AT262304B

AT262304B - Verfahren zur Herstellung von neuen β-Thiosemicarbazonen und Salzen davon

Info

Publication number: AT262304B
Application number: AT525465A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-06-11
Filing date: 1965-06-10
Publication date: 1968-06-10
Also published as: ES314012A1; AT262307B; AT262306B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuenss-Thiosemicarbazonen und Salzen davon
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zu erwähnen, in welchen n in erster Linie für 1 oder 2 steht und Zl eine Di-niederalkylaminogruppe, z. B. die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Di-n-butylamino-, Diisobutylamino-, N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe, z. B. die N-Methyl-N-cyclopentyl-oder-cyclohexylgruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, oder eine Piperazin-, z. B. die N-Methyl-oder N-Hydroxyäthyl- - piperazinogruppe, bedeutet.

Die neuen Verbindungen der Erfindung werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Ph, Alk und Z die obige Bedeutung besitzen, ein Salz oder ein Derivat mit einer reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Oxogruppe davon, mit Thiosemicarbazid oder einem Salz davon umsetzt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Die obigen Reaktionen werden nach allgemein gebräuchlichen Methoden durchgeführt ; wenn erwünscht, werden die Ausgangsstoffe in der Form von Salzen verwendet. An Stelle der ss-Oxoverbindungen kann man deren Derivate mit einer reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Oxogruppe verwenden, z. B. deren Acetale, Mercaptale, Acylate, Semiacetale, Bisulfitverbindungen, Oxime, Anile, Hydrazone, Azine oder Semicarbazone, in welchen diese Gruppen gegen die Thiosemicarbazongruppe vorzugsweise in saurem Medium ausgetauscht werden.

Die oben erwähnte Reaktion wird in bekannter Weise durchgeführt, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensationsmitteln, bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen oder Erhitzen, unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck.

Je nach den Reaktionsbedingungen und der Wahl der Ausgangsmaterialien erhält man die Verfahrensprodukte in freier Form oder in Form ihrer Salze, welche ebenfalls von der Erfindung umfasst sind. Die Salze der Verfahrensprodukte können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen, z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln oder mit Anionenaustauschern, übergeführt werden. Werden die freien Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren, besonders mit solchen, welche pharmazeutisch verwendbare Salze ergeben, behandelt, so erhält man ihre Salze. Als Säuren seien z.

B. die Halogenwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäuren, Salpeter- oder Perchlorsäure, sowie aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenoben- zolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, erwähnt.

Die oben genannten sowie andere Salze der neuen Verbindungen, z. B. deren Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen verwendet werden, z. B. durch Überführen der letzteren in deren Salze, Abtrennen dieser Salze und Freisetzen der freien Verbindungen. Im Hinblick auf

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welches bei 206 - 2070 schmilzt. Das wasserfreie Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 215 - 2160.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
14, 7 g Isatin, 8, 7 g Morpholin und 9 cm 3 einer 37%igen wässerigen Formaldehydlösung werden mit 1150 cm 3 Benzol vermischt und das Gemisch während 8 h unter Rückfluss gekocht. Das 1- Morpholino-
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2030.Beispiel 2 : Ein Gemisch von 6, 15 g 1- (4-Phenyl-piperazinomethyl) -isatin und 1, 82 g Thiosemicarbazid in 500 cm3 absolutem Äthanol wird während 11/2 hunter Rückfluss gekocht, dann auf 25 cm3 eingeengt und abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert ; man erhält so das 1- (4-Phenyl-piperazinomethyl)-isatin-3-thiosemicarbazon der Formel

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welches bei 1910 unter Zersetzung schmilzt.

Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt : 14, 7 g Isatin, 16, 2 g 1-Phenyl-piperazin und 9 cm 3 einer 37% igen wässerigen Formaldehydlösung werden mit 1150 cm3 Benzol vermischt und während 6 h unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kri-
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Essigsäureäthylester bei 212 - 2130.

In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von geeigneten Ausgangsstoffen folgende Verbindungen : 1- (4-ss-Hydroxyäthyl-piperazinomethyl)-isatin-3-thiocarbazon, F. 1250 nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol, dessen Dihydrochlorid in der Form seines Monohydrates bei 190 unter Zersetzung
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und 1- (4-ss-Hydroxyäthyl-piperazinomethyl)-isatin, F. 145-1460 ;1-Diisoactyl-aminomethyl-isatin-3-thiosemicarbazon, F. 1900 (mit Zersetzung) ;

1-Diisobutyl-aminomethyl-isatin-3-thiosemicarbazon, F. 1850 nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ; 1- Dibenzylamino-methyl-isatin -3 -thiosemicarbazon, F. 1600 nach Umkristallisieren aus Methanol ;
1- (N-Methyl-N-benzylamino-methyl)-isatin-3-thiosemicarbazon, welches als Monohydrat bei 1500 schmilzt ; 1- (3-Methylpiperidino-methyl)-isatin-3-thiosemicarbazon, F. 1720 nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ;

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solutem Äthanol ;
1-Octahydroazocino-methyl-isatin-3-thiosemicarbazon, F. 165 nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ;
1- (4-Methylpiperazino-methyl)-isatin-3-thiosemiscarbazon-monohydrochlorid, F. 200 als Dihydrat nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther ;
1- [4-(2-Äthylphenyl)-piperazinomethyl]-isation-3-thiosemicarbazon-monohydrochlorid-dihydrat, F. 1550 (Zersetzung) ;

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welches als Hemihydrat bei 2550 unter Zersetzung schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 17 g des Natriumsalzes des Isatins in 100 cm s Dioxan wird mit 50 g 2-Dimethylamino-äthylchlorid versetzt und in einem Stahlbombenrohr während 8 h bei 1200 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Rückstand mitTetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und die Lösung mit trockener gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der erhaltene hygroskopische Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert ; man erhält so das l- (Dimethylamino-äthyl)-isatin-hydrochlorid, welches bei 2210 mit Zersetzung schmilzt.

