Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Guanidinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten Guanidinverbindungen der Formel
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worin R für Aryl steht und jede der Gruppen R1, R2, R3, R4 und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen.
Die Arylgruppe R ist insbesondere eine Phenyl, aber auch eine substituierte Phenylgruppe, welche einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, in beliebiger Stellung befindliche Reste aufweisen kann. Geeignete Substituenten sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy, aber auch Niederalkenyloxy, wie Allyloxy, oder Niederalkylendioxy, z. B. Methylendioxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkanoyloxy, z. B.
Acetoxy oder Propionyloxy, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl, Niederalkylmercapto, wie Methylmercapto oder Äthylmercapto, Nitro, Amino, vorzugsweise Di-niederalkylamino, zum Beispiel Dimethylamino. Als substituierte Phenylgruppen seien die folgenden genannt: Niederalkylphenyl, Trifluormethyl-phenyl, Niederalkoxy-phenyl, Niederalkenyloxyphenyl, Niederalkylendioxy-phenyl, Niederalkanoyloxyphenyl, Halogenphenyl. Niederalkanoyl-phenyl, Niederalkylmercapto-phenyl, Nitrophenyl oder Dialkylaminophenyl. Der Substituent R der oben genannten Formel bedeutet weiter bicyclische Arylradikale, wie Naphthyl, z.
B. l-Naphthyl oder 2-Naphthyl, oder substituierte Naphthylradikale, welche durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, oben genannte, in beliebiger Stellung befindliche Reste substituiert sein können.
Die Gruppen R1, R2, R3, R4 und R5 stehen in erster Linie für Wasserstoff. Sie können aber auch Niederalkyl, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, aber auch Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, bedeuten.
Salze der neuen Verbindungen sind Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine starke antihypertensive Wirkung, welche rasch eintritt und von beträchtlicher Dauer ist. Diese Verbindungen können deshalb für die Herabsetzung des Blutdrukkes bei hypertensiven Zuständen verwendet werden.
Die neuen Verbindungen sind auch nützliche Untersuchungsmittel, welche die Leitungen des sympathischen Nervensystems nicht vollständig blockieren. Wenn man z. B. in einem pharmakologischen Versuch einem anästhetisierten Hund die neuen Substanzen peroral verabreicht, blockieren sie die Druckeffekte des Amphetamins, verstärken die Druckeffekte des Norepinephrins und blokkieren den Druckreflex der Carotis-Abklemmung. Diese neuen Wirkstoffe verursachen jedoch keine Entspannung der Nickhaut, wie dies bei anderen Verbindungen eines ähnlichen pharmakologischen Wirkungstypus der Fall ist.
Es wurde weiter in einem anderen pharmakologischen Versuch gefunden, dass, wenn man eine geringere Menge der Testsubstanz in den Dünndarm eines anästhetisierten Hundes einführt, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Druckeffekte des Amphetamins und des Angiotensinamids vermindern, während sie die Druckeffekte des Epinephrins blockieren oder sogar umkehren. Im gleichen Versuch vermindern auch andere antihypertensive Verbindungen die Druckeffekte des Amphetamins, sie steigern jedoch die Dmckeffekte des Angiotensinamids und des Epinephrins. Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Reaktion der Arteriolen auf Catecholamine und hypertensive Polypeptide beeinflussen, können die Verfahrensprodukte zur Bestimmung von geringen Mengen jener Substanzen dienen, welche nach anderen Methoden nicht erfasst werden könnten.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin Ph für Phenyl, Niederalkyl-phenyl, Niederalkoxyphenyl, Halogenphenyl oder Trifluormethyl-phenyl steht. und jede der Gruppen R1,, R2, und R3 insbesondere Wasserstoff. aber auch Methyl, und jede der Gruppen R,' und R5, in erster Linie Wasserstoff, aber auch Me- deralkyl, insbesondere Methyl, bedeutet, oder insbesondere ihre Säureadditionssalze, wie die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze.
