DE1238004B

DE1238004B - Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirkenden Guanidinen

Info

Publication number: DE1238004B
Application number: DEC29650A
Authority: DE
Inventors: Robert Paul Mull
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1962-04-18
Filing date: 1963-04-13
Publication date: 1967-04-06

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Int. a.:

C07c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

DeutscheKl.: 12 ο-17/04

Nummer: 1238 004

Aktenzeichen: C 29650IV b/12 ο

Anmeldetag: 13. April 1963

Auslegetag: 6. April 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirkenden Guanidinen der allgemeinen Formel

CH =

Ο Ι

Rb

CH₂-NH-C

N-R'

^NH-R'

in der einer der Reste R_a und Rd für Niederalkyl und der andere für Wasserstoff oder NiederalkyI und jede der Gruppen R' und R" für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und ihren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise entweder

a) ein Amin der allgemeinen Formel

R_a-CH = C-CH₂-NH₂ Rb

II

in der R_a und Rt, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder eines seiner Salze mit einem S-Niederalkyl-isothioharnstoff oder einem O-Niederalkyl-isoharnstoff der allgemeinen Formel

^N-R' R₀-X —Cf III ^XNH — R"

in der Ro für Niederalkyl und X für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom steht und R' und R" die . vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder einem ihrer Salze umsetzt oder

b) ein Amin der allgemeinen Formel II oder eines seiner Salze mit einem Cyanamid der allgemeinen *° Formel

:N

IV

^NH-R"

in der R" die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder einem seiner Salze umsetzt oder

c) ein Amin der allgemeinen Formel II mit einem 1-Guanyl-pyrazol oder einem seiner Salze umsetzt oder

Verfahren zur Herstellung von
blutzuckersenkend wirkenden Guanidinen

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies, Dr. rer. nat. Β. Redies und Dr. rer. nat. D. Türk, Patentanwälte,
Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Robert Paul Muli, Florham Park, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 18. April 1962
(188 532, 188 533),
vom 26. Oktober 1962
(233 427)

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R_a-CH = C-CH₂-Y V

Rd

in der Y eine Cyanamid- oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl substituierte Harnstoff-, Thioharnstoff-, Cyanguanidin-, Biguanid-, O-Niederalkyl-isoharnstoff- oder S-Niederalkyl-isothioharnstoffgruppe bedeutet und R_a und Rb die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak, einem Ammoniak abgebenden Mittel oder einem Amin der allgemeinen Formel

H₂N-R"

VI

in der R" die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der jedoch Y für einen Rest der allgemeinen Formel

<N — R'

NH

VII

^N = C = X

steht, in der R' und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit verdünnten Mineralsäuren behandelt,

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und gegebenenfalls erhaltene Salze in freie Basen oder in andere Salze umwandelt und/oder freie Basen in ihre Salze überführt und/oder erhaltene Isomerengemische in die einzelnen Isomere auftrennt.

Einer der Reste R_a und Rb steht für Niederalkyl, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl, aber auch Äthyl, n-Propyl, IsopropyL η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Der andere Rest ist Wasserstoff oder Niederalkyl mit der vorstehend angegebenen Bedeutung, insbesondere Methyl. Vorzugsweise bedeutet R_a Niederalkyl und Rb Wasserstoff oder Niederalkyl, insbesondere R_a Wasserstoff und Rb Niederalkyl.

Die Reste R' und R" stehen in erster Linie für Wasserstoff, können aber auch Niederalkyl mit der vorstehend genannten Bedeutung, insbesondere Methyl, sein.

