Verfahren zur Herstellung neuer Guanidine
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinen, nämlich der Alkylenimino-niederalkyl-guanidine der allgemeinen Formel I
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worin
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einen unsubstituierten oder durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Alkyleniminoring mit 4 10 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, A' eine Niederalkylengruppe darstellt, welche die Gruppe
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von der Guanidogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt, und R1 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Die Alkyleniminogruppe dieser Verbindungen bildet einen 5-llgliedrigen Ring, vornehmlich aber mit 6-8 Ringkohlenstoffatomen einen 7-9gliedrigen Ring, der unsubstituiert oder durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, substituiert sein kann. Die Alkyleniminogruppe steht beispielsweise für Pyrrolidino, Piperidino, Hexa-, Hepta-, Octa-, Nona- oder Dekamethylenimino bzw. die entsprechenden, wie oben angegeben, ringsubstituierten Gruppen.
Der die Alkyleniminogruppe mit der Guanidogruppe verbindende Alkylenrest kann gerade oder verzweigt sein und enthält vorzugsweise nur 2-3 Kohlenstoffatome. Er steht somit speziell für 1,2 Äthylen, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylen, aber beispielsweise auch für 1,3-, 2,3- oder 1,4-Butylen, 1,4oder 1,5-Pentylen, 1, 6-Hexylen oder 1, 7-Heptylen.
Die Guanidogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, jedoch kann sowohl die Amino- wie auch die Iminogruppe des Guanidorestes durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Äthylgruppen, substituiert sein.
Salze der neuen Verbindungen sind besonders solche mit therapeutisch verwendbaren Säuren, wie anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoff säuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, jaithansulfon- säure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzol-sulfonsäure,
p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalin-sulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalzevorliegen.
Die neuen Guanidinderivate und ihre Salze zeigen blutdrucksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die Alkyleniminoalkylguanidine, in denen die Alkyleniminogruppe 6-8 Kohlenstoffatome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die keinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten und deren Guanidogruppe unsubstituiert ist, wie auch ihre Salze, durch eine langandauernde Wirksamkeit ausgezeichnet. Eine ganz ausgezeichnete Wirksamkeit zeigen diejenigen der oben genannten Alkyleniminoniederalkyl-guanidine, in denen der Alkylrest 2-3 Kohlenstoffatome enthält, wie auch deren Salze.
Aus dieser Gruppe ragt in erster Linie noch das 2-Heptymethylenimino-äthyl-guanidin der Formel
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und dessen Säureadditionssalze, im besonderen dessen Sulfat, hervor.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Alkylenimino-niederalkylguanidinen oder ihren Salzen, worin ein Kohlenstoffatom der Niederalkylgruppe undloder ein oder zwei Ringkohlenstoffatome mit dem benachbarten Imino undloder Guanidostickstoffatom eine Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppierung bilden, die Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen durch Reduktion in Methylengruppen überführt, wobei in den angeführten Ausgangsstoffen die Alkyleniminogruppe l 10 Ringkohlenstoffatome enthält und in denen der Niederalkyl- oder Niederalkanoylrest die Imino- von der Guanidogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt.
Wenn erwünscht, können erhaltene Verbindungen nach an sich bekannten Methoden acyliert undloder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.
Die erfindungsgemässe Reduktion der Alkylenimino-niederalkancarbonsäure-guanide, der Guanidoniederalkancarbonsäure-alkylenimide oder der entsprechenden Thiocarbonsäureguanide bzw. -imide oder ihrer Salze kann wie folgt vorgenommen werden:
Eine Carbonylgruppe kann beispielsweise durch Einwirkung eines Dileichtmetallhydrids, speziell eines Alkalimetall-aluminiumhydrids, wie Lithiumoder Natriumaluminiumhydrid, oder eines Erdalkalimetall-aluminiumhydrids, wie Magnesium-aluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid selbst, zur Methylengruppe reduziert werden. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B. Aluminiumchlorid, angewendet werden.
