JPH0550515B2 - - Google Patents

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JPH0550515B2
JPH0550515B2 JP60185625A JP18562585A JPH0550515B2 JP H0550515 B2 JPH0550515 B2 JP H0550515B2 JP 60185625 A JP60185625 A JP 60185625A JP 18562585 A JP18562585 A JP 18562585A JP H0550515 B2 JPH0550515 B2 JP H0550515B2
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JP
Japan
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alkyl
group
carbon atoms
compound
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JP60185625A
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Henrii Buraun Toomasu
Jon Deyuranto Gurahamu
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GlaxoSmithKline PLC
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、５−オキシピリミジノン誘導体に関
する。 発明の背景 哺乳動物において内生する生理活性な化合物で
あるヒスタミンは、受容体と称される特定部位と
相互作用することにより作用する。受容体の１種
は、ヒスタミンH1受容体として公知であり〔ア
シユおよびシルド・ブリテイツシユ・ジヤーナ
ル・オブ・フアーマコロジー・アンド・ケモセラ
ピー（Ash and Schild，Brit.J.Pharmac.
Chemother.）27．427（1966）参照〕、これらの受
容体を介したヒスタミンの作用は、通常「抗ヒス
タミン剤」（ヒスタミンH1−拮抗剤）と称される
薬剤（一般的な例としては、メピラミンが挙げら
れる）により遮断される。別の型のヒスタミン受
容体としては、H2−受容体が公知である〔ブラ
ツクら、ネイチヤー（Black et al.Nature）
236，385（1972）〕。これらの受容体は、メピラミ
ンによつては遮断されないが、ブリムアミンによ
つて遮断される。これらのヒスタミンH2−受容
体を遮断する化合物を、ヒスタミンH2−拮抗剤
と称する。 ヒスタミンH2−拮抗剤は、H2−受容体を介し
たヒスタミンの生物学的作用により起こる病状の
治療において、例えば、胃酸分泌の抑制剤とし
て、また、ヒスタミンH2−受容体を介した炎症
の治療、および、心血管系に作用する薬剤、例え
ば、ヒスタミンH2−受容体を介した血圧へのヒ
スタミンの作用の抑制剤として有用である。 ジメチジンは、ヒスタミンH2−拮抗剤の一例
である。シメチジンは、十二指腸、胃、再発性お
よび辺縁潰瘍、および逆流性食道炎の治療および
上部胃腸管出血により危険性の高い患者の管理に
おいて有用であることが判明している。 数種の生理学的症状において、ヒスタミンの生
物学的作用は、ヒスタミンH1−およびH2−両方
の受容体に媒介され、両方のタイプの受容体の遮
断が有用である。これらの症状には、ヒスタミン
を介した炎症、例えば皮膚炎、およびH1−およ
びH2−受容体におけるヒスタミンの作用に対す
る過感作応答、例えばアレルギー等が包含され
る。ピリミジン−４−オン環に５−オキシ置換基
を有し、H2−拮抗剤として特に好ましいレベル
の活性を有する少数の化合物群が現在発明されて
いる。 発明の記載 本発明に従つて、式（）： 〔式中、 R0は２−グアニジノチアゾール−４−イルま
たは、R1R2N（CH2）o−Ｚ−基であり、 R1およびR2は独立して、水素、炭素数１〜６
のアルキル、フエニルアルキル（アルキルの炭素
数１〜６）、フラニルアルキル（アルキルの炭素
数１〜６）、チエニルアルキル（アルキルの炭素
数１〜６）、炭素数３〜10のシクロアルキル、ヒ
ドロキシアルキル（炭素数２〜６）、またはハロ
アルキル（炭素数２〜６）（前記ヒドロキシおよ
びハロゲンは、窒素に隣接する炭素に置換してい
ない）；あるいは、 R1およびR2は、−（CH2）r−（ｒは４〜７であ
る）を意味し、それらが結合している窒素原子と
一緒になつて、飽和した５〜８員環を形成する； ｎは１〜６の整数； Ｚは２，５−フラニル、２，５−チエニル、
２，４−ピリジル（この場合、R1R2N（CH2）o基
は４位にある）、２，４−チアゾリル（この場合、
R1R2N（CH2）o基は２位にある）、あるいは、１，
３−または１，４−フエニレン； ｍは１；あるいは、Ｚがピリジルまたはフエニ