Die erhndungsgemäß herstellbaren Verbindungen zeigen bei oraler Verabreichung eine bedeutende Herabsetzung des Blutzuckergehaltes und können als oral wirksame hypoglycämische Mittel zur Behandlung von Diabetes verwendet werden. Die Verbindungen zeigen auch cardiovasculare Eigenschaften, wie Senkung des Blutdrucks, und können z. B: in der Behandlung der Hypertension verwendet werden. Die Verbindungen zeigen eine länger anhaltende pharmakologische Wirkung, und sie sind wenig toxisch.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der allgemeinen Formel

.NH

R_a' — CH = C — CH₂ — NH — Cf

! ^NH₂
Rb'

in der einer der Reste R_a' und Rb' für Methyl und der andere für Wasserstoff oder Methyl steht, insbesondere in der R_a' Methyl und Rb' Wasserstoff bedeutet oder R_a' für Wasserstoff und Rb' für Methyl steht, und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze.

Die bei der Verfahrensweise a) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III enthalten als Rest Ro einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl, aber auch Äthyl, η-Propyl oder Isopropyl, und als RestX in erster Linie ein Schwefel-, aber auch ein Sauerstoffatom. Als Salze dieser Verbindungen werden meistens die mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder insbesondere Schwefelsäure, erhaltenen Säureadditionssalze verwendet. Die bevorzugten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind die S-Methyl-isothioharnstoffe, insbesondere ihre Säureadditionssalze, z. B. das Sulfat. Der Amin-Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II wird nach der Verfahrensweise a) vorzugsweise in der Form der freien Base verwendet.

Die Umsetzung nach der Verfahrensweise a) wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt, deren Auswahl im Hinblick auf die Löslichkeiten der Reaktionsteilnehmer erfolgt. Als Verdünnungs- oder Lösungsmittel kommen vorzugsweise Wasser oder mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel in Frage, z. B. Niederalkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, mit Wasser mischbare Äther, z. B. Diäthylenglykoldimethyläther, p-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, z. B. Aceton oder Äthylmethylketon, Niederalkansäuren, z. B. Essigsäure, Form-

amide, z. B. Formamid oder Ν,Ν-Dimethylformamid, oder deren Gemische mit Wasser. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder, falls erforderlich, bei erhöhter Temperatur, z. B. am Dampfbad, oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff, durchgeführt werden.

Bei der Verfahrensweise b) wird die Reaktion so vorgenommen, daß man ein Gemisch der Cyanamidverbindung und des Amin-Ausgangsstoffes, speziell eines seiner Salze, z. B. eines Additionssalzes mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, erhitzt, die erhaltene Schmelze in einem Lösungsmittel, z. B. einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, löst und das gewünschte Reaktionsprodukt isoliert. Die Reaktion kann aber auch in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, ζ. Β. Äthanol, oder in Gegenwart einer Säure, insbesondere einer konzentrierten wäßrigen Mineralsäure,' wie Salzsäure, durchgeführt werden, wobei sich das Säureadditionssalz auch intermediär bilden kann. Die Reaktion kann exotherm verlaufen, falls notwendig, erhitzt man auf Temperaturen zwischen ungefähr 80 und 200°C, eventuell in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff.

Bei der Verfahrensweise c) läßt man die Amin-Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II mit einem Salz, in erster Linie mit einem Mineralsäuresalz, z. B.

Salpetersäuresalz, eines 1-Guanyl-pyrazols reagieren. Der Pyrazolkern kann weitere. Substituenten, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, tragen. l-Guanyl-3,5-dimethyl-pyrazolsalze, insbesondere das Nitrat, sind die bevorzugten Ausgangsstoffe für die Verfahrensweise c). Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. durch Erhitzen des Gemisches der Ausgangsstoffe auf deren Schmelzpunkt, oder in Anwesenheiteines Verdünnungsmittels, z. B. Niederalkanol, wie Äthanol, durchgeführt werden. Vorteilhaft schließt man die Gegenwart von Kohlendioxyd durch Anwendung eines Inertgases, z. B. Stickstoff, aus. Es ist vorteilhaft, das Reaktionsgemisch z. B. auf dessen Schmelzpunkt bzw. auf den Siedepunkt des Lösungsmittels zu erhitzen.

