JPS6051179A - アミノピリミジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、アミノピリミジノン銹導体、該誘導体を含有
する医薬組成物、ヒスタミン馬−拮抗剤としての該誘導
体の用途、該誘導体の製法および該製法用の中間体に関
する。

発明の背景 哺乳類に内生ずる生理学的に活性な化合物であるヒスタ
ミンは、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用齋
こよってその活性を発揮する。１つのタイプの受容体は
ヒスタミンＮ−受容体とじて知られ（Ａｓｈ　ａｎｄ　
５ｃｈｉｌｄ、Ｂｉｒｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ。

（：ｈｅｍｏｔｈｅｒ、、２７　＋　４２７（１９６６
月、この　受容体を介して伝達されるヒスタミンの作用
は、通常、抗ヒスタミン剤（ヒスタミン■１ｂＬ拮剤）
と呼ばれる薬剤によって遮断され、その通常の例はメピ
ラミンである。第２のタイプのヒスタミン受容体は、馬
−受容体として知られている（Ｂｌａｃｋ　ｅｔ　ａｔ
、Ｎａｔｕｒｅ　１９７２，２３６＋３８５）。

この受容体は、メピラミンによっては遮断されないが、
プリムアミドによって遮断される。ヒスタミンＮ−受容
体を遮断する化合物は、ヒスタミンＦＩ２＝拮抗剤と呼
ばれている。

ヒスタミンＩ彪−拮抗剤は、Ｉ−Ｌ、−受容体を介して
伝達されるヒスタミンの生物学的作用によって生じる症
状の治療に有用で、例えば、胃酸分泌の抑制剤として、
ヒスタミンＮ−受容体を介して伝達される炎症の治療に
、また、心臓血管系に作用する薬剤として、例えば、ヒ
スタミント１□−受容体を介して伝達される血圧に対す
るヒスタミンの影響の抑制剤として有用である。

ノメチジンは、ヒスタミンＨ２−拮抗剤の一例である。

ソメチジンは、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、再発生潰瘍お裏
び辺縁潰瘍、および食道炎の治療に、また、上部胃腸管
の出血により非常に危険な状態の患者の処置に有用であ
ることが証明されている。

ある種の生理学的状態において、ヒスタミンの生物学的
活性は、ヒスタミンへ−および馬−受容体の両方を介し
て伝達され、両タイプの受容体の遮断が有用である。こ
れらの状態には、ヒスタミンによって伝達される炎症、
例えば、皮膚炎およびＩ−１，−およびｌ−Ｉ２−受容
体におけるヒスタミン作用によるこれらの過感作反応、
例えば、アレルギーが包含される。

ヒスタミンＩ−１．．−拮抗剤の分野においては、５位
が置換されたピリミジノン環からなる化合物に関する多
くの出願が存在する。かかる出願には、英国特許明細側
１！：１５８２５２７号、第１５９５２９１号および第
２０３０９７９号、およびヨーロッパ出願公開第３６７
７号、第１０８９４号、第１３０７１号、第１５１３８
号および第４９１７３号が包含される。しかしながら、
５位置換基をアミノまたはアルカノイルアミノ基とする
こと１こ関する示唆は全く存在しない。特開昭５５−１
１および 〔式中、Ａは、窒素またはメチン（＝Ｃｌ−１−）、Ａ
５およびＡ６は、同一または異なって、酸素または硫黄
、Ａ１は水素、低級アルキルまたは、所望により酸素で
中断された置換または非置換アミノ（低級）アルキルま
たはシクロアルキルアミノ（低級〕アルキル、Ａ２は水
素または低級アルキル、３およびｂは、各々、１〜３、
Ｃは０〜２、ｄは１〜４、Ａ８は、置換または非置換の
アミジへ置換または非置換のグアニジノ、ビグアニジノ
、ヒドラジノマタハ式：　ＲａＲｂＮ−Ａｌｋ−テ示す
ｔＬ　ル基（ＡＩＬハ直鎖または分枝鎖低級アルキレン
、Ｒ”およびＲｂは、同一または異なって、水素または
低級アルキルあるいはρおよびに５は該窒素原子と一緒
になって、所望により酸素原子を有する複素環基を形成
する）、〃およびＡ４は、種々の置換基を意味し、とく
に、それらに結合する炭素原子および窒素原子と一緒に
なって、所望により置換された５または６員の複素環基
を形成する〕 で示される化合物を開示している。しかしながら、どち
らの出願においても、アミンまたはアルカノイルアミノ
をかかる複素環基のいずれかの置換基とすることに関す
るとの示唆およびピリミジノンが好ましい環系であると
の示唆は全く存在しない。

本発明者らはピリミジン−４−オン環に５−アミノまた
は５−アルカノイルアミノ置換基を有し、ヒスタミンＩ
−隻−拮抗剤として特に好ましいレベルの活性および活
性持続効果を有する一群の化合物を見出した。

発明の概要 〔■〕 〔式中、 搏は２−グアニジノチアゾール−４−イルまたは弐ＲＩ
Ｒ２Ｎ（Ｑ（２）ｎ−Ｚ−で示される基、Ｒ１およびに
２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、
アリールアルキル（アルキルの炭素数１〜６ン、ヘテロ
アリールアルキル（アルキルの炭素数１〜６）、炭素数
３〜１０のシクロアルキル、ヒドロキシアルキル（アル
キルの炭素数２〜６）またはハロアルキル（アルキルの
炭素数２〜６）、（ただし、該ヒドロキシおよびノーロ
基は窒素原子に隣接する炭素原子には置換しなし１）あ
るいは、ｍｌとＲ２７！ｌター緒になって９が４〜７で
ある−（ｃｌ−１２）９−となり、それらが結合する窒
素原子と共に５〜８員の飽和環を形成する、ｎは１〜６
の整数、 Ｚは、２．５−フラニル、２，５−チェニル　該Ｒ１Ｒ
２Ｎ　（（Ｌｌ（２）ｎ基がその４位に結合する２、４
−ピリジル、該ＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ基がその２位に
結合する２、４−チアゾリルまたは１．３−あるいは１
．４フエニレン、 ｍは１、またはＺがピリジルまたはフェニレンである場
合、ｍはＯであってもよい。

Ｙは酸素、硫黄またはメチレン、あるいはＺがフラニル
、チェニルまたはチアゾリルである場合、Ｙは単結合で
あってもよい、 Ｐは２．３または４． ９は０または１、 Ｒ３は水素または炭素数１〜６のアルキルお裏びＲ’ハ
水素または炭素数１〜６のアルカノイルを意味する〕 で示される化合物またはその塩を提供するものである。

発明の詳細 な説明の化合物は、好ましくは、医薬用に適した形の式
〔Ｉ〕の化合物またはその医薬上許容される塩として提
供される。

本明細書において用いる「アルキル」なる語は、直鎖ま
たは分枝鎖の基を意味する。一般に、好ましいアルキル
基は、メチルまたはエチルである。

本発明の一具体例において、麟は、前記したようなＲＩ
Ｒ２Ｎ（Ｃ：Ｈ２）ｎ−Ｚ−基である。

好ましくは、Ｒ１は、アリールアルキル（アルキルの炭
素数１〜６ン、例えは、ベンジルまたはフェネチル、ヘ
テロアリールアルキル（アルキルの炭素数１〜６）、例
えは、フラニルメチルのようなフラニルアルキル（アル
キルの炭素数１〜６）またはチェニルメチルのようなチ
ェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜６）、ハロアル
キル（アルキルの炭素数２〜６）、例えは、２，２．２
−１リフルオロエチル、または炭素数３〜１０のシクロ
アルキル、例えば、ソクロヘキソルである。より好まし
くは、ｋｌは炭素数１〜６のアルキル、例えば、メチル
、エチルまたはプロピルである。

好ましくは、濯は水素または炭素数１〜６のアルキル、
例えは、メチル、エチルまたはプロピルである。

好ましくは、ｋｌおよびに２は同一であって、例えば、
両方ともメチルまたは両方ともエチルである。

他の適当な態様において、Ｒ１およびに２は、それらが
結合する窒素原子と一緒になって、ピロジン／、ピペリ
ジノまたはへキサヒドロアゼピノ環、好ましくは、ピペ
リジノ環を形成する。

好ましくは、ｎは１である。

好ましくは、Ｚは２，５−フラニルまたは２．５−チェ
ニルである。かかる化合物において、好ましくは、Ｙは
硫黄である。例えば、Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＩ５）１１−Ｚ−
（Ｃ［Ｉ２）ｍ−Ｙは、５−ジメチルアミノメチルフラ
ン−２−イルメチルチオ、５−ピペリジノメチルフラノ
−２−イルメチルチオまたは５−ビロリジノメヂルフラ
ンー２−イルメチルチオとすることができる。

他の態様において、Ｚは２，４−チアゾリルである。か
かる化合物において、好ましくは、Ｙは硫黄であって、
例えば、ＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）　、−Ｚ−（ＣＩ（２）
ｍ−Ｙ−は２−ジメチルアミンメチルチアゾール−４−
イルメチルチオとすることができる。さらに別の具体例
において、ＲＯは、２−グアニジノチアソール−４−イ
ルであり、かかる化合物において、好ましくはＹは硫黄
であって、例えは、ｍ−（ｃｔ（２Ｉｎ−Ｙ−は、２−
グアニジノチアゾール−４−イルメチルチオとすること
ができる。

好ましい態様において、Ｚは２．４−ピリジルである。

別の好ましい態様において、Ｚは１．３−フェニレンで
ある。各タイプの化合物において、好ましくは、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＹ−（ＣＩ２）、−は、−０−（（１：Ｉ−１
勤−または−ｃｔ−ｔ２ｓｃｔ−ｉ２ｃｔ−ｔ２−であ
る。例えは、ＲＩＲ２Ｎ（Ｃ：［−１２）ｎ−ｚ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−Ｙ−（（：ｌ−１２）、−は、４−ジメチル
アミンメチルピリジノ−２−イルメチルチオエチル、 ４−ピペリジノメチルピリジノ−２−イルメチルチオエ
チル、 ４−ジメチルアミノメチルピリジ／−２−イルオキシプ
ロピル、 ４−ピペリジ／メチルピリジン−２−４ルオキシプロピ
ル ３−ジメチルアミノメチルフェノキシプロビル、３−ピ
ペリジノメチルフェノキンプロピル、３−ジメチルアミ
ノメチルフェニルメチルチオエチルまたは ３−ピペリジノメチルフェニルメチルチオエチルとする
ことができる。

