-(3-Methyl-piperidinomethyl}-isatin-•3-thiosemioarbazon
der Formel
9098 3 A /1550 .. ° 0^lNAL
GH2-N
in - kristalliner·Form,·welches nach dem Umkristallisieren
.aus absolutem.Aethanol bei 172° schmilzt.
. -Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher
Weise erhalten :
. ' : l-Pyrrolidinomethyl-isatin-J-thiosemicarbazon,
P. 177-178°j : .". ' ' .
. .·. vl-Piperidinomethyl-isatin-J-thiosernicarbazon,
..l-(2-Methylpiperidino-methyl)-isatin-3-thiosemicar-
>,P, 152°; . ·
.l-(4-Methylpiperidino-methyl)-isatin-3-thiosemi-
earbazon,. P. 17β°ί und ...
l-(2-Aethylpiperidino-methyl)-isatin-3-thiosemioarbazon, P.
• ' -
■· BAD-ORIGINAL
909834/1550
Beispiel 8 ; .
. Eine Lösung von 8,8 g Isatin-O-thiosemicarbazon
in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 4,52 g 3-Aethylpiperldln-j
und 3*6 ml einer·37#igen wässrigen.Formaldehydlösung'behandelt;
das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss während 3 Stunden gekocht und dann unter vermindertem Druck zur Trockne
-verdampft. .Der Rückstand wird in.absolutem Aethanol angerührt
und. nach dem Kühlen erhält man das l-(3-Aethylpiperidi-<·
•nöfinethyl)-'is.atin-3''thiosemioarbazon der Formel
in'der Form des kristallinen Hemihydrate..Aus Methanol umkristallisiert,
schmilzt das Produkt bei l40°.
" - Folgende Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestellt : :
• :i-(2-Diphenylmethyl-piperidinomethyl)-isatin-3-thiosemicarba.zon,
F.. 120 j
• l-(3-Hydroxypiperidino-methyl)-isatin-3-thiosemicarbazonrhemlhydrat,.F.
170°;
l^C^-n-Propyloxy-^-phenyl-piperidinomethylJ-isatin-
3-thiosemicarbazon, - F.-178°;
« ■ *··■
■·.·". ■ ·■?.. . j ■■
9 0 98 3 4/1550.
l-(4-Cyano-4-phenyl-piperidinomethyl)-isatin-3-thiosemicarbazon,
F.·. 203-204°;
l-(4-Carboxypiperidino-methyl)-isatin-3-thiosemi-'
carbazon, F. 195-196°;
l-(l,2,3,6-Tetrahydro-l-pyridyl-methyl)-isatin-3-■
thiosemicarbazone F.· 17O-I710; und
1-(4-Phenyl-l,2,3*6-tetrahydro-1-pyridyl-methyl)-isatin-3-thiosemicarbazon,.F..170°.
Beispiel .9 :
1 \ . I
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon
in ISO ml Tetrahydrofuran wird mit 3*9β g Hexamethylenimin
und 3*6 ml einer 37#igen wässrigen Pormaldehyd lösung behan-·ν
delt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss
gekocht; das Lösungsmittel wird abgedampft und der ■ "
Rückstand mit 3 ml Aethanol verrührt. Durch Abkühlen erhält
man das lTHexamethylenimino-methyl-isatin-3-thiosemicarbazon
der Formel ' . . \
909834/1550
I .
in kristalliner Form, welches,aus absolutem.Aethanol umkristallisiert,,
bei 155° schmilzt.
IO .
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon : in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 4,52 g Octahydroazocin
und 3*6 ml einer 37#igeh wässrigen:Formaldehydlösung behan- ·
delti das· Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss während 3
Stunden gekocht und dann zur Trockne eingedampft. · Der Rückstand wird mit 3 ml Aethanol aufgerührt und gekühlt und, man:
■■·,
erhält so das kristalline l-Octahydroazocino-methyl-isatin-3-thiosemicarbazon
der Formel. .. " V-.
dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus absolutem.Aethanol
bei 1650.
909834/1550
■■■■·■.' Beispiel .11 :
Eine Lösung von 8,8 g Isa.tiia-3-thlosemlcarbazon
in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 4 g 1-Methylpiperazin
und 3,6 ml einer 37#igen wässrigen Pormaldehydlösung behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss während 3 Stunden gekocht, das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druok abdestilliert und der. Rückstand wird in Essigsäureäthylester
gelöst. Die Lösung wird mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei ein hygroskopischer kristalliner
Niederschlag, gebildet wird, welcher aus einem Oe-" misch von Isopropanol. und Aether umkri.stallisiert wird.
Man erhält so das. l-(4-Methylpiperazino-methyl)'-isatin-3-thiosemicarbazon-monohydrochlorld
der Formel
CH2-N N-CH, . HCl ,
Vfelches als Dihydrat bei 200° unter Zersetzung schmilzt.