Die Reduktion mit den genannten Hydriden wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder cyclischen ethers, wie Diäthyl- oder Dipropyläther, Anisol, Diphenyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, durchgeführt und, falls erwünscht, bei erhöhter Temperatur und/oder in Anwesenheit eines Inertgases, z. B. Stickstoff.
Die Reduktion der Carbonylverbindungen kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgamoder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigoder Propionsäure. Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.
Die Reduktion der Thiocarbonylverbindungen kann beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart frisch bereiteter Hydrierkatalysatoren, z. B. Raney Nickel, und eines Verdünnungsmittels, z. B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, erfolgen oder, wie oben angegeben, durch elektrolytische Reduktion.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Guanide oder Imide bzw. die entsprechenden Thioverbindungen werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man reaktionsfähige, funktionelle Derivate von Alkylenimino-niederalkancarbonsäuren mit einem Guanidin oder solche von Guanido-niederalkancarbonsäuren mit einem Alkylenimin umsetzt. Reaktionsfähige, funktionelle Carbonsäurederivate sind beispielsweise Säureadditionssalze von Säurehalogeniden, wie die Hydrochloride von Säurechloriden, Ester, z. B. Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylester, oder aktivierte Ester mit reaktiven Mercaptanen, z. B. Mercapto-essigsäure, oder mit reaktiven Hydroxylverbindungen, z. B. Glykolsäurenitril. Solche Halogenide oder Ester können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung der genannten reaktionsfähigen, funktionellen Carbonsäurederivate mit den Guanidinen bzw. Alkyleniminen erfolgt z. B. bei Anwendung eines Säurehalogenids, vorzugsweise in einem polaren hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, z. B.
Dimethylformamid, Diäthylenglykol- dimethyläther, p-Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Thioverbindungen können beispielsweise aus den entsprechenden, vorerwähnten Guaniden oder Imiden durch Behandlung mit Sulfurierungsmitteln, wie Phosphortrisulfid oder Phosphorpentasulfid, hergestellt werden. Sie können auch intermediär bei der elektrolytischen Reduktion der Guanide bzw. Imide in Gegenwart von Alkalimetallsulfiden, z. B. Natriumsulfid, entstehen.
Besonders wertvolle Ausgangsstoffe sind solche der Formeln
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für eine Alkyleniminogruppe mit 6-8 Ringkohlenstoffatomen, X für Sauerstoff oder Schwefel und A1 für Methylen, 1,1- oder 1,2-Äthylen steht, z. B.
Heptamethylenimino-essigsäureguanid oder N-(Gua nido-acetyl) -heptamethylenimin.
Bilden in den Alkylenimino-niederalkyl-guanidinen ein oder zwei dem Iminostickstoff benachbarte Ringkohlenstoffatome eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe, so kann diese ebenfalls, wie oben ausgeführt wurde, in eine Methylengruppe überführt werden, beispielsweise durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen mit einem Aluminiumhydrid, durch Hydrierung oder durch elektrolytische Reduktion.
Die hierfür verwendeten Ausgangs stoffe können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man in Alkylenimino, die ein oder zwei dem Aza- oder Iminostickstoff benachbarte Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen enthalten, eine Aminoalkylgruppe einführt, z. B. durch Reaktion des genannten Imins mit einem Niederalkencyanid, z. B. Acrylnitril, oder speziell einer Alkalimetall-, wie Lithium- oder Natriumverbindung, des ringsubstituierten Alkylenimins mit einem Halogen-niederalkylcyanid, z. B.
Chloracetonitril, worauf man im erhaltenen ringsubstituierten Alkylenimino- niederalkylcyanid die Cyangruppe zur Methylenaminogruppe reduziert und erhaltene Amine in die Guanidine, z. B. durch Behandlung mit einem Salz eines S-Niederalkyl-isothioharnstoffes, wie S-Methyl- isothioharnstoff- sulfat, überführt.