好ましくは、ｍが０である場合、Ｐは３である。

好ましくは、ｍが１である場合、Ｐは２である。

好ましくは、９はＯである。好ましくは、９は】である
。

好ましくは、Ｒ３は炭素１〜６のアルキル、例えばメチ
ルである。好ましくは、Ｒ３は水素である。

好ましくは、Ｒ４は、炭素数１〜６のアルカ／イル、例
えば、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルである。

好ましくは、Ｒ４は水素である。

好ましい態様において、本発明は、ＲＩ　Ｒ２Ｎ　（Ｃ
：Ｉ−馳）。−がジメチルアミノメチルまたはピペリジ
ノメチル、Ｚが１．３−フェニレン、ｍがＱ、Ｙが酸素
、Ｐが３．９がＯまたは１、および麟およびに４が共に
水素である前記式［１〕の化合物を提供する。

式〔■〕の化合物は、４−ピリミジノン誘導体として示
しであるが、この誘導体は、対応する６−ピリミジノン
互変異性体と平衡して存在する。また、これらの化合物
は、少しではあるが、ヒドロキシ互変異性体としても存
在し、９力月であるピＩＪ　ミジノン環は、また、つぎ
に示す互変異性形でヒスタミン専一拮抗剤としての式［
Ｉ］の化合物の活性は、ウレタンで麻酔したラットのル
ーメン雇流胃からのヒスタミン刺激による胃酸の分泌を
抑制する該化合物の能力、および摘出したラット子宮収
縮のヒスタミン誘発による抑制を反転させる該化合物の
能力によって示すことができる。これらは、アッシュお
よびシールド（Ａｓｈ　ａｎｄＳｃｈｉｌｄ、Ｂｒ１ｔ
、Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、２７
　。

２４７（１９６６））によれば、ヒスタミンＡ−受容体
を介しては伝達されないヒスタミンの作用である。

該化合物のヒスタミンＩ−騒−拮抗剤活性は、また、ハ
イデンハイン小胃イヌにおけるヒスタミン刺激による胃
酸分泌の抑制、摘出したモルモットの右心房におけるヒ
スタミン誘発による頻脈の抑制および麻酔したネコｔと
おけるヒスタミン誘発による血管拡張の抑制によって示
すこともできる。

ウレタンで麻酔したラットのルーメン設流胃カらのヒス
タミン刺激による胃酸分泌の抑制の測定、および摘出し
たモルモットの右心房におけるヒスタミン誘発によ、る
頻脈の抑制の測定は、ヨーロッパ特許出願公開第００４
９１７３号に詳細に記載きれている。

本発明の化合物の活性レベルを示すために、本発明者ら
は、後記実施例の生成物を測定し、それらがルーメン潅
流ラットテストにおいて０．１マイクロモル／に９（静
注）以下のＥ　Ｄ　ｓ　ｏ値を有し、モルモット心房テ
ストｌこおいて６以上のＰＡ２値を有することを見出し
た。実施例２の生成物は、また、シメチジンと同様なピ
ーク反応が生じるよう長い活性持続期間を示した。加え
て、この化合物は、ＮＨＲ４がＨで置換された関連化合
物、すなわち、２−［３−（３−（ピペリジノメチル）
フェノキシ）プロピル〕ピリミジンー４−オノと比較し
て著しい活性の増加を示した。

式ＣＩ’ｌ］の化合物またはその医薬上許容される塩を
医薬に用いるためには、それらは、通常、標準的製剤方
法に従い、医薬組成物として処方される。

本発明は、さらに、式［１）の化合物またはその医薬上
許容される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組
成物を提供するものである。

式〔■〕の化合物およびその医薬上許容される塩は、例
えば、経口的、非経口的、経皮的または経直腸的に投与
することができる。

経口投与する場合に活性である式〔Ｉ〕の化合物および
その医薬上許容される塩はシロップ、錠剤、カプセルお
よびロゼンジとして処方することができる。シロップ処
方は、一般ｔこ、例えば、エタノール、グリセリンまた
は水のような適当な液体担体中の該化合物または医薬上
許容される塩の懸濁液または溶液にフレーバーあるいは
着色剤を添加してなる。該組成物が錠剤の場合には、固
体処方の製造に通常用いられるいずれもの適当な医薬用
担体を用いることができる。がかる担体の例には、ステ
アリン酸マグネシウム、殿粉、乳糖、ショ糖およびセル
ロースが包含される。

代表的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的
に許容される油中の該化合物または医薬上許容される塩
の溶液または懸濁液からなる。

皮膚に投与するための代表的組成物には、弐〇〕の化合
物またはその医薬上許容される塩を液体担体中に含有さ
せたローションおよびクリームが包含される。

代表的な坐剤処方は、この方法で投与される場合に活性
である式〔Ｉ〕の化合物またはその医薬上許容される塩
と、ゼラチン、カカオバターまたは他の低融点の植物性
ワックスまたは脂肪のような結合および／または潤滑剤
を配合してなる。

好ましくは、該組成物は、錠剤またはカプセルのような
単位投与形とする。

経口投与用の各投与単位は、好ましくは、式σ〕の化合
物またはその医薬上許容される塩を、遊離塩基として、
１５〜２５０”’？（非経口投与用には、好ましくは、
０．５〜２５ｑ）含有する。

本発明は、また、ヒスタミン■−騒−受容体を遮断する
のに有効量の式［１〕の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩を動物に投与することからなる該受容体を遮断す
る方法も提供するものである。

本発明の医薬上許容される化合物は、通常、消化性潰瘍
および胃酸により生じるかまたは悪化する他の症状の治
療のために、公知のヒスタミン■−トー拮抗剤において
採用されると同様な一般的方法で、本発明の化合物と公
知のヒスタミ／Ｈ２−拮抗剤との相対的活性に基づきそ
の用量レベルを考慮して患者に投与される。１日の投与
量は、例えば、成人患者について、式ＣＩ］の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を、遊離塩基として経口投
与の場合、１５〜１０００”ｆ、好ましくは、２０〜２
５０りまたは静脈内、皮下もしくは筋肉内投与の場合、
０．５〜１００〜、好ましくは、１〜２０ｍ！ｉＩであ
り、該化合物を１日当り、１〜４回投与する。

さらに、本発明はその１つの態様として、犬山の化合物
およびその塩の製法を提供するものである。本発明の製
法は、 （ａ）　ｑが１である式〔ｌ〕の化合物については、以
下の式〔■〕の化合物を以下の式〔■〕の化合物と反（
Ｈ〕［１１１］ 〔式中、ｍ、Ｙ、ｐおよびに３は前記と同じ、ｋｇよ前
記のＲＯ基またはＲ６はフラン−２−イルまたはチェシ
ー２−イル基、Ｒ５は保護アミ／、Ｑはアミンて置換可
能な基を意味する〕、または （ｂ）　ｍが１およびＹが硫黄である式［１〕の化合物
については、以下の式［ＩＶ］の化合物をり、下の氏η
ＣＩＶ〕〔Ｖ］ 〔式中、Ｒ６、Ｐ、９およびに３は前記と同じ、Ｒ５１
は所望により保護されたアミノ、Ｌは、チオールで置換
可能な基またはその化学的均等物を意味する〕、または （ｃ）ｍが１で、Ｙが硫黄である式［１］の化合物につ
いては、以下の式（ＶＩ：ｌの化合物またはその化学的
均等物を、以下の式αＩＩ］　の化合物と反応させ量］ α■〕　α■〕 〔式中、Ｒ’、　Ｐ、、　’１、Ｂｂｌおよび−は前記
と同じ、Ｌｌは、チオールで置換可能な基またはその化
学的均等物を意味する〕、または （ｄ）以下の式α刊〕の化合物を式ＣＩＸＩの化合物ま
たはその化学的均等物と反応させるか、１１ Ｒ−Ｃ−Ｑ−ＩＲ５２−ＣＯ２Ｒ７［ＩＸ］〔式中、Ｒ
６、ｍ、Ｙ、ｐ、９および麟は前記と同じ、麟２は保護
アミノ、Ｒ７はエステル形成基を意味する〕、または （ｅ）Ｚが２，４−ピリジル、ｍが０およびＹが酸素で
ある式［Ｉ］の化合物について、式〔Ｘ〕の化合物を、
式［ＸＩｌの化合物またはその反応性誘導体と反〔Ｘ〕
〔ＸＩ〕 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、　ｐ、ｑ、　Ｒ３オヨヒＲ５
１ハ前記と同じ、Ｒ２は、ヒドロキシで置換可能な基ま
たはその均等物を意味する〕、または （ｆ）　Ｚがフェニレン、ｍが０およびＹが酸素である
式［１］の化合物については、弐弱１〕　の化合物また
はその化学的均等物を、式［ＩＩＩ］　の化合物と〔Ｘ
町　四〕 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｐ、ｑ、１＜３オヨ０：　Ｒ
５１ＬＬ　前記と同じ　Ｒ３はフェノールで置換可能な
基またはその化学的均等物を意味する〕、または（ｇ）
　Ｒ’がＲＩＲ２Ｎ（Ｃｆ（２）ｎ−Ｚ−である式［Ｉ
］の化合−１ ［ＸＩＶ］ 〔式中、Ｚ、ｍ、Ｙ、ｐ、９、Ｒ３およびに５１は前記
と同じ、Ｒ８は、前記ＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−基の前
駆体を意味する〕 て示される化合物を変換するか、または［ＸＶ］ 〔式中、ｍ、Ｙ、ｐ、Ｒ”およびＲ５１は前記と同じ、
ｋｇは、前記のに０またはに８　ｚ基、ＲＩＯは−ＣＥ
−ＬＮ−または−ＧＯ−ＮＨ−基を意味する〕 て示される化合物を還元し、 ついて、要すれば、 （ｉ）Ｒ６かフラン−２−イルまたはチェシー２−イル
である化合物をマンニッヒ試薬と反応させてｎが１であ
る式［Ｉ］の化合物を形成させるか、（０）保護アミノ
基をアミノまたは炭素数１〜６のアルカノイルアミノに
変換させるか、または（ロ）所望により、塩を形成させ
る、 ことからなる。