Folgende Verbindungen werden in gleicher Weise hergestellt :
l-[4-(2-Aethylphenyl)-plperazinomethyl3-isatin-3-thiosemicarbazon-monohydrochlorid-dihydrat,
· F..155° (Zersetzung); und
l-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazinomethy3>isatin-3-
9-0.9.8 34/-15 5Q
■ · _^ — -— t
i ' BAD ORIGINAL
thiosemicarbazone P. 150 .
Beispiel -1? ; " ·/ ;
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemioarbazon in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 6,32 g 1-Carbäthoxy-piperazin
und 3,6 ml einer 37#igen wässrigen Formaldehydlösung behandelt.· Das Reaktionsgemisch.wird während 3 Stunden.unter Rückfluss
gekocht, das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand- wird· mit 5 .ml. Aethanol: aufgerührt und gekühlt.
Man erhält so das !-(^-Car.bäthoxypiperazino-methyl)-!satins'· thlosemioarbazon.der· Formel, ..·■·.'
CH2-N N-COOC2H5
in .kristalliner Form,, welches,aus absolutem .Aethanol umkri- -.
etallisiert, bei 178- schmilzt.
8-0 9834/1650
Eine Lösung von 4 g S-Brom-isatin-O-thiosemicarbazon
in 75 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,5 g Morpholin
und .1,2 ml einer 37$igen wässerigen Pormaldehydlosung
behandelt und das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird mit 5 ml absolutem Aethanol aufgerührt und man erhält so das
kristalline 5-Brbm-l-morpholinomethyl-isatin-3p-thiosemicarbazon
der Formel
S-
CH2-F
dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 193°■
909834/1550 BAD ORIGINAL
Eine Lösung von 2,5 g l-(2-Dimethylamino-äthyl)-isatin-hydrochlorid
in 30 ml Aethanol wird zu einer warmen
Lösung von 0,9 g Thiosemicarbazid in 10 ml lO^iger Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden
unter Rückfluss gekocht und durch Kühlen bildet sich ein kristalliner Niederschlag, welcher abfiltriert und aus
einem Gemisch von Methanol und Essigsäureäthylester umkristallisiert wird. Man erhält so das l-(2-Dimethylamino-äthyl)-isatin-3-thiosemicarbazon-monohydroohlorid
der Formel
S Il :=N-M-C-NH2
'=0
CH2-CH2-N(CH,)„ . HCl
909 8 3 4/1550
welches als Hemihydrat bel..255° unter Zersetzung schmilzt.
• Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt : .Ein Gemisch von 17 g des Natriumsalzes des Isatins
in 100 ml Dioxan wird mit 50 g 2-Dlmethylamino-äthylchlorid;
versetzt und in einem Stahlbombenrohr während 8 Stunden bei;
120° erhitzt..Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
filtriert und der Rückstand mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die· Waschlösungen werden vereinigt und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und .die Lösung mit trockener gasförmiger Chlorwasserstoff
säure behandelt. Der erhaltene hygroskopische Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von
Methanol und Aether umkristallisiert; man erhält so das !-■(^-Dimethylamlno-äthylJ-isatin-hydrochlorid, welches bei
221° mit Zersetzung schmilzt·. ······
1 !Beispiel 15 ;
. . . . Ein Gemisch..von l6,9 g.des Natriumsalzes, des
Isatins in .150 ml Dioxan wird mit 15 g l-(ß-Chloräthyl)-piperidin
behandelt und in einem Stahlbombenrohr während 8 Stunden bei 120° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das.
Reaktionsgemisoh mit 100 ml Tetrahydrofuran verdünnt und filtriert. · Der· Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen;
das Piltrat und die Waschlösungen werden vereinigt und. zur i
Trockne eingedampft.· Der Rückstand wird in Essigsäureäthyl-
...'.· 9098 34/1550 _
: BAD ORiGiMAl
ester gelöst und die Lösung.mit trockener gasförmiger Chlorwasserstoff
säure behandelt. Man erhält so den stark hygroskopischen Niederschlag des l-(2-Plperidino-äthyl)-isatin- '
hydrochlorids, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Verfahrensschritt, verwendet wird. ■ . ·'
.21 g des rohen l~(2-Piperldino-äthyl)-isatin-hydroohlorids
in 65 nil Aethanol werden tropfenweise zu einer LÖ-"
sung.von β g. Thiosemioarbazid in 100 ml 10#iger Essigsäure
:gegeben.-Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden am
Rückfluss gekocht. Beim. Abkühlen bildet sich ein Niederschlag, ■welcher abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wird;
man erhält so das l-(2-Piperidino-äthyl)-isatin-3-thiosemioarbazon-monoohlorid
der. Formel
S Il
C-N—NH-C-NH,
welches els. Monohydrat bei 278° mit Zersetzung schmilzt.