In den durch Sauerstoff ringsubstituierten Alky lenimino-niederalkyl-guanidinen kann die Carbonylgruppe in eine Thiocarbonylgruppe dadurch umgewandelt werden, dass man solche Verbindungen beispielsweise mit einem Sulfurierungsmittel, wie Phosphortri- oder -pentasulfid, behandelt.
Bevorzugte Ausgangs stoffe sind solche der Formel
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worin n für die Zahlen 4-6 steht, X die vorgenannte Bedeutung hat, A' für einen 1, 2-Sithylen-, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylenrest und Xt für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder 2 Wasserstoffatome steht, sowie deren Salze, z. B. 2-(2-Oxo-heptylenimino)-äthyl-guanidin oder 2-(2-Thiono-heptylenimino)-äthyl-guanidin.
Die beiden Verfahrensweisen können auch kombiniert werden, das heisst, es können die neuen Verbindungen nach den vorerwähnten Methoden, z. B. auch aus Alkylenimino-niederalkancarbonsäure- oder -thiocarbonsäure-guaniden, worin der Alkyleniminoring ein oder zwei Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppen enthält, hergestellt werden. Die hierfür benötigten Ausgangs stoffe können analog der obengenannten Herstellungsverfahren erhalten werden.
In den erhaltenen Alkylenimino-niederalkyl- guanidinen kann die Guanidogruppe acyliert werden, beispielsweise durch Behandlung der Guanidinverbindung mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Carbonsäure, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, oder einem Anhydrid. Hierbei kann man die Reaktionskomponenten in Anwesenheit inerter Verdünnungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder tertiären organischen Basen, z. B. flüssigen Pyridinen, wie Pyridin oder Collidin, oder in Abwesenheit solcher umsetzen, z. B. durch Erhitzen mit dem Acylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid, allein, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck.
Acylderivate der neuen Guanidinverbindungen sind solche von organischen Säuren, besonders Carbonsäuren, wie aliphatischen Carbonsäuren, z. B.
Alkancarbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Trimethylessigsäure, substituierten Alkancarbonsäuren, beispielsweise Trifluoressigsäure, Hydroxyessigsäure oder Cyclopentylpropionsäure, oder Alkensäuren, beispielsweise Acrylsäure, oder aromatischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, aromatischen Carbonsäuren, beispielsweise Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure oder Amino-benzoesäure, oder bicyclischen, aromatischen Carbonsäuren, wie l-Naphthoesäure oder 2-Naphthoesäure, oder heterocyclischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise Nicotin-, Isonicotin- oder 2-Furancarbonsäure.
Die neuen Guanidinverbindungen werden entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden.
Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Metha nol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Athern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester oder Mischungen dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Mischung von 22,6 g Heptamethylenimin und 200 cm Benzol fügt man unter Rühren 13,6 g Chloracetylguanid, erwärmt 1 Stunde, filtriert das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein.
Das erhaltene rohe Heptamethylenimino-acetylguanid suspendiert man in Tetrahydrofuran und versetzt damit eine am Rückflusskühler siedende Mischung von 6 g Lithium-aluminiumhydrid und Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Reaktion zerstört man das überschüssige Lithium-aluminiumhydrid durch Zusatz von Wasser und wässriger Natronlauge.
Das ausgefallene feste Material filtriert man ab, äuert das Filtrat mit Schwefelsäure an und kristallisiert das erhaltene 2-Heptamethylenimino-äthyl guanidin-suffat aus wässrigem Äthanol, F. 276-281" (Zersetzung).
In analoger Weise erhält man das 2-Piperidino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 203-207" (Zersetzung), das 2-Dekamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 260273O (Zersetzung), das 2-Octamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 272275O (Zersetzung), das 2-Hexamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 233-236" (Zersetzung) oder das 3 -Heptamethylenimino-propyl-guanidin-sulf at vom F. 248-252" (Zersetzung).
