Verfahren zur Herstellung neuer polycyclischer Guanidine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imino-alkyl-guanidinen der Formel
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worin R einen an mindestens einen isocyclischen oder heterocyclischen Rest aromatischer Natur anellierten, gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Alkylenrest bedeutet, wobei der durch R und N gebildete Ring 4-9 Ringkohlenstoffatome enthält und in denen A eine Alkylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen darstellt.
In den neuen Verbindungen ist die Guanidogruppe vornehmlich unsubstituiert; sie kann jedoch auch substituiert sein, z. B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, oder i-Propyl.
Als Reste aromatischer Natur kommen vornehmlich monocyclische Reste in Frage, z. B. Benzol- oder Pyridinkerne, aber auch bicyclische Reste, wie Naphthalin- oder Chinolinkerne.
Als Beispiele für die oben beschriebenen R enthaltenden Iminoreste können angeführt werden: Indo linyl-(1), Isoindolinyl- (2), Tetrahydrochinolyl- (1), Tetrahydroisochinolyl- (2), 2,3 -Benzo- 2,3 -dehydrohexylenimino, 3,4-Benzo-3,4-dehydro-hexylenimino, 4,5-Benzo-4,5-dehydro-hexylenimino, 2,3-Benzo-2,3dehydro-heptylenimino, 3,4-Benzo-3 ,4dehydrchep- tylenimino, 4,5 -Benzo - 4,5- dehydro - heptylenimino, 2,3 ;6,7 -Dibenzo - 2,3 ;6,7-bis-dehydro-hexylenimino oder 3, 4-Naphtho-(2', 3')-3, 4-dehydro-heptylenimino.
Die genannten Ringsysteme sind im nichtaromatischen Teil vornehmlich unsubstituiert, sie können aber auch durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. Niederalkylgruppen, wie Methyl- oder Äthylgruppen, substituiert sein. Der aromatische Teil kann beispielsweise durch folgende Gruppen substituiert sein Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, freies, verätherte tes oder verestertes Hydroxy, z. B.
Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, oder i-Propoxy, Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, Aralkoxy, wie Benzyloxy, oder Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxycarbonyloxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Niedernlkylmercapto, wie Methyl- oder Äthyl- mercapto, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl, Nitro, Amino, mono-substituiertes Amino, z. B. Niederalkylamino, wie Methyl- oder Äthylamino, vornehmlich disubstituiertes Amino, z. B. Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino, Methyl-äthylamino oder Diäthylamino, oder Alkylenimino, worin die Alkylenkette, die auch durch Sauerstoff- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann, 4-6 Ringkohlenstoffatome enthält, z. B.
Pyrrolidino, Piperidino, 2-Methylpiperidino, Hexamethylenimino, Morpholino, 4-Methyl-piperazino oder 4- fl- Hydroxyäthyl-piperazino, oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl.
In den neuen Verbindungen wird die Imino- von der Guanidogruppe durch 2-5, vornehmlich aber durch 2-3 Kohlenstoffatome des Alkylenrestes getrennt. Dieser bedeutet somit speziell 1, 2-Äthylen, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylen, aber auch 1,3- oder 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen.
Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, z. B.
Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxybenzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure in Frage. Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.
Die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze verhindern die hypertensive, d. h. blutdruckerhöhende Wirkung von l-Phenyl-2-amino-propan (Amphetamin) oder ähnlichen Sympathikomimetika, ohne deren stimulierende Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Sie können deshalb beispielsweise in Kombination mit Sympathikomimetika des Amphetamin-Typs verwendet werden, um die hypertensive Nebenwirkung der letztgenannten Drogen auszuschalten und ihre sehr erwünschte stimulierende Wirkung voll zur Geltung zu bringen.
Weiter sind die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze durch antihypertensive Eigenschaften charakterisiert; auch verursachen sie eine Steigerung der peripheren Blutzirkulation. Sie können deshalb sowohl als Mittel gegen hohen Blutdruck, speziell gegen neurogene, renale oder essentielle Hypertonie, als auch zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen, z. B. der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden. Die von den neuen Verbindungen hervorgerufenen Wirkungen dauern relativ lang an, weshalb sie sich besonders gut zur Behandlung von chronischen Hypertonieformen eignen.