909834/1.S SO
α*
1 ■ Beispiel *β ι
17 g des Natriumsalzes von Isatin in 100 ml Dioxan werden mit 50 g 3-Dimethylamino-propylchlorld behandelt und
während 8 Stunden in einem Stahlbombenrohr bei 120° erhitzt.
Nach dem= Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und ■
der Rückstand mit Tetrahydrofuran gewaschen,·Die vereinigten
Lösungen werden zur Trockne eingedampft, der Rückstand- wird
in Essigsäureäthylester gelöst und trockene gasförmige Chlorwasserstoffsäure wird duroh,die Lösung geleitet..Man
erhält so 20 g des hygroskopisches Niederschlags des l-(3-Diroethylamino-propylJ^isatin-hydroohlorlds,
welohee ohne weitere Reinigung im nächsten-Schritt verwendet wird.
.20:g desrohen l-(3-Dimethylamino-propyl)-isatin-;
hydrochloride in 60 ml Aethanol wird tropfenweise zu einer
warmen Lösung von 6 g Thiosemicarbazid in 100 ml lO^iger Essigsäure
gegeben. Pas Reaktlonsgemisch wird unter Rück-
fluss während 2 Stunden gekocht und nach dem Abkühlen erhält
man einen kristallinen Niederschlag, welcher abfiltriert
und.aus Methanol umkristallisiert wird. .Man.erhält so das ;
1-(3-Dimethylamino-propyl)-isatin-3-thiosemicarbaaon-monohydrochlorid
der Formel. /. ·
9 0 983 4/1 SS 0
BAD ORiGfNAL
ίο
154Ϊ882 Λ
*■■: f?
welches als Sesquihydrat bei 292 . unter Zersetzung iohrailZt.
• ' . .- Beispiel lly . ■
Bin Qtntisoh von 8,5 g des Natriumsalzes vom Isatin
in 100 ml Dioxan wird mit 10 $ l-'y-Chlorpropyl-piperidin- .
hydrochlorid und 5^05 g Trläthylamiri behandelt. Das Reaktionegemisch wird in einem ^tahlbombenrohr während'8 Stunden
bei 120° erhitzt. Naoh dem Abkühlen wird der Inhalt mit
150 ml Tetrahydrofuran verdünnt und filtriert. Der Rückstand
wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und dit kombinierten Lösungen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in BssigsKureäthylester aufgelöst und mit trockener gasförmiger
Chlorwasserstoffsöure behandelt. Der hygrosKopisehe Niederschlag des.l-(3-Piperidino-propyl)-iaatin-hydroohlprids wird
ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
Bine Lösung von 18 g des rohen l-(3*Piperidinopropyl)-isatin-hydroohlprids in 60 ml Aethanol wird tropfenweise zu einer warmen Lösung von 6,2 g Thioeemicafbtzid in
100 ml lO^iger Essigsäure gegeben. Das Renktionsgemisch wird
909834/155P
BAD OBlGlNAl
15
545682
- 30--
während 6 Stunden unter Rückfluss· gekocht und beim Abkühlen
erhält man einen kristallinen Niederschlag, der* aus einem
Gemisch von Methane!, Essigsäureäthylester und Aether umkristallisiert,
das l-(3-Piperidino-propyl)-isatin-3-thiosemicarbazon-monohydroohlorid
der Formel
?=N -NH-C-NH2
HCl
ergibt, welches als Monohydrat bei 270° unter Zersetzung schmilzt.
809834/1550
BAD ORIGINAL
Ein Gemisch von 1- g l-(p-Toluolsulfonyloxy-methyl)-isatin-3-thiosemicarbazon-hemihydrat
und 5 ml Morpholin wird während 6 Stunden bei 130° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
der Ueberschuss an Morpholin abdestilliert und der Rückstand mit Wasser digeriert und das wässerige Gemisch mit Essigsäureäthylester
extrahiert. Der organische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und man erhält so das l-(Morpholino-methyl)-isatin-3-thiosemicarbazon,
welches bei 215-216° schmilzt. Es ist mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhaltenen Produkt
identisch.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten;
Eine Lösung von 4 g l-(Hydroxy-methyl)-isatin-3-thiosemicarbazon
in 50 ml Pyridin wird auf 0° abgekühlt und portionenweise mit insgesamt 3,5 S p-Toluolsulfonsäurechlorid
behandelt, wobei die Reaktionstemperatur bei 5° gehalten
wird. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur während 24 Stunden gerührt, auf Eis gegossen und mit Essigsäureäthyleafeer
extrahiert. Der organische Extrakt.wird mit
2n-Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedämpft. Der Rückstand
wird aus Isopropanol umkristallisiert und man erhält so
das l-(p-Toluolsulfonyloxy-methyl)-isatin-3-thiosemicarbazonhemihydrat,
P. 240°. · 9Q983A/155Q
ORIGINAL
Beispiel I9 ι
Eine Lösung von 4,4 g Isatin-3-thiosemicarbazon
in 75 ml Tetrahydrofuran wird mit 2,62 g 2,6-Dimethyl-thiomorpholin
und 1,75 rol einer 37 #-igen wässrigen Formaldehydlösung
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann zur Trockne' eingedampft
und der Rückstand mit 2 ml Methanol trituriert und abge- . kühlt. Man erhält so das kristalline l-(2,6-Dimethyl-thiamorpholinomethyl)-isatin-3-thiosemi<3arbazon
der Formel
das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol
und Isopropanol bei 170° schmilzt.