Die Ausgangsstoffe für die vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten a) bis c) sind bekannt bzw. können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Uberführung der bei der Verfahrensweise d) genannten Reste Y der Verbindungen der allgemeinen Formel V in eine Guanidinogruppe erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Ammoniak, einem Ammoniak abgebenden Mittel oder einem Amin der allgemeinen Formel VI, gegebenenfalls in Anwesenheit von Desulfurierungs- oder Dehydratisierungsmitteln.

Die Umsetzung mit einem Cyanamid läßt sich z. B. durch Behandlung des Cyanamid-Ausgangsstoffes mit Ammoniak, z. B. mit flüssigem Ammoniak, wäßrigem Ammoniumhydroxyd oder mit einem Amin gegebenenfalls unter Druck und/oder bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines Anions, das mit dem' entstehenden Guanidin ein stabiles Salz bildet, durchführen. Als Anionendonator läßt sich Ammoniumacetat, -sulfat oder -chlorid verwenden. An Stelle von Ammoniak können auch Ammoniak abgebende Ammoniumsalze, wie sekundäres Ammoniumphosphat, verwendet werden, welche

1 23

unter Druck und bei erhöhter Temperatur eingesetzt werden, oder man läßt Ammoniumnitrat auf eine Erdalkalimetall-, wie Calcium-, oder Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindung des Cyanamid-Ausgangsstoffes in Gegenwart von katalytischen Mengen Wasser einwirken.

Die für diese Umsetzungen als Ausgangsstoffe verwendeten Cyanamide können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man äquivalente Mengen eines Amins der allgemeinen Formel II und eines Halogencyans, wie Chlor- oder Bromcyan, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, umsetzt.

Ist die Gruppe Y eine Harnstoffgruppe, so läßt sich diese ebenfalls durch Behandlung mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel VI, vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxyd, in die Guanidingruppe überführen. Diese Reaktion wird zumeist bei erhöhter Temperatur im geschlossenen Gefäß durchgeführt; Temperaturen und Druck können hierbei erniedrigt werden, wenn nichtwäßrige Verdünnungsmittel und/oder Reaktionsbeschleuniger, wie feindisperses Nickel, Aluminium oder Aluminiumoxyd, verwendet werden.

Bei analogen Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einer Thioharnstoffgruppe als Gruppe Y läßt sich die Umwandlung dieser Gruppe in eine Guanidingruppe durch Reaktion mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel VI, beispielsweise in Gegenwart von Wasser und/oder einem nicht hydrolytisch wirkenden Verdünnungsmittel, z. B. Toluol, und Anwesenheit eines Desulfurierungsmittels durchführen. Als letztere können z. B. basische Oxyde oder Carbonate von Schwermetallen, wie Zinn, Blei, Zink, Cadmium oder Quecksilber, namentlich Blei- oder Quecksilber(II)-Oxyd oder basisches Blei(II)-carbonat, aber auch Quecksilberchlorid verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und, falls notwendig, in geschlossenem Gefäß durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Harnstoffe oder Thioharnstoffe oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II mit einem Metallcyanat oder -thiocyanat, z. B. einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat, oder einem Ammoniumcyanat oder -thiocyanat umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. Wasser, und eventuell kleinen Mengen einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Auch können die Amine mit Niederalkylisocyanaten oder -isothiocyanaten, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels, umgesetzt werden.

Die genannten Harnstoff- oder Thioharnstoffausgangsstoffe können auch durch AmmonoIyse oder AminoIyse von reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten von Carbaminsäuren oder Thiocarbaminsäuren, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur oder in geschlossenem Gefäß, erhalten werden. Reaktionsfähige funktionelle Derivate solcher Säuren sind vorzugsweise Ester, z. B. Niederalkyl-, wie Methyloder Äthylester oder Halogenide, z. B. die Chloride. Wenn die Ammonolyse oder Aminolyse in Anwesenheit eines der vorstehend erwähnten Dehydratisierungsmittels durchgeführt wird, kann der aus dem Carbaminsäureester gebildete Ausgangsstoff direkt

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weiter in die gewünschte Guanidinverbindung übergeführt werden. In analoger Weise ergibt ein Ester einer Thiocarbaminsäure direkt die gewünschte Guanidinverbindung, wenn die Ammonolyse bzw. Aminolyse in Gegenwart eines der vorstehend genannten Desulfurierungsmittels, wie Bleioxyd, durchgeführt · wird.