Eine bevorzugte Gruppe der neuen Guanidine bilden solche der Formeln
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worin R1 und R1' Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 14 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 bedeuten, jedes der Symbole n1 und n2 für die Zahlen 0-5 steht, wobei die Summe n1 + n2 eine der Zahlen 2, 3, 4 oder 5 ergibt, jedes der Symbole ml, m2 und m3 die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei die Summe m1 + m2 + m3 eine der Zahlen 0-4 ergibt und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, der die Guanido- von der Iminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und deren Säureadditionssalze.
Darunter sind besonders Verbindungen der Formel
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hervorzuheben, worin n1 eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, speziell das 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl-guanidin der Formel
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und ihre Säureadditionssalze, vornehmlich solche mit therapeutisch anwendbaren Mineralsäuren, hauptsächlich Schwefelsäure.
Endstoffe des Verfahrens sind z. B. die folgenden: 2-(2,3-Benzo-2,3-dehydro-hexylenimino)-äthyl guanidin, 2-(2,3 ;6,7-Dibenzo-2,3 ;6,7-didehydro-hexylenimino)- äthyl-guanidin, 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-(1)]-äthyl-guanidin, 2-[7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-chinolyl-(1)]-äthyl guanidin, 3-[1 2,3 ,4-Tefrahydro-chindyl-( 1 )]-propyl-guanidin, 3-[Isoindolinyl-(2)]-propyl-guanidin, 2-[Isoindolinyl-(2) ]-äthyl-guanidin, 2-[4-Methoxy-isoindolinyl-(2)]-äthyl-guanidin, 2-(4,5-Benzo-4,5-dehydro-hexylenimino)-äthyl guanidin, 2-(2,3 -Benzo-2,3 -dehydro-heptylenimino)-äthyl- guanidin, 3-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-propyl guanidin, 2-[6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(2)] äthyl-guanidin, 2-[6,7-Dimethoxy-1,2,3,
4-tetrahydro-isochinolyl-(2)] äthyl-guanidin, 2-[7-Chlor-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(2)]- äthyl-guanidin oder 1-{2-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl}
3-methylguanidin und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze, vornehmlich Mineralsäure-additionssalze, z. B. die Sulfate.
Die neuen Guanidine und ihre Salze können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder an organischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man durch Ammonolyse in die genannten Guanidine überführbare, funktionelle Carbaminsäurederivate oder deren Salze ammonolysiert. Wenn erwünscht, können erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.
Als in die erwünschten Guanidine überführbare funktionelle Carbaminsäurederivate seien beispielsweise Verbindungen genannt, worin als Substituenten der Iminoalkylengruppen Cyanaminogruppen, Ureidooder Thioureidogruppen, durch niedere Alkanole oder Aralkanole verätherte Isoureido- oder Isothioureidogruppen, durch niedere Alkanole oder Aralkanole veresterte Carboxylamino- oder Thiocarboxylaminogruppen oder Halogencarbonylaminogruppen bzw. deren tautomere Formen in Frage kommen.
Die Überführung solcher Substituenten in eine Guanidogruppe erfolgt in üblicher Weise durch Ammonolyse, gegebenenfalls in Anwesenheit von Desulfurierungs- oder Dehydratisierungsmitteln.
So kann man entsprechende Imino-alkylcyanamide durch Einwirkung von Ammoniak, Ammoniak abgebenden Mitteln oder von niederen Alkylaminen in die erwünschten Guanidine überführen. Hierfür kann man flüssigen Ammoniak bzw. primäre Amine unter Druck und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur anwenden, falls erwünscht, in Gegenwart eines Anionendonators, wie Ammoniumacetat, -sulfat oder -chlorid, der mit dem entstehenden Guanidin ein stabiles Salz bildet. Anstelle von Ammoniak können auch Ammoniak abgebende Mittel, wie sekundäres Ammoniumphosphat, eingesetzt werden oder man lässt z. B. Ammoniumnitrat auf eine Erdalkalimetall-, wie Calcium-, oder Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindung des Cyanamids in Gegenwart von katalytischen Mengen Wasser einwirken.
Die für diese Umsetzungen als Ausgangs stoffe verwendeten Cyanamide oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man äquivalente Mengen eines entsprechenden Imino-alkylamins und eines Halogencyans, wie Chlor oder Bromcyan, vorzugsweise in einem inerten Verdünnungsmittel, z. B. Diäthyläther, zur Umsetzung bringt.
