Verfahren zur Herstellung neuer Guanidine
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinen, nämlich der Alkylenimino-niederalkyl-guanidine der allgemeinen Formel
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einen unsubstituierten oder durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Alkyleniminoring mit 4-10 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, A' eine Niederalkylengruppe darstellt, welche die Gruppe
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von der Guanidogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt, und R1 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Die Alkyleniminogruppe dieser Verbindungen bildet einen 5-llgliedrigen Ring, vornehmlich aber mit 6-8 Ringkohlenstoffatomen einen 7-9gliedri- gen Ring, der unsubstituiert oder durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, substituiert sein kann. Die Alkyleniminogruppe steht beispielsweise für Pyrrolidino, Piperidino, Hexa-, Hepta-, Octa-, Nona- oder Dekamethylenimino bzw. die entsprechenden, wie oben angegeben, ringsubstituierten Gruppen.
Der die Alkyleniminogruppe mit der Guanidogruppe verbindende Alkylenrest kann gerade oder verzweigt sein und enthält vorzugsweise nur 2-3 Kohlenstoffatome. Er steht somit speziell für 1,2 Äthylen, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylen, aber beispielsweise auch für 1,3-, 2,3- oder 1, 4-Butylen, 1,4- oder 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen oder 1,7 Heptylen.
Die Guanidogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, jedoch kann sowohl die Amino- wie auch die Iminogruppe des Guanidorestes durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Äthylgruppen, substituiert sein.
Salze der neuen Verbindungen sind besonders solche mit therapeutisch verwendbaren Säuren, wie anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsätlre, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzol-sulfonsäure,
p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.
Die neuen Guanidinderivate und ihre Salze zeigen blutdrucksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die Alkylenimino-alkylguanidine, in denen die Alkyleniminogruppe 6-8 Kohlenstoff atome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die keinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten und deren Guanidogruppe unsubstituiert ist, wie auch ihre Salze, durch eine langandauernde Wirksamkeit ausgezeichnet. Eine ganz ausgezeichnete Wirksamkeit zeigen diejenigen der oben genannten Alkylenimino-niederalkyl-guanidine, in denen der Alkylrest 2-3 Kohlenstoffatome enthält, wie auch deren Salze.
Aus dieser Gruppe ragt in erster Linie noch das 2-Heptamethylenimino-äthyl-guanidin der Formel
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und dessen Säureadditionssalze, im besonderen dessen Sulfat, hervor.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der Formel
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oder ihre Salze, worin
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und A' die vorn angegebene Bedeutung haben und X eine durch Behandlung mit Ammoniak in die Guanylgruppe überführbare, reaktionsfähig abgewandelte Carboxylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel R1-NH2, worin Die vorn angegebene Bedeutung hat, behandelt. Wenn erwünscht, können erhaltene Verbindungen nach an sich bekannten Methoden acyliert und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.
Der Substituent X steht vorzugsweise für eine Nitril-, Carbamyl-, Thiocarbamyl-, Imidoäther-, Imidothioäther-, Halogencarbonyl-, veresterte Carb oxylgruppe oder veresterte Thiocarboxylgruppen.
Somit ist die Gruppe -NH-X in den als Ausgangsstoffe verwendeten Alkyleniminoniederalkylverbindungen eine Cyanamid-, Ureido-, Thioureido-, ver ätherte Isoureido-, verätherte Isothioureido-, Carbamidsäurehalogenid-, veresterte Carbaminsäureoder veresterte Thiocarbaminsäuregruppe.
Die Überführung der Substituenten X in eine Guanidogruppe erfolgt in üblicher Weise durch Ammonolyse oder Aminolyse, gegebenenfalls in Anwesenheit von Desulfurierungs- oder Dehydratisierungsmitteln.
So kann man Alkylenimino-niederalkyl-cyanamide durch Einwirkung von Ammoniak, Ammoniak abgebenden Mitteln oder von Niederalkylaminen der Formel R1-NH2 in die erwünschten Guanidine überführen. Hierfür kann man flüssigen Ammoniak bzw. primäre Amine unter Druck und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur anwenden, falls erwünscht, in Gegenwart eines Anionendonators, wie Ammoniumacetat, -sulfat oder -chlorid, der mit dem entstehenden Guanidin ein stabiles Salz bildet. Anstelle von Ammoniak können auch Ammoniak abgebende Mittel, wie sekundäres Ammoniumphosphat, eingesetzt werden, oder man lässt Ammoniumnitrat auf eine Erdalkalimetall-, wie Calcium-, oder Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindung des Cyanamids in Gegenwart von katalytischen Mengen Wasser einwirken.