レンの場合は、ｍは０でもよい； Ｙは酸素、硫黄またはメチレン；あるいは、Ｚ
がフラニル、チエニルまたはチアゾリルの場合、
Ｙは単結合でもよい； ｐは２、３または４； ｑは０； R3は水素または炭素数１〜６のアルキル；お
よび R4は水素または炭素数１〜６のアルキルを意
味する〕 で示される化合物またはその塩が得られる。 本発明の化合物は、好ましくは、式（）の化
合物またはその医薬上許容される塩の、医薬的用
途に適した形態で提供される。 本明細書において用いる「アルキル」なる語
は、直鎖状または分枝状のいずれかの基を意味す
る。一般に、好ましいアルキル基としては、メチ
ルおよびエチルが挙げられる。 適当には、R1は、例えば、ベンジル、フエネ
チル等のフエニルアルキル（アルキルの炭素数１
〜６）、フラニルメチル等のフラニニルアルキル
（アルキルの炭素数１〜６）、チエニルメチル等の
チエニルアルキル（アルキルの炭素数１〜６）、
２，２，２−トリフルオロエチル等のハロアルキ
ル（炭素数２〜６）、またはシクロヘキシル等の
炭素数３〜10のシクロアルキルである。更に適当
には、R1はメチル、エチルまたはプロピル等の
炭素数１〜６のアルキルである。 適当には、R2は水素、あるいは例えばメチル、
エチル、またはプロピル等の炭素数１〜６のアル
キルである。 適当には、R1およびR2Nは、同じ炭素数であ
る。例えば、両方ともメチルであるか、または両
方ともエチルである。別の適当な態様において
は、R1およびR2は、それらが結合している窒素
原子と一緒になつて、ピロリジノ、ピペリジノま
たはヘキサヒドロアゼピノ環、好ましくは、ピペ
リジノ環を形成する。 好ましくは、ｎは１である。 適当には、Ｚは２，５−フラニルまたは２，５
−チエニルである。かかる化合物において、好ま
しくは、Ｙは硫黄である。例えば、R1R2N
（CH2）o−Ｚ−（CH2）n−Ｙは、５−ジメチルアミ
ノメチルフラン−２−イルメチルチオ、５−ピペ
リジノメチルフラン−２−イルメチルチオ、また
は５−ピロリジノメチルフラン−２−イルメチル
チオを意味する。 他の態様においては、Ｚは２，４−チアゾリル
である。かかる化合物においては、好ましくはＹ
は硫黄であり、例えば、R1R2N（CH2）o−Ｚ−
（CH2）n−Ｙ−は、２−ジメチルアミノメチルチ
アゾール−４−イルメチルチオを意味する。さら
に他の態様においては、R0は２−グアニジノチ
アゾール−４−イルであり、かかる化合物におい
ては、好ましくはＹは硫黄であつて、例えば、
R0−（CH2）n−Ｙ−は２−グアニジノチアゾール
−４−イルメチルチオを意味する。 好ましい態様においては、Ｚは２，４−ピリジ
ルである。あるいは別の好ましい態様において
は、Ｚは１，３−フエニレンである。各タイプの
化合物において、好ましくは、−（CH2）n−Ｙ−
（CH2）pは、−Ｏ−（CH2）3−または−
CH2SCH2CH2−である。例えば、R1R2N（CH2）
o−Ｚ−（CH2）n−Ｙ−（CH2）p−は、４−ジメチ
ルアミノメチルピリド−２−イルメチルチオエチ
ル、４−ピペリジノメチルピリド−２−イルメチ
ルチオエチル、４−ジメチルアミノエチルピリド
−２−イルオキシプロピル、４−ピペリジノメチ
ルピリド−２−イルオキシプロピル、３−ジメチ
ルアミノメチルフエノキシプロピル、３−ピペリ
ジノメチルフエノキシプロピル、３−ジメチルア
ミノメチルフエニルメチルチオエチル、３−ピペ
リジノメチルフエニルメチルチオエチル、または
３−ピロリジノメチルフエノキシプロピルを意味
する。 好ましくは、ｍが０の場合、ｐは３である。好
ましくは、ｍが１の場合、ｐは２である。 適当には、ｑは０である。 適当には、R3は炭素数１〜６のアルキル、例
えばメチルである。好ましくは、R3は水素であ
る。 好ましくは、R4は水素である。好ましくは、
R4は炭素数１〜６のアルキル、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｎ−
ブチルである。この中でメチルがとりわけ好まし
い。 好ましい態様において、本発明により、
R1R2N（CH2）o−がジメチルアミノメチルまたは
ピペリジ）メチル、Ｚが１，３−フエニレン、ｍ
が０、Ｙが酸素、ｐが３、ｑが０、およびR3が
水素である式（）で示される化合物が提供され
る。 式（）で示される化合物は４−ピリミジノン
誘導体であつて、これらの誘導体は対応する６−
ピリミジノン互変異性体と平衡して存在する。こ
れらの化合物はまた、ヒドロキシ互変異性体とし
てもわずかに存在する。 式（）で示される化合物のヒスタミンH2−
拮抗剤としての活性は、ウレタンで麻酔したラツ
トのルーメン潅流した胃からのヒスタミン刺激に
よる胃酸の分泌を抑制する作用、および、摘出さ
れたラツトの子宮の収縮のヒスタミンに惹起され
た阻害を逆転させる能力により示される。これら
の作用は、アシユおよびシルド、ブリテイツシ
ユ・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー・アン
ド・ケモセラピー（Ash and Schild，Brit.J.