Ist die vorerwähnte Imino-alkylgruppe durch eine Ureidogruppe substituiert, so können Verbindungen dieser Art ebenfalls durch Behandlung mit Ammoniak oder niederen Alkylaminen, vornehmlich in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxyd, in die erwünschten Guanidinverbindungen übergeführt werden. Diese Reaktion kann zumeist bei erhöhter Temperatur in geschlossenem Gefäss durchgeführt werden; Temperatur und Druck können hierbei erniedrigt werden, wenn nichtwässrige Verdünnungsmittel und/oder Reaktionsbeschleuniger, wie feindisperses Nickel, Aluminium oder Aluminiumoxyd, verwendet werden.
Bei analogen Verbindungen mit einer Thioureidogruppe kann deren Umwandlung in die Guanidogruppe durch Reaktion mit Ammoniak oder niederen Alkylaminen, beispielsweise in Gegenwart von Wasser und/oder einem nichthydrolytiscllen Verdünnungsmittel, z. B. Toluol, und Anwesenheit eines Desulfurierungsmittels erfolgen. Letztere sind z. B. basische Oxyde oder Carbonate von Schwermetallen, wie Zinn, Blei, Zink, Cadmium oder Quecksilber; namentlich Blei- oder Quecksilber-II-oxyd oder basisches Blei-IIcarbonat, aber auch Quecksilberchlorid kann verwendet werden. Die Reaktion wird vornehmlich bei erhöhter Temperatur und, falls notwendig, in geschlossenem Gefäss durchgeführt.
Die hierfür als Ausgangsstoffe verwendeten Harnstoffe oder Thioharnstoffe oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Imino-alkylamin der oben beschriebenen Art mit einem Metallcyanat oder -thiocyanat, z. B. einer Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat, oder einem Ammoniumcyanat oder -thiocyanat umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. Wasser, und eventuell kleinen Mengen einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Auch können die oben genannten Amine mit niederen Alkylisocyanaten oder -isothiocyanaten umgesetzt werden; dabei erhält man durch niederes Alkyl substituierte Guanidine. Die Umsetzung kann in diesem Falle vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol erfolgen.
Die genannten Ausgangsstoffe können auch durch Ammonolyse reaktionsfähiger, funktioneller Derivate von entsprechenden Imino-alkan-carbaminsäuren oder -thiocarbaminsäurenerhaltenwerden. Reaktionsfähige, funktionelle Derivate solcher Säuren sind vorzugsweise Ester, z. B. niedere Alkyl-, wie Methyl- oder Äthylester, oder Halogenide, z. B. die Chloride. Die Reaktion kann wie oben angegeben ausgeführt werden.
Werden zur Herstellung der neuen Guanidine entsprechende Isoharnstoff- oder Isothioharnstoffderivate herangezogen, so erfolgt die hierfür notwendige Ammonolyse in der oben angegebenen Weise, falls notwendig, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder eines Dehydratisierungs oder Desulfurierungsmittels.
Die genannten Ausgangs stoffe werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man die vorgenannten Imino-alkyl-harnstoffe oder -thioharnstoffe oder deren Metallverbindungen, z. B Alkalimetall-, wie Natriumoder Kaliumverbindungen, mit niederen Alkyl- oder Aralkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl- oder Benzylchlorid, -bromid oder -jodid, oder niederen Dialkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, umsetzt. Diese Reaktion wird vornehmlich in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt, bei freien Harnstoff-oderThioharnstoffverbindungen z. B. inGe genwart von Wasser oder eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, wogegen bei Verwendung der Alkalimetallverbindungen hierfür vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, in Frage kommen.
Enthält die Aminogruppe der vorerwähnten Imino-alkylamine eine stickstofffreie, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie z. BO eine Halogencarbonylgruppe, z. B. eine Chlorcarbonylgruppe, oder eine durch niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, oder niedere Alkylmercaptane, wie Methyloder Äthylmercaptan, veresterte Carboxylgruppe, so kann man solche Verbindungen gleichfalls durch Ammonolyse in die vorerwähnten, als Ausgangsprodukte verwendeten Harnstoff- oder Thioharnstoffverbindungen überführen. Wird die Reaktion jedoch in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Desulfurierungsmitteis der oben erwähnten Art durchgeführt, so erhält man direkt die erwünschten Guanidinverbindungen.