Beispiel 2
16,6 g ss-(2-Oxo-hexylenimino)-propionitril löst man in absolutem Äthanol, fügt 2 g Raney-Nickel zu und hydriert unter Druck bei einer Temperatur von 125". Nachdem die entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert den Katalysator ab, fügt dem Filtrat 13,9 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat zu und lässt das Gemisch bis zur Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung am Rückflusskühler sieden. Hierauf engt man unter vermindertem Druck ein, nunmt den Rückstand in Wasser auf, alkalisiert mit Natronlauge, extrahiert mit Diäthyl äther und trocknet den Extrakt.
Die erhaltene ätherische Lösung von 3-(2-Oxohexylenimino)-propyl-guanidin fügt man zu einer Mischung von 5 g Lithium-aluminiumhydrid und
500 cm Diäthyläther und lässt das Reaktionsgemisch über Nacht am Rückflusskühler sieden. Das über schüssige Lithium-aluminiumhydrid zerstört man durch Zusatz von Wasser und Natronlauge, filtriert, engt ein, versetzt den Rückstand mit verdünnter Schwefelsäure und erhält so das 3-Hexamethylenimino-propyl-guanidin der Formel
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als Sulfat. Das nach den gleichen Methoden erhältliche 3- Heptamethylenimino- propyl-guanidin-sulfat schmilzt bei 248-252" (Zersetzung). In analoger Weise können auch die übrigen in Beispiel 1 genannten Verfahrensprodukte hergestellt werden.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 56,5 g Caprolactam und 28 g Acrylnitril in 150 cm3 p-Dioxan versetzt man unter Rühren mit einigen Tropfen einer starken Base, z. B. Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd, und hält durch Kühlung die Temperatur eine halbe Stunde zwischen 30 und 35O. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch einige Tage bei Raumtemperatur stehen, säuert mit Salzsäure an, engt ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. Das entstandene p-(2-Oxo- heptylenimino)-propionitril geht bei 133-136" und 0,3 mm Hg über.
Process for the production of new guanidines
The present invention relates to a process for the preparation of new guanidines, namely the alkyleneimino-lower alkyl-guanidines of the general formula I.
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wherein
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denotes an unsubstituted or hydrocarbon-substituted alkyleneimino ring having 4-10 ring carbon atoms, A 'represents a lower alkylene group which the group
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separates from the guanido group by 2-7 carbon atoms, and R1 is hydrogen or a hydrocarbon radical.
The alkylenimino group of these compounds forms a 5-membered ring, but primarily a 7-9-membered ring with 6-8 ring carbon atoms which is unsubstituted or substituted by hydrocarbon radicals, e.g. B. by lower alkyl, such as methyl or ethyl, may be substituted. The alkylenimino group stands, for example, for pyrrolidino, piperidino, hexa-, hepta-, octa-, nona- or decamethyleneimino or the corresponding ring-substituted groups, as indicated above.
The alkylene radical connecting the alkyleneimino group to the guanido group can be straight or branched and preferably contains only 2-3 carbon atoms. It therefore stands specifically for 1,2 ethylene, 1,2-, 2,3- or 1,3-propylene, but also for example 1,3-, 2,3- or 1,4-butylene, 1,4 or 1 , 5-pentylene, 1,6-hexylene or 1,7-heptylene.
The guanido group is preferably unsubstituted, but both the amino and the imino group of the guanido radical can be replaced by hydrocarbon radicals such as alkyl groups, e.g. B. methyl or ethyl groups may be substituted.
Salts of the new compounds are especially those with therapeutically useful acids, such as inorganic acids, e.g. B. hydrohalic acids, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, Tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, 2-phenoxy-benzoic acid, 2-phenoxy-benzoic acid, jaithanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzene sulfonic acid,
p-toluenesulfonic acid, naphthalene-sulfonic acid or sulfanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine. Mono- or poly-salts can be present.
The new guanidine derivatives and their salts show antihypertensive activity and can be used as antihypertensive agents, especially in the case of neurogenic or renal hypertension. They are, in particular the alkyleniminoalkylguanidines, in which the alkylenimino group has 6-8 carbon atoms, especially 7 carbon atoms, and which contain no further substituents or only one methyl group as substituents and whose guanido group is unsubstituted, like their salts, are distinguished by their long-term effectiveness . Those of the abovementioned alkylenimino-lower alkylguanidines in which the alkyl radical contains 2-3 carbon atoms, as well as their salts, are very effective.