好ましくは、ｑはニトロアミノ、炭素数１〜６のアルキ
ルチオ、ベンジルチオ、クロロまたはブロモである。こ
れらのうちメチルチオが好ましい。

式［１１］の化合物と式〔■〕の化合物との反応は、溶
媒の不存在下または実質的に不活性な極性溶媒の存在下
にて高温で行なうことができる。Ｑかメチルチオである
場合、この反応は、例えは溶媒の不存在下、１４０〜１
７０℃で行なうことができ、該反応は、また、実質的イ
こ不活性な溶媒中、例えば、炭素数１〜６のアルカノー
ル、ピリジンまたはアニソール中で還流条件下にて行う
ことができる。

Ｌ基の例には、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、炭素数１
〜６のアルコキン、例えは、メトキシ、炭素数１〜６の
アルカノイルオキシ、例えは、アセトキノ、アリールス
ルホニルオキシ、例えば、４−メチルベンゼンスルホニ
ルオキシまたは炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキ
シ、例えば、メタンスルホニルオキシが包含される。

好ましくは、Ｌはヒドロキシで、この場合、式〔１ｖ〕
と［”ＩＩの化合物の反応は、酸性条件下で行なわれる
。Ｌがクロロまたはブロモである場合には、例えは、エ
タノール中のナトリウムエトキシドのような強塩基の存
在下で反応を行なうことが好ましい。Ｌかアリールスル
ホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキソである場
合、反応は、好ましくは、温和な塩基性条件下、例えば
、ピリジン溶液中で行なう。

式［ＩＶ］と［Ｖ］の化合物の反応において、塩基性条
件下で反応を行なう場合には、Ｉ（Ｓ　（ＣＨ２）　９
−基土でチオレートアニオンを選択的に形成させるため
に約１轟量の塩基を用いる。

式α１〕とα町の化合物の反応において、好ましい口は
クロロ、ブロモ、アリールスルボニルオキソ、例えは、
４−メチルベンゼンスルボニルオキシまたは炭素数１〜
６のアルキルスルボニルオキシ、例えは、メチルスルボ
ニルオキシである。

カカル反応は、一般に、塩基、例えはトリエチルアミン
、アルコキッドまたはヒドロキシドの存在下で行なう。

弐［ＩＸ］の化合物は、Ｒ３がアルキルかまたは水素で
あるかによってケトンまたはアルデヒドとして示される
・本発明は、尚該分野で公知のかかる化合物の化学的均
等物の反応、例えは、アセタールのような保護またはマ
スクされたアルデヒドお上びケトンの反応も包含する。

搏が水素である式［１１の化合物の形成を所望の場合に
は、例えは、式α■〕の化合物を式゛Ｘ　Ｈ 〔式中、ｋ７およびＲ１５１は、前記と同じ、Ｘは置換
可能な基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、ついで要すれば脱保護し
てもよい。例えば、Ｘはヒドロキソ（この場合、示され
る形は式［ＩＸ］の互変異性形であるンまたはその誘導
体、例えばＸは、ンリルオキシのような保護ヒドロキシ
、酸残基Ｒに０−０−（例えば、炭素数１〜６のアルカ
ノイルオキシラまたはエステル形成残基（例えば、メト
キシまたはエトキシのような炭素数１〜６のアルコキシ
〕とすることがてきる。さら１こ、Ｘの例には、第二級
および第三級アミノ基、例えは、ジメチルアミノのよう
なジー炭素数１〜６のアルキルアミノ、ピペリジノ、ピ
ロリジノおよびモルホリノのような環状アミン、アニリ
ノおよび１−イミダゾリルが包含される。好ましくは、
Ｘは、炭素数１〜６のアルコキン、とくに、エトキシで
ある。

式Ｃ■］および〔Ｄイ・〕の化合物において、エステル
形成基１は、炭素数１〜４のアルキル基であってよ（、
好ましくは、メチルまたはエチルである。

式α■〕の化合物と式［ＩＸ］または［ＩＸＡ］の化合
物との反応は、塩基の存在下で行なわれる。適当な塩基
の例には、アルカリ金属水酸化物および炭素数１〜４の
アルコキシド、水素化ナトリウムおよび第四級水酸化ア
ンモニウム、例えば、水酸化ベンジルトリメデルアンモ
ニウムが包含される。

好ましくは、該塩基はナトリウムエトキシドまたはナト
リウムメトキシドである。この反応は溶媒の存在下で行
なうことができ、溶媒の選択はとくに限定するものでは
ないが、試薬および生成物に実質的に不活性なものとす
べきである。好ましくは、該溶媒は炭素数１〜４のアル
カノール（例えば、メタノール、エタノールまたはプロ
パツール）またはジメチルホルムアミドである。反応は
中程度の温度、例えば、室温〜溶媒の還流温度で行なう
ことができる。

式〔Ｘ〕の化合物ζζおいて、好ましいｘｌはクロロま
たはブロモである。式ＣＸＩの化合物と式［Ｉ］の化合
物との反応は、一般に、塩基性条件下、例えは、式囚〕
の化合物のアニオンが生成するような条件下、例えは、
適当な溶媒中、水素化ナトリウムを用いて行なうことが
できる。

弐四〕とす■〕　の化合物の反応において、好ましいＬ
３はクロロまたはブロモである。好ましくは、この反応
は塩基性条件下、例えは、式［ＸＩｌ、　］の化合物の
アニオンを生成できるような条件下で、例えば、水素化
ナトリウムを用いて行なうことができる。該反応は適当
な中性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、過酷で
ない温度、例えば、０〜１００℃、好ましくは、室温〜
７０℃で行なう。

式［ＸＩＶ］と膵〕の化合物の１つの好ましい態様ｌこ
おいて、Ｒ８は、ＲＩＲ２Ｎ（ＣＩ−１２）ｘの（ＣＨ
２）　ｙ〜　基（Ｘ十Ｙ＝ｎ−１）である。好ましくは
、Ｘおよびｙは、Ｒ１Ｒ２ＮｃＯＪＥ　カＲＩＲ２ＮＣ
Ｈ２１＆　ノ前駆体トナルように、共にＯである。かか
るＲＩＲ２Ｎ（Ｃ）Ｉ２〕ｘｃ。

（ＣＩ−Ｉ２）ｙ−基ノ変換は、例えば、水素化アルミ
ニウムリチウムのような水素化物を用いる還元により行
なうことができる。

別の態様において、Ｒ８は、還元アミノ化の条件下で、
弐ＲＩＲ２ＮＨのアミンとの反応によりＲＩＲ２Ｎ（Ｃ
，ｌ−１２）　ｎ−基に変換しうるＣＨＯ（ＣＨ２）ｎ
−］−基７あってもよい。さらに、別の好ましい態様に
おいて、Ｒ８はｌ−１０（ＣＨ２）　ｎ−基であってヨ
＜、該基は、ＲＩＲ２Ｎ　（ＣＨ２）　ｎＨこ直接変換
てきるが、あるいは間接的に、例えは、Ｂ　ｒ　（ＣＨ
２）　ｎ−のような基を介してＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ２几−
ζこ変換できる。ががる変換は通常の方法で行なうこと
ができる。

式〔ｘ■〕ノ化合物ハ、例エバ、Ｒ”　０カーＣ：０Ｎ
Ｉ（−である場合には、エーテル溶媒中の水素化アルミ
ニウムリチウムを用い、またＲＩＯが−ＣＨ＝　Ｎ−で
ある場合Ｉこは、アルカノール中の水素化ホウ素、エー
テル溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは接触水
素添加−こより、還元してｑカ月である式〔■〕の化合
物を形成することができる。

適当な保護アミノ基はニトロ（−ＮＯ２）で、これは還
元によってアミノ（−ＮＨ２）に変換できる。かかるニ
トロ化合物は、主として中間体として重要であるが、ま
た、該化合物自体ヒスタミンＩ（２＝拮抗剤活性をも有
する。

該ニトロ化合物の適当な還元方法の１つは、パラジウム
または白金のような適当な遷移金属触媒の存在下におけ
る接触水素添加からなる。１つの態様においては、炭素
数１〜６のアルカノールのような適当な溶媒、特にメタ
ノールまたはエタノール中、パラジウム触媒、好ましく
は、炭素上パラジウム、例えば、炭素上１０％パラジウ
ム上で水素ガスを用いることができる。別の態様におい
ては、例えば、ソクロヘキサンと炭素上パラジウムを、
都合よくは、メタノールのような炭素数１〜６のアルカ
ノールとの混合溶媒系中で用いるような接触転移水素添
加を採用することができる。

かかる接触転移水素添加は、通常、高温、都合よくは、
還流条件下で行なう。さらに、別の適当な態＠ｈとおい
ては、ヒドラジン（都合よくは、水化物として〕の存在
下、好ましくは高温、例えば還流下で、エタノールのよ
うな炭素数１〜６のアルカノール中にて、炭素上パラジ
ウムまたはラネーニッケルのような遷移金属触媒を用い
ることができる。

好ましくは、適当なアニオン性含硫化合物でニトロ基を
アミノ基に変換することができる。例えは、亜ニチオン
酸塩、都合よくは、そのナトリウム塩を、水性アノモニ
アの存在下、塩基性ｐＨで用いることができる。

本発明の好ましい態様において、塩化第一スズを実質的
に中性の条件下で用いると、対応するニトロ化合物から
Ｒ〜’ｒｓＴミノである式［１１の化合物が予期せぬ高
い収率て得られることが判明した。

都合よ（は、塩化第一スズは、無水形または三水化物の
形である。この反応は、好ましくは、極端でない温度、
例えば、０〜５０℃、より好ましくは、室温で行なう。

該反応は、好ましくは、炭素数１〜６のアルカノール、
とくに、エタノール、または酢酸エチル中で行なう。こ
れらの溶媒の混合液も用いることができる。

ニトロ基をアミ７基に還元する他の適当な方法には、酸
の存在下における適当な金属、例えは、鉄と塩酸または
亜鉛上塩酸の使用が包含される。

さらに、水化物による還元を用いてもよく、例えば、水
素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリワ
ムを用いることができる。

したがって、本発明の他の態様は、式二〇 〔式中、ｋｏ、ｍ、Ｙ、ｐ、９およびに３は前記と同じ
〕 て示される化合物を還元することからなるに４が水素で
ある式〔Ｉ〕の化合物の製法を提供するものである。

他の適当な保護アミノ基は、例えば、アミ７基（−Ｎ１
′■２）とベンズアルデヒドの反応によって形成される
ような、所望により置換されたベンジリデンである。こ
の保護基は温和な酸との処理により開裂することができ
る。