Pharmac.Chemother.）27，247（1966）による
と、ヒスタミンH1−受容体により媒介されない
ヒスタミンの作用である。 該化合物のヒスタミンH2−拮抗剤活性は、ハ
イデンハイン小胃イヌにおけるヒスタミンにより
刺激された酸分泌の抑制、摘出されたモルモツト
の右心房によるヒスタミンに惹起された頻脈の抑
制、および麻酔したネコにおけるヒスタミンによ
り惹起された血管拡張の抑制によつても実証され
る。 ウレタンで麻酔したラツトのルーメン潅流した
胃からのヒスタミン刺激による胃酸の分泌の抑制
の測定、および摘出したモルモツトの右心房にお
けるヒスタミンにより惹起された頻脈の抑制の測
定は、欧州公開特許出願第0049173号に詳細に記
載されている。 本発明の化合物の活性レベルを示すために、本
発明者らは、参考例１および２の生成物が、ルー
メン潅流ラツト試験において0.1マイクロモル／
Kg（静脈内注射）以下のED50値を示し、モルモ
ツト心房試験におけるpA2値が７以上であること
を測定した。 式（）で示される化合物またはその医薬上許
容される塩を医療用目的に用いるためには、該化
合物は通常、医薬組成物として標準的製剤化法に
従つて処方される。 本発明の式（）で示される化合物またはその
医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体と
からなる医薬組成物が得られる。 式（）で示される化合物およびその医薬上許
容される塩は、例えば、経口、非経口、経皮、ま
たは経直腸投与される。 経口投与された場合活性である式（）で示さ
れる化合物およびその医薬上許容される塩は、シ
ロツプ、錠剤、カプセルおよびロゼンジに処方す
ることができる。シロツプ処方剤は、通常、例え
ばエタノール、グリセリンまたは水等の適当な液
体担体中、該化合物またはその医薬上許容される
塩の懸濁液または溶液、および矯味矯臭剤または
着色料からなる。該組成物が錠剤の形態である場
合、固体処方剤を調製するのに通常用いられるい
かなる適当な医薬担体を用いてもよい。かかる担
体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デ
ンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロー
スが挙げられる。 典型的な非経口投与用組成物は、滅菌水性担体
または非経口投与上許容される油中該化合物また
はその医薬上許容される塩の溶液または懸濁液か
らなる。 典型的な経皮投与用組成物としては、式（）
で示される化合物またはその医薬上許容される塩
が液体ビヒクル中に含まれているローシヨンおよ
びクリームが挙げられる。 典型的な坐剤組成物は、この様にして投与した
場合活性である式（）で示される化合物または
その医薬上許容される塩、および結合剤、およ
び／またはゼラチン、カカオバター、または他の
低融点の植物性ロウまたは脂肪等の滑剤からな
る。 好ましくは、該化合物は、錠剤またはカプセル
等の単位投与形態にする。 経口投与用の各単位投与形態には、好ましくは
遊離塩基換算で15〜250mg（非経口投与用には好
ましくは0.5〜25mg）の式（）で示される化合
物またはその医薬上許容される塩が含まれる。 本発明のヒスタミンH2受容体を阻害するのに
有効な量の式（）で示される化合物またはその
医薬上許容される塩を動物に投与することによ
り、ヒスタミンH2受容体を遮断する方法が得ら
れる。 本発明の医薬上許容される化合物は、公知のヒ
スタミンH2−拮抗剤について採用されるのと同
様の一般的方法により、消化器の潰瘍、および胃
の酸性度により起こるかまたは悪化する他の症状
の治療を要する患者に通常投与され、その際、適
当な投与量は、公知のヒスタミンH2拮抗剤と比
較した本発明の化合物の効力に対する投与レベル
で換算した。毎日の投与量の範囲は、例えば、成
人患者については、遊離塩基換算で15mg〜1000
mg、好ましくは、20mg〜250mgの経口投与量、あ
るいは0.5mg〜100mg、好ましくは、１mg〜20mgの
静脈内、皮下または筋肉内注射投与量の式（）