Die genannten, als Ausgangsstoffe verwendeten Carbamin- oder Thiocarbaminsäurederivate können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man Imino-alkylamine der oben beschriebenen Art oder Salze davon mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt und falls erwünscht, erhaltene Verbindungen durch Behandlung mit Alkoholen, z. B. niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, in die Ester oder mit Mercaptanen, z. B. niederen Alkyl-mercaptanen, wie Methyl- oder Äthylmercaptan, in die Thiolester überführt. Eine andere Darstellung kann so durchgeführt werden, dass man polycyclische Imino-alkylamine oder deren Salze mit niederen Alkyl-kohlensäureestern, vornehmlich niederen Alkyldithiokohlensäureestern, oder einem niederen Alkylester einer Halogenameisensäure, z. B. Chlorameisensäure, oder vornehmlich einer Halogen-thioameisensäure, wie Chlorthioameisensäure, umsetzt.
Die neuen Guanidinverbindungen können entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäure äthylester, oder Mischungen dieser.
Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.
Die Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden. Vornehmlich werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die die eingangs erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Ein Gemisch von 10,05 g 2-[1,2,3,4-Tetrahydro- isochinolyl-(2)]-äthyl-cyanamid und 6,6 g Amino niumsulfat in 50 ml 5 % igem wässrigem Ammoniak wird im Autoklav 3 Stunden auf 100-150 erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und konzentriert. Man erhält das gewünschte 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl-guanidinsulfat, welches ein halbes Mol Kristallwasser enthält. F. 204-2070.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 4,65 g N-{2-[1,2,3,4-Tetra- hydro-isochinolyl-(2)]-äthyl}-thioharnstoff in 20 ml wässrigem Ammoniak und 8,6 g frisch hergestelltes gelbes Quecksilberoxyd wird unter Rühren erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit Schwefelsäure angesäuert. Das gewünschte 2 [1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl-guanidinsulfat fällt aus und wird abfiltriert. Das Produkt ist mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.
Analog kann man folgende Verbindungen erhalten: 3-[1,2,3,4- Tetrahydro - isochinolyl - (2)] - propyl- guanidin, 2-[6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl (2)]-äthyl-guanidin, 2-[6, 7-Dimethoxy- 1,2,3,4-Tetra- hydro-isochinolyl- (2)] - äthyl -guanidin, 2-[7-Chlor- 1,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl-guanidin, 1- {2-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl}-3-methyl-guanidin, vornehmlich als Säureadditionssalze, z. B. als Sulfat; 2-(2,3 ;6,7-Dibenzo-2,3 ;6,7-didehydro- hexylenimino)-äthyl-guanidin-sulfat; 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-(1)]-äthyl-guanidin-sulfat.
Analog der angegebenen Methode können noch folgende Guanidine hergestellt werden: 2-[6-Methoxy 1,2,3 ,2,3,4-tetrahydro-chinolyl-(l)l-äthyl-gu 2-[7- Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-chinolyl-(1)]-äthyl-guanidin oder 3-[1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-(1)]-propyl-guanidin, vornehmlich in Form der Säureadditionssalze, z.
B. der Sulfate; 3-[Isoindolinyl-(2)]-propyl-guanidin- sulfat; 2-[Isoindolinyl-(2)]-äthyl-guanidin, 2-[4-Methoxy-isoindolinyl-(2)]-äthyl-guanidin oder 2-(2,3-Benzo 2,3dehydro-heptylenimino)-äthyl-guanidin bzw. deren Sulfate; 2-(2,3-Benzo-2,3-dehydro-hexylenimino) äthyl-guanidin-sulfat; 2-(4,5-Benzo-4,5-dehydro-hexy- lenimino)-äthyl-guanidin-sulfat, F. 239-2420 (nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol-Aceton); 2-[Indolinyl-(1)]-äthyl-guanidin-sulfat, welches nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol-Aceton bei 1780 (Zersetzung) schmilzt und ein Mol Kristallalkohol enthält; 2-[Indolinyl-(1)]-äthyl-guanidin-dihydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Äthanol-Diäthyläther bei 1740 (Zersetzung) schmilzt.