Die für diese Umsetzungen als Ausgangsstoffe verwendeten Alkylenimino-niederalkyl-cyanamide oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man äquivalente Mengen eines Alkylenimino-niederalkylamins und eines Halogencyans, wie Chlor- oder Bromcyan, vorzugsweise in einem inerten Verdünnungsmittel, z. B. Diäthyläther, zur Umsetzung bringt.
Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche der Formel I
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für eine Alkyleniminogruppe mit 6-8 Ringkohlenstoffatomen steht und A' einen 1, 2-Äthylen-, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylenrest bedeutet, namentlich das 2-Hepta-methylenimino-äthyl-cyanamid.
Ist die Alkylenimino-niederalkylgruppe durch eine Ureidogruppe substituiert, so können Verbindungen dieser Art ebenfalls durch Behandlung mit Ammoniak oder Niederalkylaminen, vornehmlich in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxyd, in die erwünschten Guanidinverbindungen übergeführt werden. Diese Reaktion wird zumeist bei erhöhter Temperatur in geschlossenem Gefäss durchgeführt; Temperatur und Druck können hierbei erniedrigt werden, wenn nichtwässrige Verdünnungsmittel und/oder Reaktionsbeschleuniger, wie feindisperses Nickel, Aluminium oder Aluminiumoxyd, verwendet werden.
Bei analogen Verbindungen mit einer Thioureidogruppe erfolgt deren Umwandlung in die Guanidogruppe durch Reaktion mit Ammoniak oder Niederalkylaminen, beispielsweise in Gegenwart von Wasser undloder einem nichthydrolytischen Ver dünnungsmittel, z. B. Toluol, und Anwesenheit eines Desulfurierungsmittels. Letztere sind z. B. basische Oxyde oder Carbonate von Schwermetallen, wie Zinn, Blei, Zink, Cadmium oder Quecksilber; namentlich Blei- oder Quecksilber-II-oxyd oder basisches Blei-II-carbonat, aber auch Quecksilberchlorid kann verwendet werden. Die Reaktion wird vornehmlich bei erhöhter Temperatur und, falls notwendig, in geschlossenem Gefäss durchgeführt.
Die hierfür als Ausgangsstoffe verwendeten Alkylenimino-niederalkyl-harnstoffe oder -thioharnstoffe oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Alkyleniminoniederalkylamin mit einem Metallcyanat oder -thiocyanat, z. B. einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat, oder einem Ammoniumcyanat oder -thiocyanat umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B, Wasser, und eventuell kleinen Mengen einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure.
Auch können die oben genannten Amine mit Niederalkyl-isocyanaten oder -isothiocyanaten umgesetzt werden; dabei erhält man durch Niederalkyl substituierte Guanidine. Die Umsetzung erfolgt in diesem Fall vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels, z. B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol.
Die genannten Ausgangsstoffe können auch durch Ammonolyse oder Aminolyse reaktionsfähiger, funktioneller Derivate von N-(Alkylenimino-niederalkyl)carbaminsäuren oder -thiocarbaminsäuren erhalten werden. Reaktionsfähige, funktionelle Derivate solcher Säuren sind vorzugsweise Ester, z. B. Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylester, oder Halogenide, z. B. die Chloride. Die Reaktion kann wie oben angegeben ausgeführt werden.
Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche der Formel II
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die in Formel I genannte Bedeutung haben und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, z. B. N-(2-Heptamethylenimino-äthyl)-harnstoff oder der entsprechende Thioharnstoff.
Werden zur Herstellung der neuen Guanidine entsprechende Isoharnstoff- oder Isothioharnstoffderivate herangezogen, so erfolgt die hierfür notwendige Ammonolyse oder Aminolyse in der oben angegebenen Weise, falls notwendig, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder eines Dehydratisierungsoder Desulfurierungsmittels.