他の適当な保護アミン基には、トリフルオロ酢酸によっ
て除去可能なｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
、水素添加分解または臭化水素酸によって除去可能なベ
ンジルオキシカルボニルアミノおよび水素添加分解によ
って除去可能なＰ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノが包含される。

加えて、「保護アミン」なる語は、Ｒ５が炭素数１〜６
のアルカノイルアミノである化合物、すなわち、式〔■
〕に直接包含される化合物も包含する。

さらに、Ｒ４が炭素数１〜６のアルカノイルアミノであ
る式〔ｌ〕の化合物は、例えば、有機溶媒中における酸
ハライド、とくＩこクロライドとの反応のような通常の
アシル化法によりＲ４がアミ／である式［Ｉ］の化合物
から製造することができる。別法として、Ｒ４が炭素数
１〜６のアルカノイルアミ／である式［１〕の化合物は
、例えば、鉄粉と炭素数１〜６のアルカン酸を用いるよ
うな溶解金属還元ｉこよって対応するニトロ化合物から
製造することができる。

Ｒ６がフラン−２−イルまたはチェノ−２−イルである
化合物の、ｎが１である式〔Ｉ〕の化合物への変換につ
いて、適当なマンニッヒ試薬ｆこは、ホルムアルデヒド
と、弐ＲＩＲ２ＮＨのアミンまたはその塩が包含される
。かかる反応は、エタノールのような都合よい溶媒中で
、アミン塩を水性ホルムアルデヒドおよびに６が非置換
のフラン−２−イルまたはチェノ−２−イルである化合
物で処理するか、またはアミン塩をパラホルムアルデヒ
ドお裏びへが非置換のフラン−２−イルまたはチェノ−
２−イルである化合物と共に加熱することによって行な
うことができる。別法として、−およびに２が共に炭素
数１〜４のアルキルである場合、マンニッヒ試薬は、ジ
ー（炭素数１〜４のアルキル）メチレンアンモニウム塩
、例えば、ジメチルメチレンアンモニウムクロライドま
たはアイオダイド、またはビスジー炭素数１〜４のアル
キルアミノメタン、例えば、ビス（ジメチルアミノ）メ
タンとすることができる。

マンニッヒ試薬と反応する該分子の残りの基は、いずれ
も所望により、反応の間保護し、ついて、通常の方法で
脱保護することができる。従って、５−ピリミジノン置
換基のいずれもの脱保護は、好ましくは、マニツヒ反応
後に行なわれる。

ＲＩ　Ｒ２Ｎ　（ＣＨ２）　ｎ−基の形成は、本明細書
記載の・または公知の合成法のいずれか都合よい段階で
行なうことができる。かかる導入は、直接性なうことが
でき、また、２つまたはそれ以上の工程、例えば、ヒド
ロキシアルキル置換基をブロモアルキルに、ついで、Ｒ
ＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−に変換する工程を包含すること
もてきる。

式［１）の化合物の医薬上許容される酸付加塩番よ、対
応する式ＣＩ］の化合物の塩基力）ら通常の方法で製造
することができる。例え（ｆ、該塩基を炭素数１〜４の
アルカ／−ル中で酸と反応させる力）、またはイオン交
換樹脂を用いることもてきる。即〕の化合物の塩はイオ
ン交換樹脂を用し）で相互３こ変換することができる。

したがって、医薬上￥Ｌ容されない塩は該交換樹脂を用
（１て゛医薬上許容される塩に変換することができる。

式〔月の化合物の適当な医薬上許容される酸付加塩には
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、１ノン酸、西ヤ酸、クエン
酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、フマル酸、シ
ュウ酸、メタンスルーホン酸オよびエタンスルホン酸を
用いて形成される塩力（包含される。

式ＣＩＩＩ、ＣＩＶ］、［：ＶＩ’：ｌ　およびＣＸＩ
の化合物番よ、例えば、ヨーロツノ々特許出願公開第３
６７７号、第４７９３号、第１３０７１号、第１５１３
８号、第１７６７９号、第１７６８０号、第２４８７３
号および第４９１７３号および英国特許出願公開第２０
３０９７９Ａ号に記載される方法によって調製すること
ができる。

ｑが炭素数１〜６のアルキルチオまたはベンジルチオで
ある式［ＩＩ［］の化合物は、式：〔式中、節、φおよ
びＷは前記と同じ、Ｒ１１はヒドロキソまたは炭素数１
〜６のアルコキシを意味する〕 で示される化合物をチオウレアと反応させ、ついでアル
キル化またはベンジル化し、所望により、ニトロのよう
な保護アミノ基を他の保護アミノ基に変換することによ
って調製することができる。

ｑがクロロまたはブロモである式〔■〕の化合物は、式
羨」〕の化合物をグアニジンと反応させ、ついて、塩化
第一銅および銅の存在下、塩酸中てジアゾ化させるか、
または臭化第一銅および銅の存在下、臭化水素酸中でジ
アゾ化させることによって調製できる。

ついて、所望により二１０のような保護アミノ基を他の
保護アミノ基ｌこ変換することができる。

Ｑが他の基である式［Ｉ１１］　の化合物は通常の方法
で調製することができる。

好ましくは、式［％ＶＩＩ］の化合物と、チオウレアま
たはグアニジンとの反応は、塩基、例えは、アルカリ金
属低級アルコキシド、好ましくは、ナトリウムメトキシ
ドまたはナトリウムエトキシド、アルカリ金属炭酸塩ま
たは水酸化物、好ましくは、炭酸カリウムまたは水酸化
ナトリウム、水素化ナトリウムまたは第四級水酸化アン
モニウム、例えは、水酸化ベンジルトリメチルアンモニ
ウムの存在下で行なう。好ましくは、この反応は、高温
、例えは、溶媒混合液の還流温度で行なう。好ましくは
、該溶媒は、低級アルカール、例えは、エタノール、水
性低級アルカノール、ケトン、例えは、２−ブタノン、
または極性中性溶媒、例えは、ジメチルホルムアミドで
ある。成因■〕の化合物は、また、ヘミアセタール、例
えは、炭素数１〜６のアルカノールの形で用いることも
てきる。

式ｉ：ＱＩｉｌの化合物は、公知の方法（Ｃｈｅｍ、　
Ｂｅｒ−ｉｃｌｌｔｅ（１９７３）、１０６　、ｐ３０
５３）て製造することができる。加えて、この文献は、
アルキル化剤またはベンジル化剤との反応に上りに５カ
ニトロで、Ｑが炭素数１〜６のアルキルチオまたはベン
ジルチオである式［１１１］の化合物に変換できる５−
ニトロ−２−チオウラシルの調製を記載している。

ｑが１である式〔Ｖ〕の化合物は、対応する超可の化合
物をアミノアルキルチオまたはその保護誘導体と反応さ
せることによって製造することができる。９が１である
我国〕、Ｕｙ１月またはび■〕の化合物は、対応する弐
漠〕の化合物をアミノアルカノールと反応させ、ついで
要すれば、ヒドロキシ基をＬ１基またはＬ３基に変換さ
せて製造することができる。

式αｌＬ１．］の化合物は、式： 〔式中、ｋ６、ｍ、Ｙ、ｐおよび９は前記ト同シ、Ｒ１
２は炭素数１〜４のアルキル基、とく１こ、メチルを意
味する〕 で示される化合物をアンモニアまたはアンモニウム塩（
例えば、ハライド、とくに、クロライド）と、極性有機
溶媒、例えは、炭素数１〜４のアルカノール、と（にメ
タノールの存在下、低温〜中程度の温度、例えば、０℃
〜溶媒の還流温度、とくに室温にて反応させることによ
って調製することができる。

ｑが１である式［ＸＶｆｆｌ］の化合物は、公知である
か、または通常の方法、例えば、ヨーロツノく特許出願
第４９１７３号および第８７２７４号、ベルギー特許第
８６７１０６号および英国特許明細書第２０３０９７９
号の方法によって調製することができる。９がＯである
式１７１１］の化合物は、公知であるか、または通常の
方法によって、例え（よ、式： ％式％］ 〔式中、搏、ｍ、ＹおよびＰは前記と同じ〕で示される
対応するニトリルを対応する炭素数１〜４のアルカノー
ルと、酸性条件下で反応させることによって調製するこ
とができる。とく薔こ、該アルカノールはメタノールで
、該酸は塩酸である。

例えは、ｍが０て、Ｙが酸素である式［ＸＩＸ］の化合
物は後記調製例１に記載の一般的方法によって調製する
ことができる。

例えば、−（ＣＨ２）ｍＹ−＃−ＣＩ（。Ｓ−である式
国入の化合物は、式： ％式％］ 〔式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素、Ｐは前記と
同じ〕 で示される化合物と式［ＶＩ］の化合物との反応によっ
て調製することができる。好ましいＨａｌは塩素である
。

式αｌ〕の化合物は、水性水酸化ナト’Ｊウムのような
塩基の存在下、系中にて、式： て示される化合物またはその塩、とくに塩酸塩から生成
することができる。

式［ＸＸＩ］の化合物は、式： Ｒ６ＣＩ（２Ｈａ　Ｉ　１［豆ｕ　］ ［１−１ａ１１は塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは
塩素〕 で示される化合物と、チオウレアから調製することがで
きる。

９がＯである式〔■〕の化合物は、式。

〔式中、Ｐは前記と同じ、チオール基は、好ましくは保護する〕

て示される化合物を式ＣＩＸ］または［ＩＸＡ］の化合
物と、式［ＶＩＩＩ］の化合物との反応について前記し
たのと同様な条件下で反応させて調製することができる
。９が０である成因〕、α■Ｉ〕およびＣＸｌ１．Ｉ　
］の化合物は、式〔■〕の化合物のチオール基の変換に
よって調製でき、また、式： 〔式中、Ｌ４はヒドロキシまたは前記Ｌ１あるいはＬ３
、Ｐは前記と同じ、Ｌ４は、所望により、適当に保護す
る〕 で示される化合物を式［ＩＸ］または［ＩＸＡ］の化合
物と反応させることによって調製することもてきる。

式［ＸＸ　ＩＩＩ　］および［：ＸＸ　Ｉ　Ｖ　］の化
合物は、前記と同様な方法により対応する二）ＩＪルか
ら調製できる。

式［ＸＩＶ］の化合物は、式〔Ｉ〕の化合物の製造につ
いて記載したと同様な方法によって、例えば、式〔■１
〕　の化合物を、ｋ６かに８で置換された式［１１］の
類似体（ただし、麟は、要すれば適当に保護するンと反
応させて調製することができる。