Process for the production of new polycyclic guanidines
The invention relates to a process for the preparation of new imino-alkyl-guanidines of the formula
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where R is an alkylene radical fused to at least one isocyclic or heterocyclic radical of aromatic nature, optionally substituted by hydrocarbon radicals, the ring formed by R and N containing 4-9 ring carbon atoms and in which A is an alkylene group with 2-5 carbon atoms.
In the new compounds, the guanido group is mainly unsubstituted; however, it can also be substituted, e.g. B. by aliphatic hydrocarbon radicals, preferably lower alkyl groups such as methyl, ethyl, or i-propyl.
Monocyclic radicals are primarily suitable as radicals of an aromatic nature, e.g. B. benzene or pyridine nuclei, but also bicyclic radicals such as naphthalene or quinoline nuclei.
As examples of the above-described R-containing imino radicals, there may be mentioned: indolinyl- (1), isoindolinyl- (2), tetrahydroquinolyl- (1), tetrahydroisoquinolyl- (2), 2,3-benzo-2,3-dehydrohexylenimino, 3,4-benzo-3,4-dehydro-hexylenimino, 4,5-benzo-4,5-dehydrohexylenimino, 2,3-benzo-2,3dehydro-heptylenimino, 3,4-benzo-3, 4dehydrchep- tylenimino, 4,5-benzo-4,5-dehydro-heptylenimino, 2,3; 6,7 -dibenzo-2,3; 6,7-bis-dehydrohexylenimino or 3,4-naphtho- (2 ', 3 ') -3, 4-dehydro-heptylenimino.
The ring systems mentioned are primarily unsubstituted in the non-aromatic part, but they can also be replaced by hydrocarbon radicals, e.g. B. lower alkyl groups, such as methyl or ethyl groups, may be substituted. The aromatic part can, for example, be substituted by the following groups: lower alkyl, such as methyl or ethyl, free, etherified or esterified hydroxy, e.g. B.
Lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, or i-propoxy, lower alkylenedioxy, such as methylenedioxy, aralkoxy, such as benzyloxy, or lower alkoxy-carbonyloxy, such as methoxycarbonyloxy, lower alkanoyloxy, such as acetoxy or propionyloxy, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, or lower alkylmercapto, such as Methyl or ethyl mercapto, lower alkanoyl, such as acetyl or propionyl, nitro, amino, mono-substituted amino, e.g. B. lower alkylamino, such as methyl or ethylamino, mainly disubstituted amino, e.g. B. di-lower alkylamino, such as dimethylamino, methyl-ethylamino or diethylamino, or alkylenimino, wherein the alkylene chain, which can also be interrupted by oxygen or nitrogen atoms, contains 4-6 ring carbon atoms, e.g. B.
Pyrrolidino, piperidino, 2-methylpiperidino, hexamethyleneimino, morpholino, 4-methyl-piperazino or 4- fl-hydroxyethylpiperazino, or halo-lower alkyl, such as trifluoromethyl.
In the new compounds the imino group is separated from the guanido group by 2-5, but primarily by 2-3 carbon atoms of the alkylene radical. This means specifically 1,2-ethylene, 1,2-, 2,3- or 1,3-propylene, but also 1,3- or 1,4-butylene or 1,5-pentylene.
The salts of the new compounds are mainly therapeutically applicable acid addition salts, eg. B. those of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric or phosphoric acids, or of organic acids, e.g. B.
Vinegar, propionic, glycolic, lactic, pyruvic, oxalic, malonic, amber, maleic, fumaric, apple, tartaric, lemon, ascorbic, citraconic, hydroxymaleic or dihydroxymaleic acid, or benzoic, phenylacetic, 4-amino-benzoic, 4-hydroxybenzoic, anthranil, cinnamon, almond, salicylic, 4-aminosalicylic, 2-phenoxy-benzoic or 2-acetoxy-benzoic acid, or Methanesulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxy-ethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid in question. Mono- or poly-salts can be formed from this.
The new guanidine compounds and their salts prevent hypertensive, i.e. H. Hypertensive effects of l-phenyl-2-aminopropane (amphetamine) or similar sympathomimetics without impairing their stimulating effectiveness. They can therefore be used, for example, in combination with sympathomimetics of the amphetamine type in order to eliminate the hypertensive side effects of the latter drugs and to bring their very desirable stimulating effect to full advantage.