Die genannten Carbamin- oder Thiocarbaminsäurederivate können nach bekannten Methoden beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man Amine der allgemeinen Formel II mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt, wobei diese Verbindungen in einem kleinen Uberschuß gegenüber den Aminen vorhanden sein können, und so die Isocyanate bzw. Isothiocyanate herstellt. Diese Verbindungen können dann durch Behandlung mit Alkoholen, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol oder Äthanol, in die Ester von Carbaminsäuren oder Thiocarbaminsäuren übergeführt werden.

Carbaminsäurechloride und Thiocarbaminsäurechloride können durch Umsetzung von Salzen von Aminen der allgemeinen Formel II, insbesondere von Hydrohalogeniden, z. B. Hydrochloriden, mit Phosgen oder Thiophosgen bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäß, hergestellt werden.

Werden für die Verfahrensweise d) O-Niederalkylisoharnstoffe und S - Niederalkyl - isothioharnstoffe bzw. ihre Salze herangezogen, so erfolgt die hierfür notwendige Ammonolyse oder Aminolyse in der vorstehend angegebenen Weise, falls nötig, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes, z. B. Ammoniumchlorid, oder eines Dehydratisierungs- oder Desulfurierungsmittels.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Isoharnstoff- und Isothioharnstoffverbindungen werden beispielsweise dadurch erhalten, daß man die vorstehend genannten Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate oder deren Metallverbindungen, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindungen, mit Niederalkylhalogeniden, wie Methyl- oder Äthylchlorid, -bromid oder -jodid, oder Di-(niederalkyl)-sulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, umsetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt, bei freien Harnstoff- oder Thioharnstoffverbindungen z. B. in Gegenwart von Wasser oder eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, wogegen bei Verwendung der Alkalimetallverbindungen hierfür vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, in Frage kommen. Ist die Gruppe Y in der Verbindung der allgemeinen Formel V eine Cyanguanidingruppe, so kann diese nach der Verfahrensweise d) durch Ammonolyse oder Aminolyse in eine Guanidingruppe übergeführt werden. Diese Reaktion wird durch Behandlung mit Ammoniak, aber auch mit Ammoniumsalzen, z. B. Ammoniumchlorid, -nitrat oder -sulfat, wobei diese Salze die Ammonolyse mit Ammoniak selbst auch fördern, oder durch Behandlung mit einem Amin durchgeführt.

Bei der Ammonolyse bzw. Aminolyse eines Cyanguanidin zu einem Guanidinderivat entsteht intermediär eine Biguanidverbindung, die durch weitere Einwirkung des Ammoniaks oder Amins in die erwünschte Guanidinverbindung übergeführt werden kann. Die genannten intermediären Biguanidverbindungen sind auch durch andere, nachstehend beschriebene Verfahren zugänglich und können eben-

falls als Ausgangsstoffe für die Verfahrensweise d) herangezogen werden.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Cyanguanidine oder ihre Salze werden dadurch erhalten, daß man S-Niederalkylcyan-isothioharnstoffe mit Ammoniak oder einem Amin, z. B. in Gegenwart eines Niederalkanols, wie Äthanol, vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäß umsetzt.