ＲＩＯがＣＨ＝Ｎである式囚〕　の化合物は、式：Ｒ（
ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（Ｃ：Ｈ２）Ｐ、ＣＨＯ［：ＸＸＶ］
〔式中、ｋｇ、ｍ、ＹおよびＰは前記と同じ〕で示され
る化合物を式： 〔式中、Ｒ５１および麟は前記と同じ〕で示される化合
物と、所望により酸触媒の存在下にて反応させることに
よって調製することができる。ＲＩＯが−ＣＯＮＨ−で
ある式［ＸＶ〕の化合物は、式い■ＶＩＩの化合物と式
： Ｒ９−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）、　、Ｑ）２Ｈ僧
凹：］〔式中、ｄ、ｍ、ＹおよびＰは前記と同じ〕で示
される化合物の活性誘導体との反応によって調製するこ
とができる。適当な活性誘導体はアンルハライド、無水
物および活性化エステルである。

式［ＸＸＶ］のアルデヒドは、例えば、式［ＸＨ］　の
化合物を保護ブロモプロピオンアルデヒド（例えは、環
状アセタールとして保護）と反応させ、脱保護すること
によって調製することができる。ｐＨ］の酸およびその
誘導体は、同様の方法により、例えば、式［ＸＩＩ］の
化合物を保護プロモブロピオン酸と反応させ、要すれば
、脱保護および／または所望の活性酸誘導体に変換する
ことによって調製することができる。

つぎに、調製例および実施例を挙げて本発明をさらに詳
しく説明する。

調製例１ ２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン−４−オン 蒸留水２０Ｏｒｎｌ中の水酸化ナトリウムペレット６．
８４ｇ（０，１７１モル）の溶液を、エタノール４００
ｒｘｌ中の５−ニトロ−２−チオウラシル２７゜４１ｆ
（０，１５８モル）の懸濁液に加える。得られた混合物
を蒸気浴上で加温して溶液とし、ヨードメタン２２．４
７ｆ（０，１５８モル）を加える。

得られた溶液を蒸気浴上で１時間加熱し、放冷する。加
熱の間に晶出した固体を戸数し、水で洗浄し、真空下で
乾燥して淡黄色の結晶１１．９１ｇを得る（融点２０８
〜２１０℃）。母液を濃縮し、冷却して、さらに結晶１
２２ｇを得る。融点２０１〜２０５°ｃ。

２つの固体を合し、水／氷酢酸から再結晶させて淡黄色
針状の表記化合物７］２ｇを得る。融点２１４〜２１６
℃。

調製例２ （ａｌ乾燥テトラヒドロフラン５Ｑｍｌ中の３−（ピペ
リジノメチル）フェノール１２．０５ｇの溶液を、乾燥
テトラヒドロフラン７０ｄ中の水素化ホウ素（油中５０
％懸濁液６．０ｇから、石油エーテルで洗浄）の懸濁液
に滴下する。得られた混合物を還流下で３０分間攪拌し
、冷却する。４−ブロモブチロニトリル１４．８９　ｆ
　（１０，０ｍ１）を該冷却混合物に加え、得られた混
合物を還流下で２２時間攪拌する。テトラヒドロフラン
を減圧下で蒸発させ、残渣を水１００＋＋＋ｌに溶解す
る。溶液をエーテル５９ｍ１で３回抽出し、水層を炭酸
カリウムでｐＨ９に調整する。水溶液をクロロホルム１
００＃＋Ｊで３回抽出し、クロロホルム抽出液を炭酸カ
リウムで乾燥し、クロロホルムを減圧下で除去して淡褐
色の油１６．２２ｇを得る。この油を、溶離液としてク
ロロホルムを用いたカラムクラマドグラフィー（Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ　５　Ｑ、７０〜２３０メツシユメリカゲ
ル）に付して精製する。所望の生成物を含有するフラク
ションを集め、溶媒を減圧下で蒸発させて油状の４−Ｃ
３−（ピペリジノメチル）フェノキシコブチロニトリル
１１．３７ｇを得る。

（ｂｌ乾燥塩化水素ガスを、乾燥メタノール６５ｍ１お
よび乾燥クロロホルム１３０ｍ１中の４−Ｃ３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシコブチロニトリル１５．６２
１＋の冷（−５℃、氷−全塩浴）攪拌溶液に、窒素雰囲
気下、温度か１℃を超えないような速度で、１．７５時
間導入する。溶液を０℃でさらに１時間攪拌し、約４℃
で、約１６時間放置する。該混合物を氷−水５００ｍ１
中の炭酸カリウム４５ｇの溶液に注ぐ。有機層を分離し
、水層をクロロホルム１ｓｏｍｇで４回抽出する。合し
た有機層を炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて
油状のメチル４−Ｃ３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕ブチロンイミデート１４．４６ｇを得る。

（ＣＩメチル４−Ｃ３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕ブチロンイミデート１４．４６ｇ、塩化アンモニウ
ム２．６６ｇおよびエタノール１００ｍ６を室温で５時
間攪拌し、約１６時間放置する。エタノールを減圧下で
除去し、残渣を中圧クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ　６０、シリカゲル７０〜２３０メツシユ（プレ
カラム）および２３０〜４００メツシユ（主カラム））
に付し、クロロホルム／メタノールで勾配溶出させて精
製する。所望の生成物を含有するフラクション〔（クロ
ロホルム／メタノール（９：　１）　）を集め、溶媒を
減圧下で蒸発させてガラス状固体の４−Ｃ３−Ｃピペリ
ジノメチル）フェノキン〕ブチロンアミジン塩酸塩８．
０３ｇを得る。

実施例１ ２−Ｃ３−（３−（ジメチルアミンメチル）フェノキシ
）プロピルアミンシー５−アミノピリミ、ジン−４−オ
ン （ｉｌ２−Ｃ３−（３−ジメチルアミンメチル）フェノ
キシ）プロピルアミノシー５−ニトロピリミジン−４−
オン ３−ＣＩ−（ジメチルアミンメチル）フエ／キシ〕プロ
ピルアミン２．９２９および５−ニトロ−２−メチルチ
オピリミジン−４−オン２．２５ｇを、還流下、無水ピ
リジン４０ｍ１中で５時間攪拌する。

溶媒を減圧下で除去し、熱プロパン−２−オールてトリ
チュレートして半固体残渣を結晶化させる。

冷却し、黄色固体を、戸数し、プロパン−２−オールで
よく洗浄し、真空下で乾燥して２−Ｃ３−（３−ジメチ
ルアミンメチル）フェノキシ）プロピルアミノコ−５−
二トロピリミジン−４−オン３．３７ｆを得る。融点２
１１〜２１３℃。

（ｉｌ）２−Ｃ３−（３−（ジメチルアミンメチル）フ
ェノキシ）プロピルアミンシー５−アミノピリミジン−
４−オン 前記（１）で得た生成物の一部３．２１ｆを２Ｎ塩酸７
Ｑｍｌおよびエタノール５０ｍ１の溶液に溶解する。

この溶液を２５０　ｍｌのパー水素添加容器中、炭素」
二１０％パラジウム０．２５＆を用い、３４４　ＫＰａ
（５０ｐ、ｓ、ｉ　）にて３時間水素添加する。反応混
合物を珪藻土に通して濾過し、Ｐ液を減圧下で蒸発させ
てゲル状の固体を得る。エタノールから再結晶し、生じ
た結晶をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して固体の表
記化合物２５５ｇを得る。融点１７０〜１７２℃。

この固体を水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈ９，０にする。油が析出し、これをジクロロメタンで
４回抽出し、これらの抽出液を合し、減圧下で蒸発させ
、残渣をエタノール性塩化水素から結晶化させて淡黄色
の固体を得る。水性メタノールから再結晶させて表記化
合物の三基酸塩０゜４９ｇを得る。融点１９９〜２０１
℃。

２−Ｃ３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピル〕−５−アミノピリミジン−４−オン ｔｉｌｌ−１−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ
）プロピル〕−５−二トロピリミジン−４＝オン メタノール’；ｌＱｍｌ中、金属ナトリウム０．３７ｇ
の溶液に、４−Ｃ３−（ピペリジノメチル）フェノキシ
）ブチロンアミジン塩酸塩１．９２＆を加え、ついで、
還流下にて３０分間加熱する。この溶液を冷却し、メタ
ノール１０ｄ中のエチルエトキシメチレンニトロアセテ
ート１．１６ｇを加え、得られた混合物を還流下で５時
間攪拌する。混合物を冷却し、減圧下で蒸発させて残渣
を得、これを水５Ｑｍｌ！に溶解する。この溶液をクロ
ロホルム２０ｄで３回洗浄し、氷酢酸でｐｉ−ｉｇまて
酸性化し、析出した油状の固体を得、少量のメタノール
を含有するクロロホルム３０ｄで４回抽出する。有機抽
出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発
させて黄色の浦を得、これをインプロパツール／メタノ
ール／ジエチルエーテルから結晶化させて淡黄色結晶固
体の２−Ｃ３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ
）プロピル〕−５−ニトロピリミジン−４−オン１．１
７ｇを得る。融点１６０〜１６２℃。

１１）２−Ｃ，３−（３−（ピペリジノメチル）フェノ
キン）プロピル〕−５−アミノピリミジン−４−オン ２−Ｃ３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピル〕−５−ニトロピリミジン−４＝オン１．０８ｇ
、炭素上１０％パラジウム０．１ｇおよびメタノール８
Ｑｍｌを、２５０／のパー水素添加容器に入れる。この
混合物を、水素ガスて３４４　ＫＰａ　（５Ｑ　ｐ、ｓ
、ｉ　）、４０℃にて約５時間水素添加する。混合物を
珪藻土に通して濾過し、減圧下で蒸発させ、中圧りＯマ
ドグラフィーに付し、アセトン／メタノール（９：１）
で溶出させる。

反応混合物の主成分を含有するフラクションを合し、減
圧下で蒸発させて表記化合物を得る。これをエタノール
性塩化水素に溶解し、減圧下で蒸発させて残渣を得、こ
れをインプロパツールから再結晶させて対応する二塩酸
塩０．１９ｇを得る。融点２５１〜２５２°ｃ。