Diese Gruppe von Verbindungen umfasst solche der Formel
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worin die Gruppe Ra in erster Linie Wasserstoff, aber auch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bedeutet, n für eine Zahl von I bis 3 steht und jede der Gruppen R4, und R,'die vorher angegebene Bedeutung hat, aber vor allem für Wasserstoff steht; in erster Linie Cynnamyl-guanidin der Formel
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insbesondere seine Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin jede der Gruppen R, R1. R. und R3 die vorher angegebene Bedeutung hat und X die Cyanamid-, oder eine gegebenenfalls durch R4 bzw. R3 substituierte Ureido-, Thioureido, Biguanidino-. O-Niederalkyl-isoharn- stoff- oder S-Niederalkyl-isothioharnstoffbmppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel H2N-Rs und/oder H2N-R ; oder ihren Salzen, umsetzt, wobei R4 und RS die oben angegebene Bedeutung haben.
Wenn erwünscht. können erhaltene Salze in freie Verbindungen oder in andere Salze umgewandelt und/oder, wenn erwünscht, freie Verbindungen in ihre Salze übergeführt werden.
Die Überführung der genannten Reste X in eine Guanidinogruppe der Formel
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worin Rt und R5 die vorher angegebene Bedeutung haben, erfolgt in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Desulfierungs- oder Dehydratisierungsmittels.
So kann man ein Cyanamid durch Einwirkung von Ammoniak, Ammoniak abgebenden Mitteln oder von Aminen der Formel H2N-Ró in die erwünschten Guanidine überführen. Diese Reaktion lässt sich z. B. durch Behandlung des Cyanamid-Ausgangsstoffes mit Ammoniak oder mit einem Amin, meistens unter Druck und bei erhöhter Temperatur und, falls erwünscht, in Gegenwart eines Anions, das mit dem entstehenden Guanidin ein stabiles Salz bildet, durchführen. Als Anionendonator lässt sich Ammoniumacetat, -sulfat oder -chlorid verwenden.
Anstelle von Ammoniak können auch Ammoniak abgebende Ammoniumsalze, wie sekundäres Ammoniumphosphat, verwendet werden, welche unter Druck und bei erhöhter Temperatur eingesetzt werden, oder man lässt Ammoniumnitrat auf eine Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kalium- verbindung, des Cyanamid-Au sgangs stoffes in Gegenwart von katalytischen Mengen Wasser einwirken.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Cyanamide können beispielsweise dadurch erhalten werden dass man eine Verbindung der Formel V, worin X die Aminogruppe bedeutet, und ein Halogencyan, wie Chlor- oder Bromcyan, vorzugsweise äquivalente Mengen und in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, zur Umsetzung bringt.
Ist die Gruppe X eine Ureidogruppe, so lässt sich diese ebenfalls durch Behandlung mit Ammoniak oder Aminen der oben angegebenen Formel, vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxyd, in die erwünschte Amidinogruppe überführen.
Diese Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden. Temperaturen und Druck können hierbei erniedrigt werden, wenn nichtwässrige Verdünnungsmittel und/oder Reaktionsbeschleuniger, wie feindisperses Nickel, Aluminium oder Aluminiumoxyd, verwendet werden.
Bei analogen Verbindungen mit einer Thioureidogruppe X lässt sich die Umwandlung dieser Gruppe in eine Guanidinogruppe durch Reaktion mit Ammoniak oder Aminen der oben angegebenen Formel, beispielsweise in Gegenwart von Wasser und/oder einem nicht-hydrolytischen Verdünnungsmittel, z. B. Toluol, und Anwesenheit eines Desulfurierungsmittels, durchführen. Letztere sind z.B. basische Oxyde oder Carbonate von Schwermetallen, wie Zinn, Blei, Zink, Cadmium oder Quecksilber; namentlich Blei- oder Quecksilber-II-oxyd oder basisches Blei-II-carbonat, aber auch Quecksilberchlorid kann verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und, falls notwendig, in geschlossenem Gefäss durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Harnstoffe oder Thioharnstoffe oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel V, worin X die Aminogruppe bedeutet, mit einem Ammoniumcyanat oder -thiocyanat, oder mit einem Metallcyanat oder -thiocyanat, z. B. einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. Wasser, und eventuell kleinen Mengen einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Harnstoffe und Thioharnstoffe können auch durch Ammonolyse oder Aminolyse von reaktionsfähigen funktionellen N-substituierten Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäurederivaten, worin der N-Substituent die Formel
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aufweist, worin R, R1, R2 und R5 die vorher angegebene Bedeutung haben, erhalten werden. Reaktionsfähige funktionelle Derivate solcher Säuren sind vorzugsweise Ester, z. B. Niederalkyl-, wie Methyl-oder Äthylester, oder Halogenide, z. B. die Chloride. Die Reaktion wird, wenn erwünscht, bei erhöhter Temperatur oder in geschlossenem Gefäss durchgeführt.