Die erwähnten Ausgangsstoffe werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man die vorgenannten Alkylenimino-niederalkyl-harnstoffe oder -thioharnstoffe oder deren Metallverbindungen, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindungen, mit Niederalkyl- oder Aralkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl- oder Benzylchlorid, -bromid oder -jodid, oder Di-niederalkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, umsetzt. Diese Reaktion wird vornehmlich in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt, bei freien Harnstoff-oder Thioharnstoffverbindungen z. B. in Gegenwart von Wasser oder eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, wogegen bei Verwendung der Alkalimetallverbindungen hierfür vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, in Frage kommen.
Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche der Formel III
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worin alle Symbole die in Formel II genannte Bedeutung haben, z. B. N - N- (2-Heptamethylenimino äthyl)-O-methyl-isoharnstoff oder der entsprechende Isothioharnstoff.
Enthält die Aminogruppe der Alkyleniminoniederalkylamine eine stickstofffreie, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie z. B. eine Halogencarbonylgruppe, z. B. eine Chlorcarbonylgruppe oder eine durch Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol, oder Niederalkylmercaptane, wie Methyloder Äthylmercaptan, veresterte Carboxylgruppe, so kann man solche Verbindungen gleichfalls durch Ammonolyse oder Aminolyse in die vorerwähnte, als Ausgangsprodukte verwendeten Harnstoff oder Thioharnstoffverbindungen überführen. Wird die Reaktion jedoch in Gegenwart eines Dehydratisierungsoder Desulfurierungsmittels der oben erwähnten Art durchgeführt, so erhält man direkt die erwünschten Guanidinverbindungen.
Die als Ausgangs stoffe verwendeten Carbaminoder Thiocarbaminsäurederivate können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man Alkylenimino-niederalkylamine oder Salze davon mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt und, falls erwünscht, erhaltene Verbindungen durch Behandlung mit Alkoholen, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol oder Äthanol, in die Ester oder mit Mercaptanen, z. B.
Niederalkyl-mercaptanen, wie Methyl- oder Äthylmercaptan, in die Thiolester überführt. Eine andere Darstellungsmethode besteht darin, dass man Alkylenimino-niederalkylamine oder deren Salze mit Niederalkyl-kohlensäureestern, vornehmlich Niederalkyl-dithiokohlensäureestern, oder einem Niederalkylester einer Halogenameisensäure, z. B. Chlorameisensäure, oder vornehmlich einer Halogen-thioameisensäure, wie Chlor-thioameisensäure, umsetzt.
Besonders wertvolle Ausgangsstoffe sind solche der Formel IV
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worin Y für ein Halogenatom, eine Niederalkoxyoder Niederalkylmercaptogmppe steht und die iibrigen Symbole die in Formel III erwähnte Bedeutung haben, z. B. N-(2-Heptamethylenimino-äthyl)carbaminsäure-methylester, die entsprechenden Thiooder Dithiocarbaminsäureester oder N-(2-Hepta methylenimino-äthyl)-carbamin- oder -thiocarbamin- säurechlorid.
Alle bisher erwähnten Ausgangsstoffe, die die Alkyleniminogruppe enthalten, sind neu.
Die zu ihrer Herstellung herangezogenen Alkylenimino-niederalkylamine erhält man beispielsweise durch Reaktion eines Alkylenimins mit einem reaktionsfähig veresterten Cyan-niederalkanol, z. B. einem Cyan-niederalkylhalogenid, worin Halogen z. B. für Chlor oder Brom stellt, oder mit einem Niederalkenyl-cyanid, worin die Doppelbindung durch die Cyangruppe aktiviert ist. In den erhaltenen Alkylenimino-niederalkyl-cyaniden wird sodann die Cyangruppe durch Reduktion in die Methylenaminogruppe übergeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie Behandlung mit Wasserstoff, in Gegenwart eines ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems enthaltenden Katalysators, z. B.
Palladiummohr oder Raney-Nickel, oder vorzugsweise durch Behandlung mit einem Dileichtmetallhydrid, wie Lithium-, Natrium- oder Magnesiumaluminiumhydrid, oder mit Aluminiumhydrid oder Aluminiumborhydrid, falls notwendig, in Gegenwart eines Aktivators, wie Aluminiumchlorid.