実施例３ ２−Ｃ３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルアミンクー５−アセトアミドピリミジン−４−オ
ン ｆｉ１２−Ｃ３−（３−ピペリジノメチル）フェノキシ
）プロピルアミンシー５−ニトロピリミジン＝４−オン ３−Ｃ３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル
アミン４．７１ｇおよび５−ニトロ−２−メチルチオピ
リミジン−４−オン３．５５ｇを還流下、ピリジンＪＱ
ｍｌ中で４時間攪拌する。反応混合物を冷却し、溶媒を
減圧下で蒸発させて油状残渣を得る。これを２Ｎ塩酸か
ら再結晶させて淡黄色結晶固体の２−〔３−（３−ピペ
リジノメチル）フェノキシ）プロピルアミノコ−５−ニ
トロピリミジン−４−オンの塩酸塩６．４４ｇを得る。

融点１３４〜１３６℃。

［１１＋２−　Ｃ３−（３−ピペリジノメチル）フェノ
キシ）プロピルアミノジ−５−アセトアミドピリミジン
−４−オン 実施例３（１）の生成物８．７４ｇおよび鉄粉９．００
ｇを氷酢酸１００ｍ１中で４時間還流する。反応混合物
を冷却し、減圧下で蒸発させて残渣を得る。

この残渣を水に溶解し、水性水酸化す）　ＩＪウムてｐ
Ｈ９，５にし、珪藻土に通して濾過し、Ｐ液を、連続的
液−液抽出型中、クロロホルムで３時間抽出する。合し
たクロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空下で蒸発させ、固体残渣をイソプロパツール／メタノ
ールから再結晶させる。

得られた結晶をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム／メタノール１０．８８０アンモニウ
ム（９０：１０：１）を用いて溶出させる。所望のフラ
クションを集め、減圧下で蒸発し、固体残渣をエタノー
ルから再結晶させて表記化合物１．０５ｇを得る。融点
１８５〜１８６℃。

実施例４ ２−Ｃ３−（３−ピペリジノメチル）フェノキシ）プロ
ピルシー５−アミノピリミジン−４−オン ２−（３−（３−ピペリジノメチル）フェノキシ）プロ
ピルクー５−ニトロピリミジン−４−オン５．７９ｇを
、加温しながら、メタノール３５０ｍ１およびシクロヘ
キサン１５０ａ＋Ｊの混合液に溶解サセる。この攪拌溶
液に、水素雰囲気下でメタノール１０ｍ１中炭素上１０
％パラジウム約２．０１）スラリーを加え、得られた混
合物を還流下で２１時間攪拌する。

該混合物を冷却し、珪藻土に通して濾過し、Ｐ液を減圧
下で蒸発させて残渣を得る。この残渣をメタノールに溶
解し、活性炭で処理し、減圧下で蒸発し、中程度の圧力
のクロマトグラフィーに付し、アセトン／メタノール（
９：１）を用いて溶出する。所望のフラクションを集め
、減圧下で蒸発させて表記化合物を得、これを希エタノ
ール性塩化水素で処理する。溶媒を減圧下で除去し、残
渣をインプロパツールから結晶化させて表記化合物の二
塩酸塩１．０６ｇを得る。インプロパノ−ルーメタノー
ルから再結晶させる。これは実施例２の物質と同一であ
ると同定された。

実施例５ ２−Ｃ３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルアミノコ−５−アミノピリミジン−４−オン ＋＋１２−Ｃ３−（３−ピペリジノメチル）フェノキシ
）プロピルアミン〕−５−ニトロピリミジン−４−オン ３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピル
アミン２．４８１ｉ’および２−メチルチオ−５−ニト
ロピリミジン−４−オン１．８７１をピリジン２Ｑｍｌ
に溶解し、この溶液を還流下で４時間攪拌する。溶液を
冷却し、減圧下で蒸発させて残渣を得、これをジエチル
エーテルで洗浄し、エタノール−メタノールから結晶化
させて淡黄色固体の２−Ｃ３−（３−ピペリジノメチル
）フェノキノ）プロピルアミノシー５−ニトロピリミジ
ン−４−オン３３５ｇを得る。融点１４９．５〜１５３
℃。

（１１）２−〔３−（３−ピペリジノメチル）フェノキ
シラプロピルアミン〕−５−アミノピリミジン−４−オ
ン ２−Ｃ：３−（３−ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルアミンジ−５−ニトロピリミジン−゛４−オン２
．Ｏｆを水４０ｍ１に懸濁し、２５％アンモニア溶液約
１ｍｅを加えて約ｐＨ１１とする。攪拌懸局液ｌこ、亜
ニチオン酸ナトリウム４．０ｇを加えると、ｐＨが約９
に下る。この混合物を、アンモニア溶液でｐｉ−１８，
５〜９に維持しながら攪拌し、ついで−夜装置する。薄
層クロマトグラフィーによりいくらか出発物質が残存す
ることが示されたので、さらに亜ニチオン酸ナトリウム
４Ｑ（数時間後にさらに４ｇ）を、ｐＨ８，５〜９に維
持しながら加える。

該混合物をクロロホルム５Ｑｍｌて４回抽出する。

合したクロロホルム抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて残渣を得る。この残
渣を希エタノール性塩化水素に溶解し、得られた溶液を
減圧下で蒸発させ、残渣を水３Ｑａｌに溶解する。放置
すると溶液から黄色固体の出発物質の塩酸塩０．６９が
析出する（融点８０〜８３℃）。母液をその容量の１／
３に蒸発させると、さらに出発物質が溶液から析出する
。ｐ液を減圧下で蒸発させ、残渣をエタノールから再結
晶させて黄色固体の表記化合物の塩酸塩０．７７９を得
る。融点１７９．５〜１８１．５℃。

実施例６ ２−Ｃ３−＜４−Ｃピペリンツメチル）ピリシノー２−
オキシ）プロピルアミンクー５−アミンピリミジン−４
−オン ｍ２−ｃａ−（４−ピペリジノメチル）ピリジン−２−
オキシ）プロピルアミンジ−５−ニトロピリミジン−４
−オン ３−（４−ピペリジノメチル）ピリジン−２−オキシ）
プロピルアミン６．８４９および２−メチルチオ−５−
ニトロピリミジン−４−オン２，５７ｇをピリジン４０
ｍ１に溶解し、還流下で４時間攪拌する。この溶液を冷
却し、減圧下で蒸発させて残渣を得、これをジエチルエ
ーテルで洗浄し、エタノール−メタノールから結晶化さ
せて淡黄色固体（７）２−Ｃ３−Ｃ４−Ｃピペリジノメ
チル）ピリジン−２−オキシ）プロピルアミンジ−５−
ニトロピリミジン−４−オン３１６ｇを得る。融点８６
．５〜９０℃。

ｆｉ１＋２−Ｃ３−（４−ピペリジノメチル）ピリジン
−２−オキシ）プロピルアミンシー５−アミンピリミジ
ンー４−オン ２−Ｃ３−（４−（ピペリジノメチル）ピリジン−２−
オキシ）プロピルアミノシー５−ニトロピリミジン−４
−オン０．９７１および塩化第一スズニ水化物２．８２
９を窒素雰囲気下、エタノール２５ｍ（！中で、室温に
て２０時間攪拌する。減圧下エタノールの大部分を蒸発
させ、氷水を加える。

水性重炭酸ナトリウムを加えてｐｉ−ｉ　３とし、溶液
を珪藻土に通して濾過する。Ｐ液をクロロホルム５０Ｉ
＋Ｌｌて４回抽出する。合した抽１Ｂ液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて油状残ン査を得る。

これをシリカゲル上で中圧クロマトクラフィーに付シ、
クロロホルム／メタノールを用１７）で勾配溶出する。

エーテｌレカ）ら表言己化合物を析出させて対応する遊
離塩基を得る。融、ｑ、　１６４〜１６８℃（分解）。

実施例７ ２−Ｃ３−（４−ピペリジノメチル）ビレッジー２−オ
キシ）プロピル〕−５−アミノビＩＪミジン−４−オン ＋＋＋２−Ｃ３−（４−（ピペリジノメチル）ビレッジ
ー２−オキシ）プロピル〕−５−ニトロピＩＪミジン−
４−オン メタノールｌＱｍＪ中、ナトリウム０．６ｇの溶液に、
４−Ｃ４−（ピペリジノメチル）ピＩＪジンー２−オキ
シ〕ブチロンアミジン塩酸塩（ヨーロ゛ンパ出願公開第
８７２７４号）の溶液をｊ＋ｏえる。この混合物を還流
下で３０分間攪拌し、メタノール１０ｒｎＩ！中のエチ
ルエトキシメチレンニトロアセテート１．９３１７を加
え、得られた混合物を還流下で４時間攪拌する。溶媒を
減圧下で蒸発させ、水４Ｑｍｌを残渣に加える。混合物
をジエチルエーテル２０ｍ１で３回洗浄し、氷酢酸でｐ
Ｈ９にし、クロロホルム２５ｄで４回抽出する。合した
クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で蒸発させて油状残渣を得る。これをエタノール−エ
ーテルから結晶化させて淡黄色固体の２−〔３−（４−
（ピペリジノメチル〕ピリジン−２−・オキシ）プロピ
ルシー５−二トロピリミジン−４−オン１．７ｇを得る
。融点１２９〜１３２℃。

１１１２−Ｃ３−（４−（ピペリジノメチル）ピリジン
−２−オキシ）プロピルシー５−アミノピリミジン−４
−オン 酢酸エチルｄＱｍｌ中、２−（：３−（４−（ピペリジ
ノメチル）ピリジン−２−オキシ）プロピルシー５−二
トロピリミジン−４−オン１．４３ｇの懸濁液に、塩化
第一スズニ化物４．３２ｇを滴下する。この混合物を室
温で９０分間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムでｐＨ
９にし、さらに２時間攪拌する。固体を枦去し、クロロ
ホルムで洗浄する。ｐ液の酢酸エチル層を集める。ｒ液
の水層をクロロホルム２５ｍ／で４回抽出する。該酢酸
エチルおよびクロロホルムの洗液および抽出液を合し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて残渣を
得る。これをエーテルで洗浄し、インプロパノ−ルーエ
ーテルから結晶化させて２−Ｃ３−（４−（ピペリジノ
メチル）ピリジン−２−オキシ）プロピルシー５−アミ
ノピリミジン−４−オン０３１ｇを得る。融点１５６〜
１５９℃。