The new guanidine compounds and their salts are also characterized by antihypertensive properties; they also cause an increase in peripheral blood circulation. They can therefore be used both as a means against high blood pressure, especially against neurogenic, renal or essential hypertension, and for the treatment of peripheral vascular diseases, e.g. B. Reynaud's disease can be used. The effects produced by the new compounds last for a relatively long time, which is why they are particularly suitable for the treatment of chronic forms of hypertension.
A preferred group of the new guanidines are those of the formulas
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wherein R1 and R1 'are hydrogen, alkyl or alkoxy with 14 carbon atoms or halogen with an atomic weight below 80, each of the symbols n1 and n2 stands for the numbers 0-5, the sum n1 + n2 being one of the numbers 2, 3, 4 or 5 results, each of the symbols ml, m2 and m3 means the numbers 0, 1 or 2, where the sum m1 + m2 + m3 results in one of the numbers 0-4 and A stands for an alkylene radical with 2-3 carbon atoms, which represents the Guanido from the imino group separated by at least 2 carbon atoms, and their acid addition salts.
These particularly include compounds of the formula
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should be emphasized in which n1 is one of the numbers 2, 3 or 4, especially 2- [1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl- (2)] -ethyl-guanidine of the formula
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and their acid addition salts, primarily those with therapeutically applicable mineral acids, mainly sulfuric acid.
End products of the process are z. B. the following: 2- (2,3-benzo-2,3-dehydrohexylenimino) ethyl guanidine, 2- (2,3; 6,7-dibenzo-2,3; 6,7-didehydrohexylenimino ) - ethyl guanidine, 2- [1,2,3,4-tetrahydroquinolyl- (1)] - ethyl guanidine, 2- [7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolyl- ( 1)] - ethyl guanidine, 3- [1 2,3, 4-Tefrahydro-quindyl- (1)] - propyl-guanidine, 3- [isoindolinyl- (2)] - propyl-guanidine, 2- [isoindolinyl- ( 2)] ethyl guanidine, 2- [4-methoxy-isoindolinyl- (2)] ethyl guanidine, 2- (4,5-benzo-4,5-dehydrohexylenimino) ethyl guanidine, 2- ( 2,3 -Benzo-2,3 -dehydro-heptylenimino) ethyl guanidine, 3- [1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl- (2)] propyl guanidine, 2- [6-methoxy-1 , 2,3,4-tetrahydroisoquinolyl (2)] ethyl guanidine, 2- [6,7-dimethoxy-1,2,3,
4-tetrahydro-isoquinolyl- (2)] ethyl-guanidine, 2- [7-chloro-1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolyl- (2)] - ethyl-guanidine or 1- {2- [1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolyl- (2)] - ethyl}
3-methylguanidine and its therapeutically applicable acid addition salts, primarily mineral acid addition salts, e.g. B. the sulfates.
The new guanidines and their salts can be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations which contain these compounds together with pharmaceutical, organic or organic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that functional carbamic acid derivatives or salts thereof which can be converted into the guanidines mentioned are ammonolysed. If desired, obtained salts can be converted into the free compounds or obtained free compounds can be converted into their salts.
Examples of functional carbamic acid derivatives that can be converted into the desired guanidines are compounds in which, as substituents of the iminoalkylene groups, cyanoamino groups, ureido or thioureido groups, isoureido or isothioureido groups etherified by lower alkanols or aralkanols, and carboxylamino-esterified carboxyl groups or lower alkanols or aralkanolamino-carboxylamino-esterified by lower alkanols or aralkanols Forms come into question.
Such substituents are converted into a guanido group in the customary manner by ammonolysis, if appropriate in the presence of desulfurizing or dehydrating agents.
Corresponding imino-alkylcyanamides can be converted into the desired guanidines by the action of ammonia, ammonia-releasing agents or lower alkylamines. For this purpose, liquid ammonia or primary amines can be used under pressure and preferably at elevated temperature, if desired in the presence of an anion donor such as ammonium acetate, sulfate or chloride, which forms a stable salt with the guanidine formed. Instead of ammonia, ammonia-releasing agents, such as secondary ammonium phosphate, can be used, or z. B. ammonium nitrate act on an alkaline earth metal, such as calcium, or alkali metal, such as sodium or potassium compound of cyanamide in the presence of catalytic amounts of water.