の化合物またはその医薬上許容される塩を１日に
つき１〜４回投与する。 式（）の化合物およびその塩は、 (a) ｑが１である式（）の化合物については、
式（）： R6（CH2）n−Ｙ−（CH2）pNH2 （） 〔式中、ｍ、Ｙおよびｐは前記定義のとお
り、R6は前記定義のR0基であるかまたはR6は
フラン−２−イルまたはチエン−２−イル基で
ある〕 で示される化合物を式（）： 〔式中、R3は前記定義のとおり；R5は水素
でない場合、所望により保護されたR4基（こ
の場合のR4は前記定義のとおり）；Ｑはアミン
により置換可能な基を意味する〕 で示される化合物と反応させ；または、 (b) ｍが１、およびＹが硫黄である式（）の化
合物については、式（）： R6−CH2−Ｌ （） 〔式中、R6は前記定義のとおり、Ｌはチオ
ールまたはその化学的に等価なものと置換可能
な基を意味する〕 で示される化合物を、式（）： 〔式中、ｐ、ｑおよびR3は前記定義のとお
り、R5′は所望により保護されたR4基を意味す
る〕 で示される化合物と反応させ；または、 (c) ｍが１、およびＹが硫黄である式（）の化
合物については、式（）： R6CH2SH （） 〔式中、R6は前記定義のとおりである〕 で示される化合物またはその化学的に均等な化
合物を、式（）： 〔式中、ｐ、ｑ、R5′およびR3は前記定義の
とおり、L1はチオールまたはその化学的に均
等な基と置換可能な基を意味する〕 で示される化合物を反応させ；または、 (d) 式（）： 〔式中、R6、ｍ、Ｙ、ｐおよびｑは前記定
義のとおりである〕 で示される化合物を、式（）： 〔式中、R3およびR5は前記定義のとおり、
R7はエステルを形成する基を意味する〕 で示される化合物またはその化学的に均等な化
合物と反応させ；または、 (e) Ｚが２，４−ピリジル、ｍが０、Ｙが酸素で
ある式（）の化合物については、式（）： 〔式中、R1、R2およびｎは前記定義のとお
り、L2は、ヒドロキシまたはその化学的に均
等な基と置換可能な基を意味する〕 で示される化合物を、式（XI）： 〔式中、ｐ、ｑ、R3およびR5は前記定義の
とおりである〕 で示される化合物または反応が起こり得るその
誘導体と反応させ；または、 (f) Ｚがフエニレン、ｍが０およびＹが酸素であ
る式（）の化合物については、式（XII）： 〔式中、R1、R2およびｎは前記定義のとお
りである〕 で示される化合物またはその化学的に均等な化
合物を、式（）： 〔式中、ｐ、ｑ、R3およびR5′は前記定義の
とおり、L3はフエノールまたはその化学的に
等価な基と置換可能な基を意味する〕 で示される化合物と反応させる；または、 (g) R0がR1R2N（CH2）o−Ｚ−である式（）の
化合物については、式（）： 〔式中、Ｚ、ｍ、Ｙ、ｐ、ｑ、R3および
R5′は前記定義のとおり、R8は前記定義の
R1R2N（CH2）o基の前駆体を意味する〕 で示される化合物を変換し；または、 (h) ｑが１である式（）の化合物については、 式（）： 〔式中、ｍ、Ｙ、ｐ、R3およびR5′は前記定
義のとおり、R9は前記定義のR0またはR8基、
およびR10は−CH＝Ｎ−または−CO−NH−
基を意味する〕 で示される化合物を還元し； ついで、要すれば、 (i) R6がフラン−２−イルまたはチエン−２−
イルである化合物をマンニツヒ試薬と反応させ
て、ｎが１である式（）の化合物を形成し； (ii) 保護されたヒドロキシル基をヒドロキシル基
に変え； (iii) 所望により塩を形成する ことからなる製法により調製される。 適当には、Ｑはニトロアミノ、炭素数１〜６の
アルキルチオ、ベンジルチオ、塩素または臭素で
ある。このうち、メチルチオが好ましい。 式（）および式（）の化合物間の反応は、
昇温下、溶媒の非存在下または実質的に不活性な
極性溶媒の存在下で行なうことができる。Ｑがメ
チルチオの場合、反応は、溶媒の非存在下、140
℃〜170℃にて行なうことができ、また、還流条
件下、実質的に不活性な溶媒中、例えば、炭素数
１〜６のアルカノール、ピリジンまたはアニソー
ル中で行なつてもよい。 Ｌ基の例としては、塩素、臭素、ヒドロキシ、