In den erhaltenen Alkylenimino - niederalkyl- guanidinen kann die Guanidogruppe acyliert werden, beispielsweise durch Behandlung der Guanidinverbindung mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Carbonsäure, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, oder einem Anhydrid. Hierbei kann man die Reaktionskomponenten in Anwesenheit inerter Verdünnungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder tertiären organischen Basen, z. B. flüssigen Pyridinen, wie Pyridin oder Collidin, oder in Abwesenheit solcher umsetzen, z. B. durch Erhitzen mit dem Acylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid, allein, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck.
Acylderivate der neuen Guanidinverbindungen sind solche von organischen Säuren, besonders Carbonsäuren, wie aliphatischen Carbonsäuren, z. B.
Alkancarbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Trimethylessigsäure, substituierten Alkancarbonsäuren, beispielsweise Trifluoressigsäure, Hydroxyessigsäure oder Cyclopentylpropionsäure, oder Alkensäuren, beispielsweise Acrylsäure, oder aromatischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, aromatischen Carbonsäuren, beispielsweise Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure oder Amino-benzoesäure, oder bicyclischen, aromatischen Carbonsäuren, wie l-Naphthoesäure oder 2-Naphthoesäure, oder heterocyclischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise Nicotin-, Isonicotin- oder 2-Furancarbonsäure.
Die neuen Guanidinverbindungen werden entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden.
Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol, Methanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäure-äthylester, oder Mischungen dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Mischung von 16,7 g 2-Heptamethylenimino-äthyl-cyanamid, 13,2 g Ammoniumsulfat und 100 cm3 15 /oigem wässrigem Ammoniak erhitzt man 3 Stunden unter Rühren in einem Autoklaven auf 100-150", worauf man nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches das 2-Heptamethylenimino-äthyl-guanidin der Formel
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als Sulfat erhält. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Alkanol schmilzt es bei 276-281" (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: ,Auf 23,4 g 2-Heptamethylenimino-äthylamin, gelöst in Diäthyläther, lässt man 16 g Bromcyan einwirken, worauf man aus dem erhaltenen 2-Hepta methylenimino- äthyl-cyanamid -hydrobromid durch Umsetzung mit der stöchiometrischen Menge einer Lauge die freie Verbindung erhält. Man kann aber auch das erhaltene Hydrobromid, wie oben beschrieben, mit überschüssigem wässrigem Ammoniak ammonolysieren.
In analoger Weise kann man das 2-Hexamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vom F.233-236" (Zersetzung), das 2-Oktamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 272-275" (Zersetzung) oder das 3-Heptamethylenimino-propyl-guanidin-sulfat vom F. 248-252" (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 2
Eine Mischung von 4,3 g N-(2-Heptamethylenimino-äthyl)-thioharnstoff, 20 cm3 15 /oigem wässrigem Ammoniak und 8,6 g frisch gefälltem Quecksilber-II-oxyd erhitzt man unter Rühren, filtriert das Reaktionsgemisch, säuert das Filtrat mit Schwefelsäure an und kristallisiert eventuell nach dem Einengen das ausgefallene 2-Heptamethylenimino-äthylguanidin aus wässrigem Äthanol. Die erhaltene Verbindung ist mit der nach Beispiel 1 gewonnenen identisch.
Das Ausgangsprodukt erhält man durch Einwirkung von 8,1 g Natrium-thiocyanat auf 15,6 g 2-Heptamethylenimino-äthylamin in wässriger Lösung und nachträgliches 4stündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck erhält man den N-(2-Heptamethylenimino-äthyl)-thioharnstoff in kristalliner Form.
In analoger Weise kann man das 2-Piperidino äthyl-guanidin-sulfat, F. 2032070 (Zersetzung) oder das 2-Dekamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat, F. 260-273" (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 3
Auf 27,8 g N-(2-Heptamethylenimino-äthyl)-Smethyl-isothioharnstoff, gelöst in wässrigem Methanol, lässt man in Gegenwart von Quecksilber-II-chlorid einige Stunden Ammoniak einwirken und filtriert vom ausgefallenen metallischen Niederschlag ab.