実施例８ ２−Ｃ３−Ｃ３−（ヘキサヒドロアゼピノメチル）フェ
ノキシ〕プロピルアミノ〕−５−アミノピリミジン−４
−オン ｍ２−（：３−Ｃ３−（ヘキサヒドロアゼピノメチル）
フェノキシ〕プロピルアミノ〕−５−ニトロピリミジン
−４−オン ３−Ｃ３−Ｃヘキサヒドロアゼピノメチル）フェノキシ
〕プロピルアミン７．２（Ｊｆおよび２−メチルチオ−
５−ニトロピリミジン−４−オン２．５７ｇを還流下、
ピリジン４０ｄ中で４時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸
発させて残渣を得、これをジエチルエーテルで洗浄して
黄色固体を得る。メタノールから再結晶させて２−１：
３−Ｃ３−（ヘキサヒドロアゼピノメチル）フェノキシ
〕プロピルアミノ〕−５−ニトロピリミジン−４−オン
４゜２８ｇを得る。融点１１６〜１１８．５℃。

１１１２−Ｃ３−［３−（ヘキサヒドロアゼピノメチル
）フェノキシ〕プロピルアミン〕−５−アミノピリミジ
ン−４−オン ２−Ｃ３−Ｃ３−Ｃヘキサヒドロアゼピノメチル）フェ
ノキシ〕プロピルアミン〕−５−ニトロピリミジン−４
−オン１．ＯＯｇおよび塩化第一スズニ水化物２．８２
１ｉ’を窒素雰囲気下、エタノール２５　ｍｌ中で、室
温にて１８時間攪拌する。エタノールを減圧下で蒸発さ
せ、水を加え、この混合物を水性重炭酸ナトリウムでｐ
ｔ−ｉ　Ｆ３にする。混合物を珪藻土に通して濾過し、
不溶化固体をクロロホルム５Ｑｍ／て４回洗浄する。合
したクロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で蒸発させて油状残渣の表記化合物を得る。これ
を希エタノール性塩化水素で処理し、過剰の溶媒を蒸発
させる。残渣をインプロパノ−ルーエタノールから結晶
化させて表記化合物の二塩酸塩０．２９ｇを得る。融点
１６９．５〜１７３．５°Ｃ（メタノール−エタノール
から再結晶）。

実施例９ ２−Ｃ３−（３−ピペリジノメチル）フェノキシ）プロ
ピルシー５−アミンピリミジン−４−オン 酢酸エチル２００叛ｌ中、２−〔３−（３−ピペリジノ
メチルラフエノキシ）プロピル〕−５−ニトロピリミジ
ン−４−オン３．Ｏｆの攪拌懸濁液に、無水塩化第−ス
ズ７．８ｇを加える。淡黄褐色の沈殿物が生じる。反応
混合物を室温で１時間攪拌すると、油状沈殿物を伴なう
透明な溶液が観察される。飽和水性重炭酸カリウム１０
０　ｍｌを加え、この混合物をさらに４０分間激しく攪
拌するとエマルジョンが得られる。これを沢過して２つ
の透明な層（水層と有機層）を得る。水層を酢酸エチル
で抽出する。有機層と酢酸エチル層を合し、食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて
淡黄色固体の表記化合物１．７５ｇを得る。これをエタ
ノールに溶解し、エタノール性塩化水素を加える。過剰
の溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールから結晶化させて
実施例２の物質と一致する２−［３−（３−ピペリジノ
メチル）フェノキシ）プロピルシー５−アミノピリミジ
ン−４−オンニ塩酸塩１．３２ｇを得る。

同様な方法で、同様なスケールにより、エタノール中で
前記反応を行なって良好な収率て表記生成物を得る。

実施例１０ ２−Ｃ：３−（３−ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルシー５−アミノピリミジン−４−オン ２−Ｃ３−（３−ピペリジノメチル）フェノキシ）プロ
ピルシー５−ニトロピリミジン−４−オン０．５ｇを水
／アンモニア（１０，５＋＋＋Ｊ　：　４．５＋＋＋／
）の混合物０．８８ｇに溶解するとｐＨ１，１の黄色溶
液が得られる。この攪拌溶液に亜ニチオン酸ナトリウム
１．Ｏｇを加えて反応混合物を室温で２時間攪拌し、さ
らに亜ニチオン酸ナトリウム０，５ｇを加えて反応混合
物をさらに２時間攪拌し、ついで−夜装置する。反応混
合物を濾過し、母液を放置する。これにより第２の沈殿
物が得られ、これを集め、乾燥してＴ、Ｌ、Ｃにより標
準試料と一致した表記化合物０．０６ｇを得る。

実施例１１ ２−Ｃ３−Ｃ３−ピペリジノメチル）フェノキン）プロ
ピル〕−５−アミンピリミジン−４−オン ２−Ｃ３−＜３−ピペリジノメチル）フェノキシ）プロ
ピルシー５−ニトロピリミジン−４−オン０．１ｇとヒ
ドラジン水化物０．０５：ｌ’を、小量の炭素上１０％
パラジウムの存在下、エタノール５Ｉｌｌｌ中で反応さ
せ、−夜攪拌し、還流下で２時間加熱すると、クロマト
グラフィーは、表記化合物と共に不純物および出発物質
の存在を示す。

同様な方法で、５−二トロ化合物０．１ｇおよびヒドラ
ジン水化物０．０６ｇを、少量のラネーニッケルの存在
下、エタノール中で反応させて同様な結果が得られる。

実施例１２ 経口投与用医薬組成物 つきの処方に従い、経口投与用医薬組成物を製造する。

成　分　重量％ ホＩＪビニルピロリドン　４・Ｏ Ａ酸成分所望により、二塩基性すン酸カルシウムニ水化
物の代わりに乳糖または微結晶セルロースを用いＴもよ
い）を混合し、ポリビニルピロリドンの濃厚溶液を加え
、顆粒化腰乾燥し、乾燥した顆粒を分級する。成分Ｂを
乾燥した顆粒に加え、該遊離塩基としてｉ　ｏ　ｏ　ｍ
ｙ、１．５０　”ｌｉ’または２００■を含有する錠剤
に打錠する。