From this group, 2-heptymethyleneimino-ethyl-guanidine of the formula stands out primarily
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and its acid addition salts, in particular its sulfate.
The new compounds are intended to be used as medicinal products in the form of pharmaceutical preparations which combine these compounds with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable.
The process according to the invention is characterized in that in alkylenimino-lower alkylguanidines or their salts in which one carbon atom of the lower alkyl group and / or one or two ring carbon atoms form a carbamyl or thiocarbamyl group with the adjacent imino and / or guanido nitrogen atom, the carbonyl or thiocarbonyl groups are converted into methylene groups by reduction , the alkyleneimino group l containing 10 ring carbon atoms in the starting materials and in which the lower alkyl or lower alkanoyl radical separates the imino from the guanido group by 2-7 carbon atoms.
If desired, the compounds obtained can be acylated and / or salts obtained into the free compounds or the free compounds obtained into their salts by methods known per se.
The inventive reduction of the alkylenimino-lower alkanecarboxylic acid guanides, the guanido-lower alkanecarboxylic acid alkyleneimides or the corresponding thiocarboxylic acid guanides or -imides or their salts can be carried out as follows:
A carbonyl group can, for example, be reduced to the methylene group by the action of a light metal hydride, especially an alkali metal aluminum hydride such as lithium or sodium aluminum hydride, or an alkaline earth metal aluminum hydride such as magnesium aluminum hydride or aluminum hydride itself. If necessary, the reducing agents can also be used together with activators, e.g. B. aluminum chloride can be used.
The reduction with the hydrides mentioned is preferably carried out in the presence of a solvent, e.g. B. an aliphatic, araliphatic, aromatic or cyclic ether, such as diethyl or dipropyl ether, anisole, diphenyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane, carried out and, if desired, at elevated temperature and / or in the presence of an inert gas, for. B. nitrogen.
The reduction of the carbonyl compounds can, for example, also take place electrolytically on cathodes with high overvoltage, such as mercury, lead amalgam or lead cathodes. As a catholyte z. B. a mixture of water, sulfuric acid and a lower alkanoic acid such as acetic or propionic acid. The anodes may be made of platinum, carbon, or lead, and the preferred anolyte is sulfuric acid.
The reduction of the thiocarbonyl compounds can, for example, by hydrogenation in the presence of freshly prepared hydrogenation catalysts, e.g. B. Raney Nickel, and a diluent, e.g. B. a lower alkanol such as methanol or ethanol, or, as indicated above, by electrolytic reduction.
The guanides or imides or the corresponding thio compounds used as starting materials are obtained, for example, by reacting reactive, functional derivatives of alkylenimino-lower alkanecarboxylic acids with a guanidine or those of guanido-lower alkanecarboxylic acids with an alkyleneimine. Reactive, functional carboxylic acid derivatives are, for example, acid addition salts of acid halides, such as the hydrochlorides of acid chlorides, esters, e.g. B. lower alkyl, such as methyl or ethyl esters, or activated esters with reactive mercaptans, e.g. B. mercapto-acetic acid, or with reactive hydroxyl compounds, e.g. B. glycolonitrile. Such halides or esters can be prepared by methods known per se.
The reaction of the reactive, functional carboxylic acid derivatives mentioned with the guanidines or alkylene imines is carried out, for. B. when using an acid halide, preferably in a polar, hydroxyl-free solvent, e.g. B.
Dimethylformamide, diethylene glycol dimethyl ether, p-dioxane or tetrahydrofuran.
The thio compounds used as starting materials can, for example, be prepared from the corresponding, aforementioned guanides or imides by treatment with sulfurizing agents such as phosphorus trisulfide or phosphorus pentasulfide. You can also be an intermediate in the electrolytic reduction of guanides or imides in the presence of alkali metal sulfides, eg. B. sodium sulfide arise.