90983A/1550
BAD 0RK3JNAL
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von ß-Thiosemicarbazonen
von 1-Aminoalkyl-isatinen der Formel I .
(X)
Ik-Z
worin Ph1 eine 1,2-Phenylengruppe, eine durch Halogen
substituierte I42-Phenylengruppe oder eine durch Trifluormethyl
substituierte 1,2-Phenylengruppe bedeutet, Alk für ein Alkylenradikal mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und Z
für eine Di-niederalkyl-amino-, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylamino-,
eine BibtDzylamlnQr,. eine Alkyleniminogruppe \
mit 4-7 Kohlenstoffatomen, eine Morpholino-, eine Itiia- *
morpholino- oder eine Piperazinogruppe steht, oder Salz« davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung
der Formel II
(II)
AIk-Z
ein Salz oder ein Derivat mit einer reaktionsfähig funktionell
abgewandelten Oxogruppe davon mit Thioeemicarbazid oder
einem Salz davon umsetzt, oder in einer Verbindung der
Formel III · .
909834/1560
Neue Untertagen (Art 7 %
> Ab8. a Nr. I Sau 3 de· Xndtrungta·« v. 4.8. m>
Phv ' C=N-NH-X
L0 (in)
AIk-Z
worin X für einen in die Thi oc ar batnylgruppe umwandelbaren'
Rest steht, oder einem Salz davon die Gruppe X in die Thiocarbamylgruppe
umwandelt, oder in einer Verbindung der Formel IV ο
Il
=N-NH-C-NHO
2 (IV)
AIk-R0
worin R eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe
bedeutet, oder einem Salz davon die reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe in die Aminogruppe Z umwandelt, oder das
Thiosemioarbazon einer Verbindung der Formel V.
C=O
'■*'■■■'■ --^Λ .; ■ H
rijit F^rräaldehyd und einem Amin der Formel H-Z oder einem Salz
davon umsetzt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die fi*eie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung in
ein Salz umwandelt.
909834/1550 bad original
2. Verbindungen der Formel I
-C=O
worin Ph1 eine 1,2-Phenylengruppe, eine durch Halogen
substituierte 1,2-Phenylengruppe afer eine durch Trifluormethyl substituierte 1,2-Phenylengruppe bedeutet, Alk für ein Alkylenradikal mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und Z für eine Di-niederalkyl-amino-, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylamino-, eine Dibenzylamino-, eine Alkyleniminogruppe mit 4-7 Kohlenstoffatomen, eine Morpholino-, eine Thiamorpholino- oder eine Piperazinogruppe steht, oder Salze davon.
substituierte 1,2-Phenylengruppe afer eine durch Trifluormethyl substituierte 1,2-Phenylengruppe bedeutet, Alk für ein Alkylenradikal mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und Z für eine Di-niederalkyl-amino-, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylamino-, eine Dibenzylamino-, eine Alkyleniminogruppe mit 4-7 Kohlenstoffatomen, eine Morpholino-, eine Thiamorpholino- oder eine Piperazinogruppe steht, oder Salze davon.
3. Verbindungen der Formel. Ia
worin η für 1 oder 2 steht, und Z1 eine Di-niederalkyl-amino-,
eine N-Niederalkyl-N-cycloalkyl-amino-, eine Pyrrolidino-,
eine Piperidino-, eine Morpholino- oder Piperazinogruppe bedeutet, oder Salze davon. 909834/1550
4. l-Morpholinomethyl-isatin^-thiosemicarbazon
oder Salze davon.
5. l-(3-Piperidino-propyl)-isatin-3-thiosemicarbazon
oder Salze davon.
6. !-(^-Methyl-piperidino-methylJ-isatin^-thiosemicarbazon
oder Salze davon.
7. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 2-6 gezeigten
Verbindungen.
BAD ORIGINAL
90983 4/1550
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US3177204A (en) * | 1963-01-07 | 1965-04-06 | Upjohn Co | N-substituted 1, 3-dihydro-2h-azepin-2-ones |
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