Wie vorstehend beschriebem, entstehen bei der Ammonolyse oder Aminolyse von Cyanguanidinen intermediär Biguanidverbindungen oder ihre Salze. Daher können auch diese als Ausgangsstoffe für die Verfahrensweise d) verwendet .werden. Sie können auch durch Umsetzung, z. B. eines Amins mit Dicyandiamiden, vorzugsweise in Gegenwart komplexbildender Metallsalze, z. B. Kupfersulfat, erhalten werden. Aus erhaltenen Biguanidmetallkomplexen, z. B. dem Kupferkomplex, kann die Biguanidverbindung durch Behandlung mit einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Guanidinverbindungen werden nach der Verfahrensvariante e) ausgehend von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten, in welchen der Substituent Y für einen Rest der allgemeinen Formel

-NH

N-R'

VII

= X

30

steht, in der R' und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Ausgangsstoffe können durch Behandlung mit verdünnten Mineralsäuren, wie wäßriger Schwefelsäure, in die gewünschten Guanidinverbindungen übergeführt werden. Es können entsprechende Biuretverbindungen als Nebenprodukte entstehen.

Die Ausgangsstoffe der Verfahrensvariante e) oder ihre Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man Cyanamide mit einem Metallcyanat oder -thiocyanat, insbesondere einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat, in neutralem Medium, z. B. in Gegenwart von Wasser, umsetzt.

Pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind in erster Linie solche von anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, aber auch von organischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure oder Salicylsäure, oder von organischen Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Äthan-l,2-disulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukte, z. B. zur Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung der pharmazeutisch anwendbaren Salze, hergestellt werden. Es können je nach den verwendeten Herstellungsmethoden Semi-, Mono- oder Polysalze entstehen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können je nach den Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze dieser Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Basen, z. B. durch Behandlung mit einem starken basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder mit einem Anionenaustauscher, umgewandelt werden.

Erhaltene Salze können nach an sich bekannten Methoden in andere Salze übergeführt werden. So läßt sich z. B. ein Hemisulfat in das Monosulfat durch Behandlung mit einem weiteren Mol Schwefelsaure überführen, oder erhaltene Salze können mit einem geeigneten Anionenaustauscher oder mit einem Alkalimetall- oder Silbersalz einer Säure behandelt werden.

Erhaltene freie Basen können in ihre Säureadditionssalze durch Umsetzung mit Säuren, z. B. mit den obengenannten Säuren, z. B. durch Behandlung der Lösung der Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Säure oder mit ihrer Lösung oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher und Isolierung des gewünschten Salzes, umgewandelt werden.

Erhaltene Isomerengemische können auf Grund der Verschiedenheit der physikochemischen Eigenschaften, z. B. Löslichkeit, Adsorptionsfähigkeit, in die einzelnen Isomere aufgetrennt werden. Racemate werden nach an sich bekannten Methoden gespalten.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise solche Ausgangsverbindungen verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen dieser Erfindung Patentschutz nicht begehrt. _, . . . .

Beispiell

Ein Gemisch aus 6,1 g trans-Crotylamin und 11,9 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 20 cm³ Wasser wird 4· Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das trans-Crotylguanidinsulfat der Formel

H₃C_x /H
>C = C<

H'

"CH₂ — NH — C

NH

^sNH₂

• H₂SO₄

das bei 228 bis 230° unter Zersetzung schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird gemäß dem von Roberts und Mazer in J. Am. Chem. Soc., Vol. 71, S. 2508 (1951), beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 2

Ein Gemisch' aus 7,1 g 2-Methyl-allylamin (Handelsprodukt) und 13,9 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 15 cm³ Wasser kocht man 4 Stunden am Rückfluß. Man kühlt und filtriert den Niederschlag ab. Durch Umkristallisieren des festen Materials aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser erhält man das 2-Methyl-allyl-guanidinsulfat der Formel

H₂C==C-CH₂-NH-C
CH₃

F. 208 bis 210° (Zersetzung).

NH

^NH₂

H₂SO₄

Das 2-Methyl-allyl-guanidinsulfat. kann man in die freie Base durch Behandlung mit einem geeigneten Hydroxylionenaustauscher oder in das Monosulfat durch Zugabe eines weiteren Mol Schwefelsäure umwandeln.