Particularly valuable starting materials are those of the formulas
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represents an alkyleneimino group with 6-8 ring carbon atoms, X represents oxygen or sulfur and A1 represents methylene, 1,1- or 1,2-ethylene, e.g. B.
Heptamethyleneimino-acetic acid guanide or N- (guanido-acetyl) -heptamethyleneimine.
If one or two ring carbon atoms adjacent to the imino nitrogen form a carbonyl or thiocarbonyl group in the alkylenimino-lower alkyl-guanidines, this can also be converted into a methylene group, as stated above, for example by reaction of the corresponding compounds with an aluminum hydride, by hydrogenation or by electrolytic reduction.
The starting materials used for this can be obtained, for example, by introducing an aminoalkyl group into alkylenimino, which contain one or two carbonyl or thiocarbonyl groups adjacent to the aza or imino nitrogen, eg. B. by reacting said imine with a lower alkene cyanide, e.g. B. acrylonitrile, or especially an alkali metal, such as lithium or sodium compound, of the ring-substituted alkyleneimine with a halo-lower alkyl cyanide, for. B.
Chloracetonitrile, whereupon the cyano group is reduced to the methyleneamino group in the ring-substituted alkylenimino-lower alkyl cyanide obtained and the amines obtained are converted into the guanidines, e.g. B. by treatment with a salt of an S-lower alkyl isothiourea, such as S-methyl isothiourea sulfate, transferred.
In the alky lenimino-lower alkyl-guanidines ring-substituted by oxygen, the carbonyl group can be converted into a thiocarbonyl group by treating such compounds, for example, with a sulfurizing agent such as phosphorus tri- or pentasulfide.
Preferred starting materials are those of the formula
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wherein n stands for the numbers 4-6, X has the aforementioned meaning, A 'stands for a 1,2-sithylene, 1,2-, 2,3- or 1,3-propylene radical and Xt for an oxygen or sulfur atom or 2 hydrogen atoms, and their salts, e.g. B. 2- (2-Oxo-heptylenimino) -ethyl-guanidine or 2- (2-Thiono-heptylenimino) -ethyl-guanidine.
The two procedures can also be combined, that is, it can be the new compounds by the aforementioned methods, for. B. also from alkylenimino-lower alkanecarboxylic acid or thiocarboxylic acid guanides, in which the alkylenimino ring contains one or two carbamyl or thiocarbamyl groups. The starting materials required for this can be obtained analogously to the above manufacturing processes.
In the alkylenimino-lower alkyl guanidines obtained, the guanido group can be acylated, for example by treating the guanidine compound with a reactive, functional derivative of a carboxylic acid, e.g. B. a halide such as chloride, or an anhydride. Here you can the reaction components in the presence of inert diluents such. B. hydrocarbons such as pentane, hexane, benzene, toluene or xylene, or tertiary organic bases, e.g. B. liquid pyridines, such as pyridine or collidine, or implement in the absence of such, for. B. by heating with the acylating agent, e.g. B. acetic anhydride, alone, in an open or closed vessel under pressure.
Acyl derivatives of the new guanidine compounds are those of organic acids, especially carboxylic acids, such as aliphatic carboxylic acids, e.g. B.
Alkanecarboxylic acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid or trimethyl acetic acid, substituted alkanecarboxylic acids, for example trifluoroacetic acid, hydroxyacetic acid or cyclopentylpropionic acid, or alkenoic acids, for example acrylic acid, or aromatic carboxylic acids, e.g. B. monocyclic, aromatic carboxylic acids, such as benzoic acid, hydroxybenzoic acid or amino-benzoic acid, or bicyclic, aromatic carboxylic acids, such as l-naphthoic acid or 2-naphthoic acid, or heterocyclic carboxylic acids, e.g. B. monocyclic, heterocyclic carboxylic acids, for example nicotinic, isonicotinic or 2-furancarboxylic acid.