Beispiel 4 : Ein Gemisch von 16, 9 g des Natriumsalzes des Isatins in 150 cms Dioxan wird mit 15 g 1- (ss-Chloräthyl)-piperidin behandelt und in einem Stahlbombenrohr während 8 h bei 1200 erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm 3 Tetrahydrofuran verdünnt und filtriert. Der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen ; das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und die Lösung mit trockener gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelt. Man erhält so den stark hygroskopischen Niederschlag des 1-(2-Piperidino-äthyl)-isatin-hydrochlorids, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Verfahrensschritt verwendet wird.

21 g des rohen 1-(2-Piperidino-äthyl)-isatin-hydrochlorids in 65 cm3 Äthanol werden tropfenweise zu einer Lösung von 6 g Thiosemicarbazid in 100 cm3 10%iger Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 h am Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen bildet sich ein Niederschlag, welcher abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wird ; man erhält so das 1- (2-Piperidino-äthyl) -isatin-3- - thiosemicarbazon-monochlorid der Formel
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welches als Monohydrat bei 278 mit Zersetzung schmilzt.

Beispiel 5 : 17g des Natriumsalzesvon Isatin in 100 cm3 Dioxan werden mit 50 g 3-Dimethylamino-propylchlorid behandelt und während 8 h in einem Stahlbombenrohr bei 1200 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Rückstand mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Lösungen werden zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und trockene gasförmige Chlorwasserstoffsäure wird durch die Lösung geleitet. Man erhält so 20 g des hygroskopischen Niederschlags des 1- (3 - Dimethylamino -propyl) -isatin -hydrochlorids, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wird.

20 g des rohen 1- (3-Dimethylamino-propyl)-isatin-hydrochlorids in 60 cm3 Äthanol werden tropfenweise zu einer warmen Lösung von 6 g Thiosemicarbazid in 100 cm3 10%iger Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss während 2 h gekocht und nach dem Abkühlen erhält man einen kristallinen Niederschlag, welcher abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält so das 1- (3-Dimethylamino-propyl)-isatin-3-thiosemicarbazon-monohydrochlorid der Formel
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welches als Sesquihydrat bei 252 unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 6 : Ein Gemisch von 8,5 g des Natriumsalzes von Isatin in 100 cm Dioxan wird mit 10g 1-y-Chlorpropyl-piperidin-hydrochlorid und 5, 05 g Triäthylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Stahlbombenrohr während 8 h bei 1200 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Inhalt mit 150 cm 3 Tetrahydrofuran verdünnt und filtriert. Der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und die kombinierten Lösungen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgelöst und mit trockener gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der hygroskopische Niederschlag des 1- (3-Piperidinó-propyl) -isatin-hydrochlorids wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.

Eine Lösung von 18 g des rohenl- (3-Piperidino-propyl)-isatin-hydrochlorids in 60 cm3 Äthanol wird tropfenweise zu einer warmen Lösung von 6,2 g Thiosemicarbazid in 100 cm 3 10%iger Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 h unter Rückfluss gekocht und beim Abkühlen erhält man einen kristallinen Niederschlag, der aus einem Gemisch von Methanol, Essigsäureäthylester und Äther umkristallisiert, das 1- (3-Piperidino-propyl)-isatin-3-thiosemicarbazon-monohydrochlorid der Formel
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ergibt, welches als Monohydrat bei 2700 unter Zersetzung schmilzt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Thiosemicarbazonen vonl-Aminoalkyl-isatinender allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin Ph eine 1, 2-Phenylengruppe, eine durch Halogen substituierte 1, 2-Phenylengruppe oder eine durch Trifluormethyl substituierte 1,2-Phenylengruppe bedeutet, Alk für ein Alkylenradikal mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen steht und Z für eine Di-niederalkylamino-, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylamino-, eine Dibenzylamino-, eine Alkyleniminogruppe mit 4 - 7 Kohlenstoffatomen, eine Morpholino-, eine Thiamorpholinooder eine Piperazinogruppe steht, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 EMI7.3 <Desc/Clms Page number 8> 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 1 als Ausgangsstoff verwendet, worin Phldie 1, 2-Pheny- EMI8.1

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 1 als Ausgangsstoff verwendet, worin Phldie 1, 2-Phenylengruppe, Alk die Gruppe - CH 2 - und Z die 1-Octahydroazocinogruppe bedeuten.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 1 als Ausgangsstoff verwendet, worin Ph1die 1, 2-Phenylengruppe, Alk die Gruppe - CH 2 - und Z die 4-Carbäthoxy-1-piperazinogruppe bedeuten.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 1 als Ausgangsstoff verwendet, worin Phldie 1, 2-Phenylengruppe, Alk die Gruppe - CH 2 - und Z die Diisobutylaminogruppe bedeuten.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 1 als Ausgangsstoff verwendet, worin Phldie 1, 2-Phenylengruppe, Alk die Gruppe - CH 2 - und Z die 4-ss-Hydroxyäthyl-l-piperazinogruppe bedeuten.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 1 als Ausgangsstoff verwendet, worin Padie 1, 2-Phenylengruppe, Alk die Gruppe - CH 2 - und Z die Dibenzylaminogruppe bedeuten.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 1 als Ausgangsstoff verwendet, worin Phldie 1, 2-Phenylengruppe, Alk die Gruppe - CH 2 - und Z die 3-Methyl-l-piperidinogruppe bedeuten.