Beispiel 3

Eine Lösung von 8,8 g N-(2-Methyl-allyl)-cyanamidund 13,2gAmmoniumsulfatin IOOcm³ 15%iger wäßriger Ammoniumhydroxydlösung erhitzt man unter Rühren 3 Stunden in einem Autoklav auf etwa 150°. Nach Abkühlen und Konzentrieren erhält man aus dem Reaktionsgemisch das 2-Methyl-alIylguanidinsulfat. F. 208 bis 210°.

Das verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Aus einem Gemisch aus 20,0 g 2-Methylallylamin und 30,0 g Bromcyan in Diäthyläther erhält man das N-(2-Methyl-allyl)-cyanamid-hydrobromid. Das Salz wird in die freie Base durch Behandlung mit der stöchiometrischen Menge Natriumhydroxyd umgewandelt. Man kann es aber auch direkt für die Umwandlung in die Guanidinverbindung unter Verwendung eines Uberschusses an Ammoniumhydroxyd verwenden.

Beispiel 4

25

Eine Lösung von 19,3 g N-(2-Methyl-allyl)-S-methyl-isothioharn stoffsulfat in wäßrigem Methanol behandelt man mit Ammoniak und Quecksilber(II)-chlorid. Man läßt das Gemisch einige Stunden stehen, filtriert den metallischen Niederschlag ab und säuert das Filtrat mit Schwefelsäure an. Durch Konzentration der wäßrigen Lösung und Umkristallisieren des Niederschlags aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser erhält man das 2-Methyl-allyl-guanidinsulfat. F. 208 bis 210°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 26,0 g N-(2-Methyl-allyl)-thioharnstoff (hergestellt durch Reaktion von 2-Methyl-allylamin in Wasser mit Natriumthiocyanat, Erhitzen und anschließender Konzentration des Reaktionsgemisches) in Wasser behandelt man mit 13,8 g Dimethylsulfat. Die exotherme Reaktion wird durch Außenkühlung unter Kontrolle gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch konzentriert, und man erhält das N - (2 - Methyl - allyl) -S- methyl - isothioharnstoffsulfat.

Beispiel 5

Man kocht eine Mischung von 3,0 g cis-Crotylamin und 5,8 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 10 cm³ Wasser 6 Stunden am Rückfluß. Das kristalline cis-Crotyl-guanidinsulfat der Formel

Beispiel 6

Man erhitzt ein Gemisch aus 14,2 g 2-Methyl-allylamin und 4,02 g 3,5-Dimethyl-l-guanyl-pyrazolnitrat in 100 cm³ wasserfreiem Äthanol 3 Stunden am Rückfluß. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Den festen Rückstand extrahiert man in einem Soxhlet-Apparat mit Diäthyläther. Das in der Hülse zurückbleibende feste Material kristallisiert man aus Äthanol (oder Acetonitril) um. Man erhält das 2-Methyl-allyl-guanidinnitrat. F. 123 bis 126°.

Die Verfahrensprodukte, z. B. das trans-Crotylguanidinsulfat (= Verbindung A) und das 2-Methylallyl-guanidinsulfat (= Verbindung B), zeigen gegenüber dem bekannten N-ß-Phenyläthyl-biguanid-hydrochlorid (= DBI) eine überlegene hypoglykämische Wirksamkeit und eine geringe Toxizität, wie aus den folgenden Versuchsergebnissen hervorgeht.

1. BlutzuckersenkendeWirkungan
adrenalektomierten Ratten

(um die antagonistische Wirkung der Nebennierenrinde auf Hypoglykämie auszuschalten,
werden die Ratten adrenalektomiert)

Ratten werden am Nachmittag adrenalektomiert, und am nächsten Morgen wird ihnen eine intraperitoneale Dosis von 3,0 g/kg Glukose verabreicht. Unmittelbar nach dieser Behandlung wird die zu testende Verbindung oral verabreicht. Es werden mindestens sechs Tiere für eine Dosis untersucht, wobei man die Blutzuckerwerte 3 Stunden nach der Wirkstoffverabreichung bestimmt.