Werden zur Herstellung der neuen Guanidine N-substituierte O-Niederalkyl-isoharnstoffe und N-substituierte S-Niederalkyl-isothioharnstoffe, in welchen der N-Substituent die Formel
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aufweist, worin R, R1, R und R3 die vorher angegebene Bedeutung haben, herangezogen, so erfolgt die hierfür notwendige Ammonolyse oder Aminolyse in der oben angegebenen Weise, falls nötig, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder eines Dehydratisierungs oder Desul furierungsmittels.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Isoharnstoff- und Isothioharnstoffverbindungen werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man die vorgenannten Harnstoffoder Thioharnstoffderivate oder deren Metallverbindungen, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindungen, mit Niederalkylhalogeniden, wie Methyl- oder Äthylchlorid, -bromid oder -jodid, oder Di-niederalkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, umsetzt.
Eine Gruppe X, welche in einem Ausgangsstoff der vorher genannten Formel einen Cyanguanidinosubstituenten darstellt, kann in eine Guanidinogruppe durch Ammonolyse oder Aminolyse übergeführt werden. Diese Reaktion wird durch Behandlung mit Ammoniak, aber auch mit Ammoniumsalzen. z. B. Ammoniumchlorid-, -nitrat oder -sulfat, wobei diese Salze die Ammonolyse mit Ammoniak selbst auch fördern, oder durch Behandlung mit einem Amin durchgeführt.
Bei der Ammonolyse oder Aminolyse eines Cyanguanidins zu einem Guanidinderivat entsteht intermediär eine Biguanidinverbindung, die durch weitere Einwirkung des Ammoniaks oder Amins in die erwünschte Guandinverbindung übergeführt wird. Die genannten intermediären Biguanidinverbindungen sind auch durch andere, weiter unten beschriebene Verfahren zugänglich und können auch als Ausgangsstoffe herangezogen werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cyanguanidine werden dadurch erhalten, dass man N-substituierte S- Niederalkyl-cyanisothioharnstoffe, in welchen der N-Substituent die Formel
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aufweist, worin R, R1, R und R3 die vorher angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak oder einem Amin, zum Beispiel in Gegenwart eines Niederalkanols, wie Äthanol, vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäss umsetzt.
Da die genannten Cyanguanidine durch Ammonolyse oder Aminolyse aus entsprechenden S-Niederalkyl-cyanisothioharnstoffen erhalten werden, können letztere direkt als Ausgangsstoffe für die Herstellung der erwünschten Guanidinverbindungen herangezogen werden, wobei die Reaktion in Gegenwart einer das Anion einer starken Säure, wie Salzsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure enthaltenden Verbindung, z. B. deren Ammoniumsalz, durchgeführt wird.
Die N-substituierten S-Niederalkyl-cyanisothioharnstoffe oder ihre Salze werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man N-substituierte Isothiocyanate mit einem Alkalimetall, z. B. Natriumcyanamid, umsetzt und die erhaltenen N-substituierten N'-Cyano-2-thioharnstoffe, vorzugsweise ihre Salze, nach vorher beschriebener Methode mit einem Niederalkylhalogenid, z. B. Methyl- oder Äthylchlorid, -bromid oder jodid, oder einem Di-niederalkylsulfat, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, alkyliert.