本発明の他の化合物、例えは、とくに実施例１．３．４
．６．７．８および９に記載した化合物を同様な方法に
より、医薬組成物に配合することかできる。

本発明の各化合物は、治療用量の相当な倍数の量におい
ても毒性の徴候は全く示さなかった。

代理人　弁理士前　山　葆　外２名 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　ディピッド・ツデンハ　イギリス国イム　トΦア
ルパン ラット４番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、 ｋｏは２−グアニジノチアゾール−４−イルまたは弐ｋ
   ＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−で示される基、Ｒ１および
   に２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル
   、アリールアルキル（アルキルの炭素数１〜６）、ヘテ
   ロアリールアルキル（アルキルの炭素数１〜６）、炭素
   数３〜ｌＯのシクロアルキル、ヒドロキソアルキル（ア
   ルキルの炭素数２〜６）またはハロアルキル（アルキル
   の炭素数２〜６）（ただし、該ヒドロキソおよびハロ基
   は窒素原子に隣接する炭素原子には置換しない）あるい
   は、Ｒ１とに２が一緒になって９が４〜７である−（Ｃ
   Ｆ■２）９−となり、それらが結合する窒素原子と共に
   ５〜８員の飽和環を形成する、 ｎは１〜６の整数、 Ｚは２．５−フラニル、２．５−チェニル、該ＲＩ　Ｒ
   ２Ｈ（Ｃ，Ｒ２）。基がその４位ｌこ結合する２、４−
   ピリジル、該ＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ基がその２位に結
   合する２・４−チアゾリルまたは１．３−あるいは１．
   ４−フェニレン、 ｍは１、またはＺがピリジルまたはフェニレンである場
   合、ｍは０であってもよい、 Ｙは酸素、硫黄またはメチレン、あるいはＺがフラニル
   、チェニルまたはチアゾリルである場合、Ｙは単結合で
   あってもよい、 Ｐは２．３または４、 ｑはＯまたは１、 麟は水素または炭素数１〜６のアルキルお裏びに４は水
   素または炭素数１〜６のアルカノイルを意味する〕 で示される化合物またはその塩。 （２）式〔■〕またはその医薬上許容される塩てある前
   記第（１）項の化合物。 （３）−がＲＩＲ２Ｎ　（ＣＨ２）　ｎＺ−基である前
   記第（１）項または第（２）項の化合物。 ＋４１Ｒ４が水素である前記第（１）〜（３）項のいず
   れか１つの化合物。 （５）９が０である前記第（１）〜（４）項のいずれか
   １つの化合物。 （６）９が１である前記第（１）〜（４）項のいずれか
   １つの化合物。 （７）Ｒ３が水素である前記第（１）〜（６）項のいず
   れか１つの化合物。 （８１Ｒ”および搏か共に−（ＣＨ２）９−（ｑは４〜
   ７ンである前記第（１）〜（７）項のいずれか１つの化
   合物。 （９１ＦＬＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）。−Ｚ−が３−ピペリジ
   ノメチルフェニル−である前記第（１）〜（８）項のい
   ずれか１つの化合物。 （１０）　２−　［：　３−　（３−ジメチルアミノメ
   チル）フェノキシ）プロピルアミノコ−５−アミノピリ
   ミジン−４−オンまたはその医薬上許容される塩、２−
   （３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
   ル〕−５−アミノピリミジン−４−オンまたはその医薬
   上許容される塩、２’−［３−（３−（ピペリジノメチ
   ル）フェノキシラプロピルアミノ〕−５−アセトアミド
   ピリミジン−４−オンまたはその医薬上許容される塩、 ２−［３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
   ロピルアミノコ−５−アミノピリミジン−４−オンまた
   はその医薬上許容される塩、２−４３−（４−（ピペリ
   ジノメチル）ピリジン−２−オキシ）プロピルアミノコ
   −５−アミノピリミジン−４−オンまたはその医薬上許
   容される塩、 ２−１３−（４−（ピペリジノメチル）ピリジン−２−
   オキシ）プロピル〕−５−アミノピリミジン−４−オン
   またはその医薬上許容される塩、２−１３−１：３−（
   ヘキサヒドロアゼピノメチル）フェノキシラプロピルア
   ミノ〕−５−アミノピリミジン−４−オンまたはその医
   薬上許容される塩、または ２−１３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキン〕プ
   ロピル〕−５−アミノ−６−メチルビｈノミジンー４−
   オンまたはその医薬上許容される塩である前記第（２）
   項の化合物。 （１１＋２−１３−（３−１ピペリジノメチル）フェノ
   キジンフロビル〕−５−アミノピリミジン−４−オンま
   たはその医薬上許容される塩である前記第（２）項の化
   合物 ＋１２１２−　［３−（３−ピペリジノメチル）フェノ
   キシ）フロビルヨー５−アミノピリミジン−４−オンニ
   塩酸塩である前記第（１）項の化合物。 （１３１式： 〔式中、 ｋＯは２−グアニジノチアゾール−４−イルまたは弐Ｒ
   Ｉ　Ｒ２Ｎ（０１２）。−Ｚ−で示される基、Ｒ１およ
   びに２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
   ル、アリールアルキル（アルキルの炭素数ｌＮ６）、ヘ
   テロアリールアルキルキルの炭素数１〜６）、炭素数３
   〜１０のシクロアルキル、ヒドロキシアルキル（アルキ
   ルの炭素数２〜６）またはハロアルキル（アルキルの炭
   素数２〜６〕（ただし、該ヒドロキシおよび）１口基は
   窒素原子に隣接する炭素原子には置換しない）あるいは
   、ｋｌとＲ２７！ｌ≦−緒になって９が４〜７であるー
   （ＣＨ２）９−となり、それらが結合する窒素原子と共
   に５〜８員の飽和環を形成する、 ｎは１〜６の整数、 Ｚは２．５−フラニル、２．５−チェニル、該ＲＩ　Ｒ
   ２−Ｎ（ＣＨ２）。基がその４位に結合する２，４−ピ
   リジル、該ＲＩ　Ｒ２Ｎ　（　ＣＨ２）ｎ基がその２位
   に結合する２。 ４−チアゾリルまたは１．３−あるいは１．４−フェニ
   レン、 ｍは１、またはＺがピリジルまたはフェニレンである場
   合、ｍは０であってもよい、 Ｙは酸素、硫黄またはメチレン、あるいはＺがフラニル
   、チェニルまたはチアゾリルである場合、Ｙは単結合で
   あってもよい、 Ｐは２．３または４． ９は０または１、 Ｒ３は水素または炭素数１〜６のアルキルおよびに４は
   水素または炭素数１〜６のアルカノイルを意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
   医薬上許容される担体からなることを特徴とするヒスタ
   ミンＩｂ−拮抗剤組成物。 （１４Ｈ”）　（１カ１である後記式〔工〕の化合物１
   こついては、式： ％式％） 〔式中、ｍ、ＹおよびＰは後記と同じ、Ｒ６は後記節と
   同し、または砂はフラン−２−イルまたはチェノ−２−
   イル基を意味する〕 て示される基を式： 〔式中、−は後記と同じ　、５は保護アミハｑはアミン
   で置換可能な基を意味する〕 で示される化合物と反応させるか、または（ｂ）　ｍが
   １およびＹが硫黄である後記式〔Ｉ〕の化合物について
   は、式： ％式％ 〔式中、Ｒ６は前記と同じ、Ｌはチオールて置換可能な
   基またはその化学的均等物を意味する〕で示される化合
   物を式： 〔式中、Ｐ、９および麟は後記と同し、Ｒ５１は所望に
   より保護されたアミノを意味する〕で示される化合物と
   反応させるか、または（ｃ）　ｍ　カ１およびＹが硫黄
   である後記式［１］の化合物については、式； ％式％ 〔式中、Ｒ６は前記と同じ〕 て示される化合物またはその化学的均等物を式：〔式中
   、ｐ、９およびに３は後記と同じ、Ｒ５１は前記と同じ
   、Ｌｌはチオールで置換可能な基またはその化学的均等
   物を意味する〕 て示される化合物と反応させるか、または〔式中、ｍ、
   Ｙ、ｐおよび９は後記と同じ、Ｒ６は前記と同じ〕 で示される化合物を式： ％式％ 〔式中、Ｒ３は後記と同じ、Ｒ５２は保護アミノ、Ｒ７
   はエステル形成基を意味する〕 で示される化合物またはその化学的均等物と反応させる
   か、または （ｅ）式：Ｚが２，４−ピリジル、ｍが０およびＹが酸
   素である後記式ＣＩＩの化合物については、式：〔式中
   、ｋｌ、Ｒ２およびｎは後記と同じ、■・２はヒドロキ
   シで置換可能な基またはその均等物を意味する〕 〔式中、Ｐ、９および麟は後記と同じ、Ｒ５１は前記と
   同じ〕 で示尉妬化合物またはその反応性誘導体と反応させるか
   、または ＜１）　２がフェニレン、ｍがＯおよびＹが酸素である
   後記式［１］の化合物については、式：Ｈ 〔式中、Ｒ１、ｇ％よびｎは後記と同じ〕て示される化
   合物またはその化学的均等物を式二〇 記と同じ、Ｌ３はフェノールで置換可能な基またはその
   化学的均等物である〕 で示される化合物と反応させるか、 （ｇ）ＲＯがＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−である後記
   式〔ｌ〕〔式中、Ｚ、ｍ、Ｙ、ｐ、９およびに３は後記
   と同じ、Ｒ５１は前記と同じ、Ｒ８は後記ＲＩＲ２Ｎ（
   ＣＨ２）ｎ−基の前駆体を意味する〕 て示される化合物を変換するか、または（ｈ）９が１で
   ある後記式〔ｌ〕の化合物について１ 〔式中、ｍ、Ｙ、ｐおヨヒに３ハ後記ト同シ、Ｒ５１は
   前記と同じ、ｋｇは後記ｋＯまたはＲ８−Ｚ　−（Ｒ８
   は前記と同じ、Ｚは後記と同じ）、ＲＩＯは−ＣＨ；Ｎ
   −または−ＧＯ−ＮＨ−を意味する〕で示される化合物
   を還元し、 ついで、要すれば、 （ｉ）Ｒ’がフラン−２−イルまたはチェ／−２−イル
   である化合物をマンニッヒ試薬と反応させてｎが１であ
   る後記式〔Ｉ〕の化合物を形成させるか、（ｉ１１保護
   アミ７基をアミノまたは炭素数１〜６のアルカノイルア
   ミノ１こ変換するか、または（→所望により、塩を形成
   させることを特徴とする式： 〔式中、 ｋＯは２−グアニジノチアゾール−４−イルまたは弐Ｒ
   ＩＲ２Ｎ　（ＣＨ２）。−Ｚ−で示される基。 ｋｌおよびに２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６
   のアルキル、アリールアルキル（アルキルの炭素数１〜
   ６）、ヘテロアリールアルキル（アルキルの炭素数１〜
   ６）、炭素数３〜１０のシクロアルキル、ヒドロキシア
   ルキル（アルキルの炭素数２〜６）またはハロアルキル
   （アルキルの炭素数２〜６）（ただし、該ヒドロキシお
   よび）１口基は窒素原子に隣接する炭素原子には置換し
   ない）あるいは、Ｒ１とにチ（−緒になって９が４〜７
   であるー（ＣＨ２）９−となり、それらが結合する窒素
   原子と共に５〜８員の飽和環を形成する、 ｎは１〜６の整数、 Ｚは２．５−フラニル、２．５−チェニル、該ＲＩ　Ｒ
   ２Ｎ　（ＣＨ２）ｎ　基がその４位に結合する２、４−
   ピリジル、該Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｇ（２）ｎ基がその２位に結
   合する２゜４−チアゾリルまたは１．３−あるいは１．
   ４−フェニレン、 ｍは１、またはＺがピリジルまたはフェニレンである場
   合、ｍは０てあってもよい、 Ｙは酸素、硫黄またはメチレン、あるいはＺがフラニル
   、チェニルまたはチアゾリルである場合、Ｙは単結合で
   あってもよい、 Ｐは２．３または４． ９は０または１、 Ｒ３は水素または炭素数１〜６のアルキルお裏びに４は
   水素または炭素数１〜６のアルカノイルを意味する〕 で示される化合物またはその塩の製法。 〔式中、ｋＯｌｍ、Ｙ、ｐ、９およびに３は前記寵１４
   ）項と同じ〕 で示される化合物またはその塩をＺが水素である式ＣＩ
   ］の化合物またはその塩に還元する前記第（１４）項の
   製法。 ｆ１６＋　２−　Ｃ３−（３−（ピペリジノメチル）フ
   ェノキシ）プロピル〕−５−ニトロピリミジン−４−オ
   ンを、２−１３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキ
   シ）プロピル〕−５−アミノピリミジン−４−オンに還
   元する前記第（１５）項の製法。 （１η還元剤として塩化第一スズを用いる前記第（１５
   １項または第（１６１項の製法。 （Ｉ８）溶媒として酢酸エチルを用い、該塩化第−スズ
   が無水形である前記第（１η項の製法。 〔式中、 ｋｏは２−グアニジノチアゾール−４−イルまたは弐Ｒ
   ＩＲ２Ｎ（Ｇ−１２）ｎ−Ｚ−で示される基、ｋｌおよ
   びに２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
   ル、アリールアルキル（アルキルの炭素数１〜６）、ヘ
   テロアリールアルキル（アルキルの炭素数１〜６）、炭
   素数３〜１０のソクロアルキル、ヒドロキシアルキル（
   アルキルの炭素数２〜６）またはハロアルキル（アルキ
   ルの炭素数２〜６）（ただし、該ヒドロキシおよびハロ
   基は窒素原子に隣接する炭素原子には置換しない）ある
   いは、妃と峙ター緒になって９が４〜７である−（０′
   ｌ２）９−となり、それらが結合する窒素原子と共に５
   〜８員の飽和環を形成する、 ｎは１〜６の整数、 Ｚは２．５−フラニル、２．５−チェニル、該ＲＩＲ２
   Ｎ（ＣＨ２）ｎ基がその４位１こ結合する２、４−ピリ
   ジル、該ＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ基がその２位釦こ結合
   する２、４−チアゾリルまたは１．３−あるいは１．４
   −フェニレン、 ｍは１、またはＺがピリジルまたはフェニレンである場
   合、ｍは０であってもよい、 Ｙは酸素、硫黄またはメチレン、あるいはＺがフラニル
   、チェニルまたはチアゾリルである場合、Ｙは単結合で
   あってもよい、 ｐは２．３または４． ９はＯまたは１および に３は水素または炭素数１〜６のアルキルを意味する〕 で示される化合物またはその塩。 （３）１２−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノ
   キシ）プロピル〕−５−ニトロピリミジン−４−オンで
   ある前記第（１９１項の化合物。