メトキシ等の炭素数１〜６のアルコキシ、アセト
キシ等の炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、４
−メチルベンゼンスルホニルオキシ等のアリール
スルホニルオキシ、またはメタンスルホニルオキ
シ等の炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ
が挙げられる。 好ましくは、Ｌはヒドロキシであつて、この場
合、式（）および式（）の化合物間の反応は
酸性条件下で行なわれる。Ｌが塩素または臭素で
ある場合、反応をエタノール中ナトリウムエトキ
シドのような強塩基の存在下で行なうのが好まし
い。Ｌがアリールスルホニルオキシまたはアルキ
ルスルホニルオキシ基である場合、反応は、例え
ばピリジン溶液中のように穏やかな塩基性条件下
で行なうのが好ましい。 式（）および（）の化合物間の反応は、塩
基性条件下で行なわれる場合、約１当量の塩基を
用いると、チオレートアニオンが優先的にHS
（CH2）q−基に形成される。塩基性条件下で反応
が行なわれる場合、R5′基は保護されたR4基を意
味する。 適当には、式（）および式（）の化合物の
反応において、L1は塩素、臭素、４−メチルベ
ンゼンスルホニルオキシ等のアリールスルホニル
オキシ、またはメチルスルホニルオキシ等の炭素
数１〜６のアルキルスルホニルオキシである。か
かる反応は通常、トリエチルアミン、アルコキシ
ド、または水酸化物等の塩基の存在下で行なわれ
る。 式（）の化合物は、R3がアルキルまたは水
素のいずれであるかによつて、ケトンまたはアル
デヒドで示される。本発明は、例えばアセタール
等の保護したまたは「マスクした」アルデヒドお
よびケトンの様な技術上公知のかかる化合物の化
学的に等価な化合物の反応を包含する。 R3が水素である式（）で示される化合物を
形成することが望ましい場合には、例えば、式
（）で示される化合物を、式（Ａ）： 〔式中、R7およびR5は前記定義のとおり、Ｘ
は置換可能な基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、その後、要すれば
脱保護する。例えばＸはヒドロキシ（この場合、
式（）の互変異性体の形態である）またはその
誘導体であつてよく、従つてＸは、例えば、シリ
ルオキシ等の保護されたヒドロキシ、酸性残基
RCO−Ｏ−（例えば炭素数１〜６のアルカノイル
オキシ）、またはエーテルを形成する残基（例え
ばメトキシまたはエトキシ等の炭素数１〜６のア
ルコキシ）である、さらに別のＸの例としては、
例えば、ジメチルアミノ等のジアルキルアミノ
（炭素数１〜６）、ピペリジノ、ピロリジノおよび
モルホリノ等の環状アミン、アニリノ、および１
−イミダゾリル等の第二級および第三級アミノ基
が挙げられる。Ｘは炭素数１〜６のアルコキシ、
特にエトキシが好ましい。 式（）および（Ａ）の化合物において、エ
ステルを形成する基R7は炭素数１〜４のアルキ
ルであつてよく、好ましくはメチルまたはエチル
である。 式（）および（）または（Ａ）で示され
る化合物の反応は、塩基の存在下で行なわれる。
適当な塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物
および炭素数１〜４のアルコキシド、水素化ナト
リウム、および例えば水酸化ベンジルトリメチル
アンモニウム等の第四級アンモニウム水酸化物が
挙げられる。好ましくは、塩基はナトリウムエト
キシドまたはナトリウムメトキシドである。反応
は溶媒の存在下で行なうことができ、溶媒の選択
は、試薬および生成物に対して実質的に不活性で
あれば、反応の成功に関して重要ではない。好ま
しくは、溶媒は炭素数１〜４のアルカノール（例
えばメタノール、エタノールまたはプロパノー
ル）またはジメチルホルムアミドである。反応は
温和な温度、例えば室温から溶媒の還流温度にて
行なわれる。 適当には、式（）において、L2は塩素また
は臭素である。式（）の化合物と式（XI）の化
合物の反応は塩基性条件下で行なわれ、例えば適
当な溶媒中水素化ナトリウムを用いて、式（XI）