The new guanidine compounds are obtained either as free compounds or in the form of their salts. A salt can in a manner known per se, for example by treatment with a strongly alkaline agent, such as aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B. lithium, sodium or potassium hydroxide, or with strong anion exchange resins, such as quaternary ammonium exchange resins, are converted into the free compound.
Therapeutically applicable addition salts can be prepared from the free bases with suitable inorganic or organic acids, for example those mentioned at the beginning. The reaction with acids is preferably carried out in suitable diluents, e.g. B. lower alkanols such as Metha nol, ethanol, n-propanol or i-propanol, ethers such as diethyl ether or dioxane, esters such as ethyl acetate or mixtures of these. Basic, neutral, acidic or mixed salts can be obtained here.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
13.6 g of chloroacetylguanide are added with stirring to a mixture of 22.6 g of heptamethyleneimine and 200 cm of benzene, the mixture is heated for 1 hour, the reaction mixture is filtered after cooling and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
The crude heptamethyleneimino-acetylguanide obtained is suspended in tetrahydrofuran and mixed with it to a mixture of 6 g of lithium aluminum hydride and tetrahydrofuran boiling on a reflux condenser. After the reaction has ended, the excess lithium aluminum hydride is destroyed by adding water and aqueous sodium hydroxide solution.
The precipitated solid material is filtered off, the filtrate is acidified with sulfuric acid and the 2-heptamethyleneimino-ethyl guanidine sulfate obtained is crystallized from aqueous ethanol, mp 276-281 "(decomposition).
In an analogous manner, 2-piperidino-ethyl-guanidine sulfate from F. 203-207 "(decomposition), 2-decamethyleneimino-ethyl-guanidine sulfate from F. 260273O (decomposition), and 2-octamethyleneimino-ethyl are obtained guanidine sulfate from F. 272275O (decomposition), the 2-hexamethyleneimino-ethyl guanidine sulfate from F. 233-236 "(decomposition) or 3-heptamethyleneimino-propyl-guanidine sulfate from F. 248-252 "(Decomposition).
Example 2
16.6 g of ss- (2-oxo-hexylenimino) propionitrile are dissolved in absolute ethanol, 2 g of Raney nickel are added and the mixture is hydrogenated under pressure at a temperature of 125 ". After the appropriate amount of hydrogen has been absorbed, the mixture is left in the reaction mixture is cooled, the catalyst is filtered off, 13.9 g of S-methyl isothiourea sulfate are added to the filtrate and the mixture is allowed to boil on the reflux condenser until the evolution of methyl mercaptan has ended, whereupon it is concentrated under reduced pressure and the residue is then dissolved in water on, made alkaline with sodium hydroxide solution, extracted with diethyl ether and dried the extract.
The resulting ethereal solution of 3- (2-Oxohexylenimino) -propyl-guanidine is added to a mixture of 5 g of lithium aluminum hydride and
500 cm of diethyl ether and the reaction mixture is allowed to boil overnight on the reflux condenser. The excess lithium aluminum hydride is destroyed by adding water and sodium hydroxide solution, filtered and concentrated, dilute sulfuric acid is added to the residue and 3-hexamethyleneimino-propyl-guanidine of the formula is obtained
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as sulfate. The 3-heptamethyleneimino-propyl-guanidine sulfate, obtainable by the same methods, melts at 248-252 "(decomposition). The other process products mentioned in Example 1 can also be prepared in an analogous manner.
The starting product can be obtained as follows:
A solution of 56.5 g of caprolactam and 28 g of acrylonitrile in 150 cm3 of p-dioxane is mixed with a few drops of a strong base, e.g. B. Benzyl-trimethyl-ammonium hydroxide, and keeps the temperature between 30 and 35O for half an hour by cooling. The reaction mixture is then left to stand for a few days at room temperature, acidified with hydrochloric acid and concentrated, and the residue is distilled in vacuo. The resulting p- (2-oxo-heptylenimino) -propionitrile goes over at 133-136 "and 0.3 mm Hg.