Nach dem Ansäuern des Filtrates mit Schwefelsäure erhält man das gebildete 2-Heptamethylen imino-äthyl-guanidin-sulfat; es ist mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen identisch.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:
43 g N-(2-Heptamethylenimino-äthyl)-thioharnstoff (erhalten nach Beispiel 2) werden in Wasser gelöst und die Mischung mit 13,8 g Dimethylsulfat versetzt. Durch zweckmässige Kühlung hält man die gelegentlich spontan einsetzende Reaktion unter Kontrolle. Das entstandene N-(2-Heptamethylen imino-äthyl)-S-methyl-isothioharnstoff-sulfat kristallisiert beim Abkühlen des Reaktionsgemisches aus.
Process for the production of new guanidines
The present invention relates to a process for the preparation of new guanidines, namely the alkyleneimino-lower alkyl-guanidines of the general formula
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denotes an unsubstituted or hydrocarbon-substituted alkyleneimino ring with 4-10 ring carbon atoms, A 'represents a lower alkylene group which the group
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separates from the guanido group by 2-7 carbon atoms, and R1 is hydrogen or a hydrocarbon radical.
The alkyleneimino group of these compounds forms a 5-membered ring, but primarily a 7-9-membered ring with 6-8 ring carbon atoms, which is unsubstituted or by hydrocarbon radicals, e.g. B. by lower alkyl, such as methyl or ethyl, may be substituted. The alkylenimino group stands, for example, for pyrrolidino, piperidino, hexa-, hepta-, octa-, nona- or decamethyleneimino or the corresponding ring-substituted groups, as indicated above.
The alkylene radical connecting the alkyleneimino group to the guanido group can be straight or branched and preferably contains only 2-3 carbon atoms. It therefore stands specifically for 1,2 ethylene, 1,2-, 2,3- or 1,3-propylene, but also for example for 1,3-, 2,3- or 1,4-butylene, 1,4- or 1,5-pentylene, 1,6-hexylene or 1.7 heptylene.
The guanido group is preferably unsubstituted, but both the amino and the imino group of the guanido radical can be replaced by hydrocarbon radicals such as alkyl groups, e.g. B. methyl or ethyl groups may be substituted.
Salts of the new compounds are especially those with therapeutically useful acids, such as inorganic acids, e.g. B. hydrohalic acids, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid , Citric acid, ascorbic acid, hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, methoxy-sulfonic acid , Ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzene sulfonic acid,
p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine. Mono- or poly-salts can be present here.
The new guanidine derivatives and their salts show antihypertensive activity and can be used as antihypertensive agents, especially in the case of neurogenic or renal hypertension. They are, in particular, the alkylenimino-alkylguanidines in which the alkylenimino group has 6-8 carbon atoms, especially 7 carbon atoms, and which contain no further substituents or only one methyl group as substituents and whose guanido group is unsubstituted, as is their salts, by a long-term effectiveness excellent. Those of the abovementioned alkylenimino-lower-alkyl-guanidines in which the alkyl radical contains 2-3 carbon atoms, as well as their salts, are very effective.
From this group, 2-heptamethyleneimino-ethyl-guanidine of the formula stands out primarily
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and its acid addition salts, in particular its sulfate.
The new compounds are intended to be used as medicinal products in the form of pharmaceutical preparations which combine these compounds with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable.
The inventive method consists in that one compounds of the formula
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or their salts, wherein
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and A 'have the meaning given above and X is a reactively modified carboxyl group which can be converted into the guanyl group by treatment with ammonia, treated with a compound of the formula R1-NH2, in which has the meaning given above. If desired, the compounds obtained can be acylated and / or the salts obtained can be converted into the free compounds or the free compounds obtained into their salts by methods known per se.
The substituent X is preferably a nitrile, carbamyl, thiocarbamyl, imidoether, imidothioether, halocarbonyl, esterified carboxyl group or esterified thiocarboxyl group.
Thus the group -NH-X in the alkylenimino lower alkyl compounds used as starting materials is a cyanamide, ureido, thioureido, etherified isoureido, etherified isothioureido, carbamic acid halide, esterified carbamic acid or esterified thiocarbamic acid group.
The conversion of the substituents X into a guanido group takes place in the customary manner by ammonolysis or aminolysis, if appropriate in the presence of desulfurizing or dehydrating agents.