の化合物のアニオンが生成する。 式（XII）および（）の化合物の反応におい
て、適当にはL3は塩素または臭素である。適当
には反応は塩基性条件下で行なわれ、例えば水素
化ナトリウムを用いて、式（XII）の化合物のアニ
オンが生成する。反応は、例えばジメチルホルム
アミド等の適当な非プロトン性溶媒中、極端でな
い温度、例えば０℃〜100℃、適当には室温970℃
にて行なわれる。 式（）および（）で示される化合物に
おいて、適当な一態様においては、R8はｘ＋ｙ
＝ｎ−１であるR1R2N（CH2）xCO（CH2）y−基で
ある。好ましくは、ｘおよびｙはともに０であ
り、従つて、R1R2NCO−基がR1R2NCH2−基の
前駆体となる。かかる基、R1R2N（CH2）xCO
（CH2）y−の転換は、例えば水素化アルミニウム
リチウム等の水素化物等を用いた還元により行な
われる。 別の態様においては、R8はCHO−（CH2）o-1−
基であつて、これは還元的アミノ化反応条件下で
アミンR1R2NHとの反応によりR1R2N（CH2）o−
基になる。さらに別の適当な態様においては、
R8はHO（CH2）o−基であつて、これは直接
R1R2N（CH2）o−基になるか、または間接的に、
例えばBr（CH2）o−等の基を経てR1R2N（CH2）o−
になる。かかる変換は、通常の方法で行なうこと
ができる。 式（）の化合物を注意深く還元して、ｑが
１である式（）の化合物を得る。例えばR10が
−CONH−である場合、エーテル中水素化アル
ミニウムリチウムを用い、R10が−CH＝Ｎ−で
ある場合、例えばアルカノール中水素化ホウ素を
用いるか、エーテル溶媒中水素化アルミニウムリ
チウムを用いるか、または接触水素添加を行な
う。 適当に保護されたヒドロキシル基OR5および
OR5′は、通常の方法で加水分解または水素化分
解することによりヒドロキシル基になる。これら
には、前記の所望により置換されたベンジルオキ
シ基が含まれる。適当には、ベンジルオキシ基を
酸加水分解によりヒドロキシル基にかえる方法が
採用される。 適当には、R4基の官能基は通常の方法で保護
され、また脱保護される。 R6がフラン−２−イルまたはチエン−２−イ
ルである化合物を、ｍが１である式（）で示さ
れる化合物にかえるための適当なマンニツヒ試薬
としては、ホルムアルデヒド、およびアミン
R1R2NHまたはその塩が挙げられる。かかる反
応は、エタノール等の都合の良い溶媒中、アミン
塩を水性ホルムアルデヒドおよびR6が置換され
ていないフラン−２−イルまたはチエン−２−イ
ルである化合物で処理するか、または、アミン塩
をパラホルムアルデヒドおよびR6が置換されて
いないフラン−２−イルまたはチエン−２−イル
である化合物とともに加熱することにより行な
う。あるいは、R1およびR2がともに炭素数１〜
４のアルキルである場合、マンニツヒ試薬は、例
えば塩化またはヨウ化アンモニウムジメチルメチ
レン等のジ（炭素数１〜４のアルキル）メチレン
アンモニウム塩であるか、または例えばビス（ジ
メチルアミノ）メタン等のジ（炭素数１〜４のア
ルキルアミノ）メタンであつてもよい。同様に、
または全く同じように、−CH2NRaRb−基はフラ
ニルまたはチエニルアルコキシ基R4O−に導入さ
れる。 マンニツヒ試薬と反応し得る分子中に残存する
いかなる基も、反応中は所望により保護されてい
てよく、その後通常の方法で脱保護され得る。従
つて、５−ピリミジノン置換基の脱保護は、好ま
しくは、マンニツヒ反応の後に行なわれる。 R1R2N（CH2）o−基の形成は、本明細書中に概
要を記載した合成法または公知の合成法の都合の
良い段階で行なうことができる。かかる導入は、
直接行なわれるか、または、２以上の工程、例え
ば、ヒドロキシアルキル置換基をブロモアルキル
に変え、次いでR1R2N（CH2）o−に変えることか
らなる。 式（）の化合物の医薬上許容される酸付加塩
は通常の方法で、対応する式（）の化合物の塩
基から調製される。例えば、塩基を炭素数１〜４
のアルカノール中で酸と反応させるか、またはイ
オン交換樹脂を用いてもよい。式（）の化合物
の塩は、イオン交換樹脂を用いて交換される。医
薬上許容されない塩は、医薬上許容される塩にか