The cyanamides used as starting materials for these reactions or their salts can be obtained, for example, by adding equivalent amounts of a corresponding imino-alkylamine and a cyanogen halide, such as chlorine or cyanogen bromide, preferably in an inert diluent, eg. B. diethyl ether, brings to implementation.
If the aforementioned imino-alkyl group is substituted by an ureido group, compounds of this type can also be converted into the desired guanidine compounds by treatment with ammonia or lower alkylamines, primarily in the presence of a dehydrating agent such as phosphorus pentoxide. This reaction can usually be carried out at an elevated temperature in a closed vessel; The temperature and pressure can be lowered if non-aqueous diluents and / or reaction accelerators, such as finely divided nickel, aluminum or aluminum oxide, are used.
In the case of analogous compounds with a thioureido group, their conversion into the guanido group can be carried out by reaction with ammonia or lower alkylamines, for example in the presence of water and / or a non-hydrolytic diluent, e.g. B. toluene, and the presence of a desulfurizing agent. The latter are z. B. basic oxides or carbonates of heavy metals such as tin, lead, zinc, cadmium or mercury; namely lead oxide or mercury (II) oxide or basic lead (II) carbonate, but mercury chloride can also be used. The reaction is primarily carried out at an elevated temperature and, if necessary, in a closed vessel.
The ureas or thioureas or their salts used as starting materials for this can be obtained, for example, by reacting an imino-alkylamine of the type described above with a metal cyanate or thiocyanate, e.g. B. an alkali metal, such as sodium or potassium cyanate or thiocyanate, or an ammonium cyanate or thiocyanate, preferably in the presence of a diluent, e.g. B. water, and possibly small amounts of an acid, e.g. B. a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. The abovementioned amines can also be reacted with lower alkyl isocyanates or isothiocyanates; this gives guanidines substituted by lower alkyl. In this case, the reaction can preferably be carried out in the presence of an organic diluent, e.g. B. a lower alkanol such as methanol or ethanol.
The starting materials mentioned can also be obtained by ammonolysis of reactive, functional derivatives of corresponding imino-alkane-carbamic acids or -thiocarbamic acids. Reactive, functional derivatives of such acids are preferably esters, e.g. B. lower alkyl, such as methyl or ethyl esters, or halides, e.g. B. the chlorides. The reaction can be carried out as indicated above.
If appropriate isourea or isothiourea derivatives are used to prepare the new guanidines, the ammonolysis necessary for this is carried out in the manner indicated above, if necessary in the presence of an ammonium salt or a dehydrating or desulphurizing agent.
The starting materials mentioned are obtained, for example, by using the aforementioned imino-alkyl ureas or thioureas or their metal compounds, eg. B alkali metal, such as sodium or potassium compounds, with lower alkyl or aralkyl halides, such as methyl, ethyl or benzyl chloride, bromide or iodide, or lower dialkyl sulfates, such as dimethyl or diethyl sulfate. This reaction is mainly carried out in the presence of a diluent, in the case of free urea or thiourea compounds, e.g. B. in the presence of water or a lower alkanol, such as methanol or ethanol, whereas when using the alkali metal compounds, hydrocarbons such as toluene are preferred.
If the amino group of the aforementioned imino-alkylamines contains a nitrogen-free, functionally modified carboxyl group, such as. BO is a halocarbonyl group, e.g. B. a chlorocarbonyl group, or a carboxyl group esterified by lower alkanols, such as methanol or ethanol, or lower alkyl mercaptans, such as methyl or ethyl mercaptan, then such compounds can also be converted by ammonolysis into the aforementioned urea or thiourea compounds used as starting materials. However, if the reaction is carried out in the presence of a dehydrating or desulphurizing agent of the type mentioned above, the desired guanidine compounds are obtained directly.
The carbamic or thiocarbamic acid derivatives used as starting materials mentioned can be obtained, for example, by reacting imino-alkylamines of the type described above or salts thereof with phosgene or thiophosgene and, if desired, compounds obtained by treatment with alcohols, e.g. B. lower alkanols such as methanol or ethanol, in the esters or with mercaptans, z. B. lower alkyl mercaptans, such as methyl or ethyl mercaptan, converted into the thiolester. Another representation can be carried out by polycyclic imino-alkylamines or their salts with lower alkyl carbonic acid esters, primarily lower alkyldithiocarbonic acid esters, or a lower alkyl ester of a haloformic acid, e.g. B. chloroformic acid, or primarily a halothioformic acid, such as chlorothioformic acid, is reacted.