Thus, alkylenimino-lower-alkyl-cyanamides can be converted into the desired guanidines by the action of ammonia, ammonia-releasing agents or of lower-alkylamines of the formula R1-NH2. For this purpose, liquid ammonia or primary amines can be used under pressure and preferably at elevated temperature, if desired in the presence of an anion donor such as ammonium acetate, sulfate or chloride, which forms a stable salt with the guanidine formed. Instead of ammonia, ammonia-releasing agents, such as secondary ammonium phosphate, can also be used, or ammonium nitrate is allowed to act on an alkaline earth metal such as calcium or alkali metal such as sodium or potassium compound of cyanamide in the presence of catalytic amounts of water.
The alkylenimino-lower alkyl-cyanamides or salts thereof used as starting materials for these reactions can be obtained, for example, by adding equivalent amounts of an alkylenimino-lower alkylamine and a cyanogen halide, such as cyanogen chloride or cyanogen bromide, preferably in an inert diluent, e.g. B. diethyl ether, brings to implementation.
Those of the formula I are particularly valuable starting materials
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represents an alkyleneimino group with 6-8 ring carbon atoms and A 'represents a 1,2-ethylene, 1,2-, 2,3- or 1,3-propylene radical, namely 2-hepta-methylenimino-ethyl-cyanamide.
If the alkyleneimino-lower alkyl group is substituted by an ureido group, compounds of this type can also be converted into the desired guanidine compounds by treatment with ammonia or lower alkylamines, primarily in the presence of a dehydrating agent such as phosphorus pentoxide. This reaction is usually carried out at an elevated temperature in a closed vessel; The temperature and pressure can be lowered if non-aqueous diluents and / or reaction accelerators, such as finely divided nickel, aluminum or aluminum oxide, are used.
In the case of analogous compounds with a thioureido group, they are converted into the guanido group by reaction with ammonia or lower alkylamines, for example in the presence of water and / or a non-hydrolytic diluent, e.g. B. toluene, and the presence of a desulfurizing agent. The latter are z. B. basic oxides or carbonates of heavy metals such as tin, lead, zinc, cadmium or mercury; namely lead or mercury (II) oxide or basic lead (II) carbonate, but mercury chloride can also be used. The reaction is primarily carried out at an elevated temperature and, if necessary, in a closed vessel.
The alkylenimino-lower alkyl ureas or thioureas or salts thereof used as starting materials can be obtained, for example, by reacting an alkylenimino-lower alkylamine with a metal cyanate or thiocyanate, e.g. B. an alkali metal, such as sodium or potassium cyanate or thiocyanate, or an ammonium cyanate or thiocyanate, preferably in the presence of a diluent, e.g. B, water, and possibly small amounts of an acid, e.g. B. a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
The above-mentioned amines can also be reacted with lower alkyl isocyanates or isothiocyanates; this gives guanidines substituted by lower alkyl. In this case, the reaction is preferably carried out in the presence of an organic diluent, e.g. B. a lower alkanol such as methanol or ethanol.
The starting materials mentioned can also be obtained by ammonolysis or aminolysis of reactive, functional derivatives of N- (alkylenimino-lower alkyl) carbamic acids or thiocarbamic acids. Reactive, functional derivatives of such acids are preferably esters, e.g. B. lower alkyl, such as methyl or ethyl esters, or halides, e.g. B. the chlorides. The reaction can be carried out as indicated above.
Particularly valuable starting products are those of the formula II
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have the meaning given in formula I and X is oxygen or sulfur, e.g. B. N- (2-heptamethyleneimino-ethyl) urea or the corresponding thiourea.
If corresponding isourea or isothiourea derivatives are used to prepare the new guanidines, the ammonolysis or aminolysis required for this is carried out in the manner indicated above, if necessary, in the presence of an ammonium salt or a dehydrating or desulfurizing agent.
The starting materials mentioned are obtained, for example, by adding the aforementioned alkylenimino-lower alkyl ureas or thioureas or their metal compounds, e.g. B. alkali metal, such as sodium or potassium compounds, with lower alkyl or aralkyl halides, such as methyl, ethyl or benzyl chloride, bromide or iodide, or di-lower alkyl sulfates, such as dimethyl or diethyl sulfate. This reaction is mainly carried out in the presence of a diluent, in the case of free urea or thiourea compounds, for. B. in the presence of water or a lower alkanol, such as methanol or ethanol, whereas when using the alkali metal compounds, hydrocarbons such as toluene are preferred.