えることができるので使用し得る。 適当な式（）の化合物の医薬上許容される酸
付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、アスコ
ルビン酸、フマル酸、シユウ酸、メタンスルホン
酸およびエタンスルホン酸との塩が挙げられる。 式（）、（）、（）、（）および（）で示
される化合物は、例えば、欧州公開特許出願第
3677号、第4793号、第13071号、第15138号、第
17679号、第17680号、第24873号、第49173号、第
87274号および第89153号、ならびに英国特許第
2030979A号に記載の方法により調製され得る。 Ｑが炭素数１〜６のアルキルチオまたはベンジ
ルチオである式（）で示される化合物は、式
（）： 〔式中、R3、R5およびR7は前記定義のとおり、
R11はヒドロキシまたは炭素数１〜６のアルコキ
シを意味する〕 で示される化合物をチオ尿素と反応させ、次いで
アルキル化またはベンジル化することにより調製
し得る。Ｑがニトロアミノである式（）で示さ
れる化合物は、式（）の化合物を通常の方法
でニトログアニジンと反応させることにより調製
される。Ｑが他のものである式（）の化合物
は、通常の方法により調製される。 ｑが１である式（）で示される化合物は、対
応する式（）で示される化合物を、アミノアル
キルチオールまたはその保護した誘導体と反応さ
せることにより調製される。ｑが１である式
（XI）、（）または（）で示される化合物は、
対応する式（）の化合物をアミノアルカノール
と反応させ、所望により次いでヒドロキシル基を
L1基またはL3基にかえることにより調製される。 ｑが０である式（）で示される化合物は、式
（）： 〔式中、ｐは前記定義のとおりであり、チオー
ル基は適当に保護されている〕 で示される化合物を式（）または（Ａ）で示
される化合物と、前記の式（）の化合物の反応
と同様な条件下で反応させることにより調製され
る。ｑが０である式（XI）、（）および（）
で示される化合物は、式（）の化合物のチオー
ル基の転化により調製されるか、または、式（
）： 〔式中、L4はヒドロキシまたは前記定義のL1
またはL3基、ｐは前記定義のとおり、L4は所望
により適当に保護されている〕 で示される化合物を、式（）で示される化合物
と反応させることにより調製される。 式（）および（）で示される化合物
は、対応するニトリルから調製される。 式（）で示される化合物は、前記の式
（）の化合物の調製法と同様の方法、例えば、
式（）の化合物を、R6がR8で置換されており、
R8は所望により適当に保護されている式（）
の化合物の類似体と反応させることにより調製さ
れる。 R10がCH＝Ｎである式（）で示される化
化合物は、式（）： R9（CH2）n−Ｙ−（CH2）p-1CHO （） 〔式中、R9、ｍ、Ｙおよびｐは前記定義のと
おりである〕 で示される化合物を、式（）： 〔式中、R3およびR5は前記定義のとおりであ
る〕 で示される化合物と、所望により酸触媒の存在下
で反応させることにより調製される。R10が−
CONH−である式（）で示される化合物は、
式（）の化合物と、式（）： R9−（CH2）n−Ｙ−（CH2）p-1CO2H（） 〔式中、R9、ｍ、Ｙおよびｐは前記定義のと
おりである〕 で示される化合物の活性化誘導体との反応により
調製される。適当な活性化誘導体としては、アシ
ルのハロゲン化物、無水物、および活性化エステ
ルが挙げられる。式（）で示されるアルデヒ
ドは、例えば、式（XII）で示される化合物を、保
護したブロモプロピオンアルデヒド（例えば環状
アセタールとして保護）と反応させ、脱保護する
ことにより調製される。式（）で示される
化合物およびその誘導体は、同様に、例えば、式
（XII）で示される化合物を、保護したブロモプロ
ピオン酸と反応させ、所望により、脱保護およ
び／または所望の活性化酸誘導体に変換すること
により調製される。 以下の実施例により、本発明を説明する。 参考例 １ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕−５−ベンジルオキシピリミジ