Tabelle I

50

55

>C = C<

^sCH₂-NH-C

NH

^NH₂

H₂SO₄

60

filtriert man ab und kristallisiert es aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser um. F. 207 bis 210°.

Das Ausgangsmaterial wird gemäß der von E 111 i η g e r und Hodgkins in J. Am. Chem. Soc., Vol. 77, S. 1831 (1955), beschriebenen Methode hergestellt.

Wirkstoff	Kontrolle	Dosis in mg/kg (oral)
50	25
DBI	89,2	82,6
VerbindungA	90,6	60,8	43,7
Verbindung B	94,8	24,8	61,2

2. Blutzuckersenkung an normalen Ratten

Am Nachmittag vor dem Versuchstag wird den Tieren das Futter entzogen. Die Wirkstoffe werden am folgenden. Morgen durch ein Magenrohr verabreicht. Pro Dosis werden mindestens sechs Tiere verwendet. Die Blutzuckerwerte werden 3 Stunden nach der Wirkstoffverabreichung bestimmt.

Tabelle II

Wirkstoff	Kontrolle	Dosis i 100	η mg/kg 75	(oral) 50
DBI VerbindungA Verbindung B	85 78,0 79,6	76 34,5 67	81 46,5 . 69	95,1 72,2 66

3. Toxizität (an Ratten)

LD₅₀ (i. ν)

DBI 23,51mg/kg

VerbindungA 47,49 mg/kg

Verbindung B 85,0 mg/kg

709 548/412

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirkenden Guanidinen der allgemeinen Formel — R'

Ra — CH = C — CH₂ — NH — Cf

I ^XNH — R"

Rd

in der einer der Reste R_a und Rt, für Niederalkyl und der andere für Wasserstoff oder Niederalkyl und jede der Gruppen R' und R" für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und ihren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise entweder

a) ein Amin der allgemeinen Formel

R_a — CH = C — CH₂ — NH₂
Rb

II

in der R_a und Rb die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder eines seiner Salze mit einem S-Niederalkyl-isothioharnstoff oder O-Niederalkyl-isoharnstoff der allgemeinen Formel

_yN-R'
Ro — X — Cf III

^xNH-R"

in der Ro für Niederalkyl und X für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom steht und R' und R" die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder einem ihrer Salze umsetzt oder

b) ein Amin der allgemeinen Formel II oder eines seiner Salze mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel

Cf IV
^XNH — R"

in der R" die vorstehend angegebene Be-

deutung hat, oder einem seiner Salze umsetzt oder

c) ein Amin der allgemeinen Formel II mit einem 1-Guanyl-pyrazol oder einem seiner Salze umsetzt oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R_a — CH — C — CH₂ — Y V

Rb

in der Y eine Cyanamid- oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl substituierte Harnstoff-, Thioharnstoff-, Cyanguanidin-, Biguanid-, O - Niederalkyl - isoharnstoff- oder S - Niederalkyl - isothioharnstoffgruppe bedeutet und R_a und Rb die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak, mit einem Ammoniak abgebenden Mittel oder einem Amin der allgemeinen Formel

H₂N — R"

in der R" die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der jedoch Y für einen Rest der allgemeinen Formel

<N —R'

-NH

VII

^N = C = X

steht, in der R' und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit verdünnten Mineralsäuren behandelt,

und gegebenenfalls erhaltene Salze in freie Basen oder in andere Salze umwandelt und/oder freie Basen in ihre Salze überführt, und/oder erhaltene Isomerengemische in die einzelnen Isomere auftrennt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
H e 1 w i g , Moderne Arzneimittel, 2. Auflage, 1961, S. 1178.