Particularly valuable starting products are those of the formula III
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wherein all symbols have the meaning given in formula II, for. B. N - N- (2-heptamethyleneimino ethyl) -O-methyl-isourea or the corresponding isothiourea.
If the amino group of the Alkyleniminoniederalkylamines contains a nitrogen-free, functionally modified carboxyl group, such as. B. a halocarbonyl group, e.g. B. a chlorocarbonyl group or a carboxyl group esterified by lower alkanols, such as methanol or ethanol, or lower alkyl mercaptans, such as methyl or ethyl mercaptan, such compounds can also be converted by ammonolysis or aminolysis into the aforementioned urea or thiourea compounds used as starting materials. However, if the reaction is carried out in the presence of a dehydrating or desulfurizing agent of the type mentioned above, the desired guanidine compounds are obtained directly.
The carbamine or thiocarbamic acid derivatives used as starting materials can be obtained, for example, by reacting alkylenimino-lower alkylamines or salts thereof with phosgene or thiophosgene and, if desired, compounds obtained by treatment with alcohols, e.g. B. lower alkanols, such as methanol or ethanol, into the esters or with mercaptans, e.g. B.
Lower alkyl mercaptans, such as methyl or ethyl mercaptan, are converted into thiol esters. Another method of preparation consists in that alkylenimino-lower alkylamines or their salts with lower alkyl carbonic acid esters, primarily lower alkyl dithiocarbonic acid esters, or a lower alkyl ester of a haloformic acid, e.g. B. chloroformic acid, or primarily a halogen thioformic acid, such as chlorothioformic acid, is implemented.
Particularly valuable starting materials are those of the formula IV
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where Y stands for a halogen atom, a lower alkoxy or lower alkyl mercapto group and the other symbols have the meanings mentioned in formula III, e.g. B. N- (2-heptamethyleneimino-ethyl) carbamic acid methyl ester, the corresponding thio or dithiocarbamic acid ester or N- (2-heptamethyleneimino-ethyl) -carbamine- or -thiocarbamic acid chloride.
All of the starting materials mentioned so far that contain the alkyleneimino group are new.
The alkylenimino-lower alkylamines used for their preparation are obtained, for example, by reacting an alkylenimine with a reactive esterified cyano-lower alkanol, e.g. B. a cyano-lower alkyl halide, wherein halogen z. B. represents chlorine or bromine, or with a lower alkenyl cyanide, in which the double bond is activated by the cyano group. In the resulting alkylenimino-lower alkyl cyanides, the cyano group is then converted into the methyleneamino group by reduction, for example by catalytic hydrogenation, such as treatment with hydrogen, in the presence of a catalyst containing a metal of group 8 of the periodic table, e.g. B.
Palladium black or Raney nickel, or preferably by treatment with a light metal hydride such as lithium, sodium or magnesium aluminum hydride, or with aluminum hydride or aluminum borohydride, if necessary, in the presence of an activator such as aluminum chloride.
In the alkylenimino - lower alkyl guanidines obtained, the guanido group can be acylated, for example by treating the guanidine compound with a reactive, functional derivative of a carboxylic acid, eg. B. a halide such as chloride, or an anhydride. Here you can the reaction components in the presence of inert diluents such. B. hydrocarbons such as pentane, hexane, benzene, toluene or xylene, or tertiary organic bases, e.g. B. liquid pyridines, such as pyridine or collidine, or implement in the absence of such, for. B. by heating with the acylating agent, e.g. B. acetic anhydride, alone, in an open or closed vessel under pressure.
Acyl derivatives of the new guanidine compounds are those of organic acids, especially carboxylic acids, such as aliphatic carboxylic acids, e.g. B.