Wie bereits beschrieben, können bei der Ammonolyse oder Aminolyse von Cyanguanidinen Biguanidinverbindungen oder ihre Salze entstehen, welche auch dadurch erhalten werden, dass man z. B. ein N-substituiertes Amin, in welchem der N-Substituent die Formel
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aufweist, worin R, Rs, R3 und R die vorher angegebene Bedeutung haben, mit Dicyandiamiden, vorzugsweise in Gegenwart komplexbildender Metallsalze, z. B. Kupfersulfat, umsetzt. Aus den erhaltenen Biguanidinmetallkomplexen, z. B. dem Kupferkomplex, kann die Biguanidinverbindung durch Behandlung mit einer Säure, einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, wieder in Freiheit gesetzt werden. Wie bereits ausgeführt wurde, können die erwünschten Guanidine der vorliegenden Erfindung daraus durch Ammonolyse oder Aminolyse gewonnen werden.
Geeignete Ausgangsstoffe für die Herstellung der neuen Guanidine sind weiter reaktionsfähige, funktionelle Derivate von N-substituierten Carbaminsäuren und Nsubstituierten Thiocarbaminsäuren, d.h. die Ester dieser Säuren insbesondere mit Niederalkanolen, und die entsprechenden Halogenide, worin Halogen in erster Linie Chlor bedeutet, und in welchen der N-Substituent die Formel
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aufweist, worin R, R1, R. und R3 die vorher angegebene Bedeutung haben, oder ihre Salze, Diese Ester, z. B. die Methyl- oder Äthylester, oder Halogenide, wie Chloride, ergeben durch Ammonolyse die entsprechenden Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate.
Wenn aber z.B. die Ammonolyse oder Aminolyse eines Carbaminsäureesters in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, z.B. eines vorher beschriebenen Mittels, durchgeführt wird, kann der N-substituierte Carbaminsäurester direkt in die erwünschte Guanidinverbindung übergeführt werden. In analoger Weise ergibt ein Ester einer N-substituierten Thiocarbaminsäure direkt die erwünschte Guanidinverbindung, wenn die Ammonolyse oder Aminolyse in Gegenwart eines Desulfurierungsmittels, z. B. eines vorher beschriebenen Mittels, wie Bleioxyd, durchgeführt wird.
Die genannten, als Ausgangsstoffe verwendeten Carbamin- oder Thiocarbaminsäurederivate können nach bekannten Methoden beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man N-substituierte Amine der oben gezeigten Formel mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt, wobei diese Reagenzien in einem kleinen Überschuss gegenüber den Aminen vorhanden sein können und die N-substi tuierten Isocyanate bzw. die N-substituierten Isothiocyanate bildet, in welchen der N-Substituent die Formel
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aufweist, worin R, R1, R3 und R3 die vorher angegebene Bedeutung haben. Solche Cyanat- und Isothiocyanatverbindungen können dann durch Behandlung mit Alkoholen, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol oder Äthanol, in die Ester von N-substituierten Carbaminsäuren oder N-substituierten Thiocarbaminsäuren, oder mit Mercaptanen, z. B.
Niederalkylmercaptanen, wie Methyl- oder Äthylmercaptan, in die entsprechenden Thiolester übergeführt werden. Eine andere Darstellungsmethode besteht darin, dass man N-substituierteAmine der oben gezeigten Formel mit Niederalkylkohlensäureestern, vorzugsweise Niederalkyldithiokohlensäureestern, oder einem Niederalkylester einer Halogenameisensäure, z. B. Chlorameisensäure, oder vorzugsweise einer Halogenthioameisensäure, wie Chlorthioämeisensäure, umsetzt.
N-Substituierte Carbamidsäurechloride und N-substituierte Thiocarbaminsäurechloride können dadurch erhalten werden, dass man Salze von Aminen der oben gezeigten Formel, insbesondere Hydrohalogenide, zum Beispiel Hydrochloride, mit Phosgen oder Thiophosgen bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäss, reagieren lässt.
Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, insbesondere solche von anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, aber auch von organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren. z. B. Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder von organischen Sulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Äthan-1.2-disulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure.
Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukte, zum Beispiel zur Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von anderen Säureadditionssalzen, aber auch zur Identifizierung, verwendet werden. Salze, die insbesondere zur Identifizierung hergestellt werden, sind z. B. diejenigen von sauren organischen Nitroverbindungen, z. B. Pikrin-, Pikrolon- oder Flaviansäure, oder von Metallkomplexsäuren, z. B. Phosphorwolfram-, Phosphormolybden-, Chlorplatin- oder Reineckesäure.
Die neuen Verbindungen können je nach den Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen, z. B. durch Behandlung mit einem starken basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder mit einem Anionenaustauscher, umgewandelt werden.
Erhaltene Salze können nach an sich bekannten Methoden in andere Salze übergeführt werden. So lässt sich z.B. ein zu Hydrochlorid-hnlbsulfat durch Behandlung des Halbsulfats mit Chlorwasserstoff herstellen. Weiter können die erhaltenen Salze durch Behandlung mit einem geeigneten Ionenaustauscher oder mit einem Salz, z. B. einem Natrium- Barium- oder Silbersalz einer Säure, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, welches die gebildete anorganische Verbindung nicht löst, in andere Salze übergeführt werden.
Erhaltene freie Basen können in ihre Säureadditionssalze durch Umsetzung mit Säuren, z.B. durch Behandlung der Lösung mit einer Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Säure oder mit ihrer Lösung oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher und Isolierung des gewünschten Salzes, umgewandelt werden. Es können je nach den verwendeten Herstellungsmethoden Semi-, Mono- oder Polysalze oder gemischte Salze entstehen.
Die Salze können im Kristall gebundenes Wasser oder Lösungsmittel enthalten.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangs stoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Heilmittel, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 13,5 g Cinnamylcyanamid und 13,2 g Ammoniumsulfat in 100 ml einer 15% eigen wässrigen Ammoniumhydroxydlösung wird unter Rühren ungefähr drei Stunden in einem Autoklav bei ungefähr 1300 erhitzt. Nach Abkühlen erhält man das Cinnamyl-guanidin-sulfat, welches nach Umkristallisation aus Wasser bei 246-2480 schmilzt.
Der verwendete Ausgangsstoff wird z.B. wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 20,0 g Cinnamylamin und 16,0 g Bromcyan in Äther ergibt das Cinnamylcyanamid-hydrobromid. Das Produkt wird durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge Ammoniumhydroxyd in die freie Verbindung, oder mit einem Überschuss von Ammoniumhydroxyd direkt in das Cinnamylguanidin übergeführt.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 24,5 g l-Cinnamyl-S-methyl-isothioharnstoff-sulfat in wässrigem Äthanol wird mit Ammoniak und Quecksilber-(II)-chlorid umgesetzt. Nach mehreren Stunden wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit Schwefelsäure angesäuert. Man erhält das Cinnamyl-guanidin-sulfat.
Der verwendete Ausgangsstoff wird z.B. wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 12,7 g Cinnamylamin in Wasser wird mit 8,1 g Natriumrhodamid umgesetzt und auf dem Wasserbad eine Stunde erwärmt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhält man den l-Cinnamyl-2-thio- harnstoff.
Ein Gemisch von 39,4 g g 1-Cinnamyl-2-thioharnstoff in Wasser wird unter Rühren mit 12,8 g Dimethylsulfat behandelt, wobei man die Reaktion durch gelegentliches Kühlen unter Kontrolle hält. Das gewünschte l-Cinna- myl-S-methyl-isothioharnstoff-sulfat wird durch Konzentrierung des Reaktionsgemisches erhalten.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1,2- Dimethyl-3 -cinnamyl - guanidin-hydrojodid, welches nach Umkristallisation aus einem Äthanol-Äther Gemisch, bei 148-1580 schmilzt; p-Methoxy-cinnamyl-guanidin-sulfat, welches nach Umkristallisation aus Wasser, bei 163-166 schmilzt; o-Chlor-cinnamyl-guanidin-sulfat, welches nach Umkristallisation aus Wasser bei 230-2310 schmilzt; m-Chlor-cinnamyl-guanidin-sulfat, welches nach Umkristallisation aus Wasser bei 151-1540 schmilzt und das p-Chlor-cinnamyl-guanidin-sulfat, welches nach Umkristallisation aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch bei 200-2090 schmilzt.