The new guanidine compounds can be obtained either as free compounds or in the form of their salts. A salt can in a manner known per se, for example by treatment with a strongly alkaline agent, such as aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B. lithium, sodium or potassium hydroxide, or with strong anion exchange resins, such as quaternary ammonium exchange resins, are converted into the free compound. Therapeutically applicable addition salts can be prepared from the free bases with suitable inorganic or organic acids, for example those mentioned at the beginning. The reaction with acids is preferably carried out in suitable diluents, e.g. B. lower alkanols such as methanol, ethanol, n-propanol or i-propanol, ethers such as diethyl ether or dioxane, esters such as ethyl acetate, or mixtures of these.
Basic, neutral, acidic or mixed salts can be obtained here.
The starting materials can also be formed under the reaction conditions. Primarily those starting materials are used which give the preferred compounds mentioned at the outset.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
Example I.
A mixture of 10.05 g of 2- [1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl- (2)] - ethyl cyanamide and 6.6 g of amino sulfate in 50 ml of 5% aqueous ammonia is in the autoclave for 3 hours heated to 100-150.
The reaction mixture is cooled and concentrated. The desired 2- [1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl (2)] ethyl guanidine sulfate, which contains half a mole of water of crystallization, is obtained. F. 204-2070.
Example 2
A mixture of 4.65 g of N- {2- [1,2,3,4-tetra-hydro-isoquinolyl- (2)] -ethyl} -thiourea in 20 ml of aqueous ammonia and 8.6 g of freshly prepared yellow mercury oxide is heated with stirring.
The reaction mixture is filtered and the filtrate is acidified with sulfuric acid. The desired 2 [1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl (2)] ethyl guanidine sulfate precipitates and is filtered off. The product is identical to the compound obtained in Example 1.
The following compounds can be obtained analogously: 3- [1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolyl- (2)] - propyl-guanidine, 2- [6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolyl ( 2)] - ethyl-guanidine, 2- [6, 7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra-hydro-isoquinolyl- (2)] -ethyl-guanidine, 2- [7-chloro-1,2 , 3, 4-tetrahydro-isoquinolyl- (2)] - ethyl-guanidine, 1- {2- [1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolyl- (2)] - ethyl} -3-methyl-guanidine, mainly as acid addition salts, e.g. B. as sulfate; 2- (2,3; 6,7-dibenzo-2,3; 6,7-didehydrohexylenimino) ethyl guanidine sulfate; 2- [1,2,3,4-tetrahydroquinolyl (1)] ethyl guanidine sulfate.
The following guanidines can also be prepared analogously to the method given: 2- [6-methoxy 1,2,3, 2,3,4-tetrahydroquinolyl- (l) l-ethyl-gu 2- [7-chloro-1, 2,3,4-tetrahydro-quinolyl- (1)] -ethyl-guanidine or 3- [1,2,3,4-tetrahydro-quinolyl- (1)] -propyl-guanidine, mainly in the form of the acid addition salts, e.g. .
B. the sulfates; 3- [isoindolinyl (2)] propyl guanidine sulfate; 2- [Isoindolinyl- (2)] -ethyl-guanidine, 2- [4-methoxy-isoindolinyl- (2)] -ethyl-guanidine or 2- (2,3-benzo 2,3dehydro-heptylenimino) -ethyl-guanidine or their sulfates; 2- (2,3-Benzo-2,3-dehydrohexylenimino) ethyl guanidine sulfate; 2- (4,5-benzo-4,5-dehydro-hexylenimino) -ethyl-guanidine-sulfate, mp 239-2420 (after recrystallization from aqueous ethanol-acetone); 2- [Indolinyl- (1)] - ethyl guanidine sulfate, which after recrystallization from aqueous ethanol-acetone melts at 1780 (decomposition) and contains one mole of crystalline alcohol; 2- [Indolinyl- (1)] - ethyl-guanidine dihydrochloride, which melts after recrystallization from ethanol-diethyl ether at 1740 (decomposition).