Alkanecarboxylic acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid or trimethyl acetic acid, substituted alkanecarboxylic acids, for example trifluoroacetic acid, hydroxyacetic acid or cyclopentylpropionic acid, or alkenoic acids, for example acrylic acid, or aromatic carboxylic acids, e.g. B. monocyclic, aromatic carboxylic acids, such as benzoic acid, hydroxybenzoic acid or amino-benzoic acid, or bicyclic, aromatic carboxylic acids, such as l-naphthoic acid or 2-naphthoic acid, or heterocyclic carboxylic acids, e.g. B. monocyclic, heterocyclic carboxylic acids, for example nicotinic, isonicotinic or 2-furancarboxylic acid.
The new guanidine compounds are obtained either as free compounds or in the form of their salts. A salt can in a manner known per se, for example by treatment with a strongly alkaline agent, such as aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B. lithium, sodium or potassium hydroxide, or with strong anion exchange resins, such as quaternary ammonium exchange resins, are converted into the free compound.
Therapeutically applicable addition salts can be prepared from the free bases with suitable inorganic or organic acids, for example those mentioned at the beginning. The reaction with acids is preferably carried out in suitable diluents, e.g. B. lower alkanols such as methanol, methanol, n-propanol or i-propanol, ethers such as diethyl ether or dioxane, esters such as ethyl acetate, or mixtures of these. Basic, neutral, acidic or mixed salts can be obtained here.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A mixture of 16.7 g of 2-heptamethyleneimino-ethyl-cyanamide, 13.2 g of ammonium sulfate and 100 cm3 of 15% aqueous ammonia is heated for 3 hours with stirring in an autoclave to 100-150 ", whereupon after cooling the reaction mixture the 2-heptamethyleneimino-ethyl-guanidine of the formula
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received as sulfate. After recrystallization from aqueous alkanol, it melts at 276-281 "(decomposition).
The starting material can be obtained as follows: On 23.4 g of 2-heptamethyleneimino-ethylamine, dissolved in diethyl ether, 16 g of cyanogen bromide are allowed to act, whereupon the 2-heptamethyleneimino-ethyl-cyanamide-hydrobromide obtained is reacted with the stoichiometric amount of a lye that receives the free compound. However, as described above, the hydrobromide obtained can also be ammonolyzed with excess aqueous ammonia.
In an analogous manner, the 2-hexamethyleneimino-ethyl-guanidine sulfate from F.233-236 "(decomposition), the 2-octamethyleneimino-ethyl-guanidine sulfate from F. 272-275" (decomposition) or the 3- Heptamethyleneimino-propyl-guanidine-sulfate of F. 248-252 "(decomposition) obtained.
Example 2
A mixture of 4.3 g of N- (2-heptamethyleneimino-ethyl) -thiourea, 20 cm3 of 15% aqueous ammonia and 8.6 g of freshly precipitated mercury (II) oxide is heated with stirring, the reaction mixture is filtered and the filtrate is acidified with sulfuric acid and possibly after concentration the precipitated 2-heptamethyleneimino-ethylguanidine crystallizes from aqueous ethanol. The compound obtained is identical to that obtained in Example 1.
The starting product is obtained by the action of 8.1 g of sodium thiocyanate on 15.6 g of 2-heptamethyleneimino-ethylamine in aqueous solution and subsequent heating of the reaction mixture for 4 hours. After concentration under reduced pressure, N- (2-heptamethyleneimino-ethyl) -thiourea is obtained in crystalline form.
In a similar manner, 2-piperidino ethyl guanidine sulfate, F. 2032070 (decomposition) or 2-decamethyleneimino-ethyl guanidine sulfate, F. 260-273 "(decomposition) can be obtained.
Example 3
On 27.8 g of N- (2-heptamethyleneimino-ethyl) -methyl-isothiourea, dissolved in aqueous methanol, ammonia is allowed to act for a few hours in the presence of mercury (II) chloride and the metallic precipitate which has formed is filtered off.
After acidifying the filtrate with sulfuric acid, the 2-heptamethylene imino-ethyl-guanidine sulfate formed is obtained; it is identical to that obtained in Example 1.
The starting product can be obtained as follows:
43 g of N- (2-heptamethyleneimino-ethyl) -thiourea (obtained according to Example 2) are dissolved in water and the mixture is treated with 13.8 g of dimethyl sulfate. The reaction, which occasionally sets in spontaneously, is kept under control by appropriate cooling. The resulting N- (2-heptamethylene imino-ethyl) -S-methyl-isothiourea sulfate crystallizes out when the reaction mixture cools.