ン−４−オン トルエン15ml中ナトリウム0.28ｇ撹拌懸濁液
に、ベンジルオキシ酢酸エチル1.94ｇおよびギ酸
エチル0.89ｇの混合物を15分かけて滴下する。混
合物を６時間撹拌し、一夜室温に放置して、黄色
固体の３−オキソ−２−ベンジルオキシプロピオ
ン酸エチルのナトリウム塩を得る。トルエンを減
圧下で蒸発させる。 別のフラスコ中、メタノール10ml中ナトリウム
0.28ｇの撹拌溶液に、メタノール15ml中４−〔３
−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕ブチロナミ
ジン塩酸塩3.12ｇを添加する。塩化ナトリウムが
沈殿し、混合物を還流下で30分間撹拌し、冷却
し、ケイソウエを通して過する。液および前
記の形成されたホルミルエステルのナトリウム塩
を還流下で26時間撹拌する。混合物を冷却し、減
圧下で蒸発させ、水25mlを添加する。得られた油
状残渣をクロロホルム（微量のイソプロパノール
含有）で抽出し（30ml、３回）、合したクロロホ
ルム抽出物を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減
圧下で蒸発させる。残渣をジエチルエーテルで摩
砕して、白色固体の標記化合物0.48ｇを得る。さ
らに、母液をクロマトグラフイーにより精製し
て、0.56ｇの生成物を得る。イソプロパノール／
メタノールから再結晶して、標記化合物0.87ｇを
得る。融点158〜159.5℃。 実施例 １ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕−５−ヒドロキシピリミジン−
４−オン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕−５−ベンジルオキシピリミジン
−４−オン0.68ｇを、1N塩酸20ml中、還流下で
24時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、水性
炭酸水素ナトリウムでPH８とする。この混合物を
ｎ−ブタノールで抽出し（20ml、３回）、抽出液
を合し、水で洗浄し（５ml、２回）、乾燥し
（MgSO4）、減圧下で蒸発させて、標記化合物を
得る。これをエタノール性HClを含有するメタノ
ールに溶かし、過剰の溶媒を減圧下で蒸発させ、
残渣をイソプロパノール／アセトンから結晶化さ
せて、２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエ
ノキシ〕プロピル〕−５−ヒドロキシピリミジン
−４−オン二塩酸塩0.24ｇを得る。 融点192〜４℃ 実施例 ２ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕−５−メトキシピリミジン−４
−オン ３−オキソ−２−メトキシプロピオン酸エチル
のナトリウム塩を、参考例１と同様の方法によ
り、メトキシ酢酸エチル1.18ｇおよびギ酸エチル
0.89ｇより得る。これを、４−〔３−（ピペリジノ
メチル）フエノキシ〕ブチロナミジン塩酸塩3.12
ｇおよびナトリウム0.28ｇの反応で得た液（参
考例１参照）とともに還流下で30時間撹拌する。 反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、水25
mlを添加する。溶液をジエチルエーテルで抽出し
（20ml、３回）、氷酢酸でPH９とし、クロロホルム
で抽出する（25ml、３回）。合したクロロホルム
洗浄液を乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させ
る。 残渣をジエチルエーテルから結晶化させて、標
記化合物1.36ｇを得る。融点124〜126.5℃（イソ
プロパノール／エーテルから再結晶）。 実施例 ３ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕−５−エトキシピリミジン−４
−オン 実施例２と同様の方法および同じスケールで、
エトキシ酢酸エチル1.32ｇ、ギ酸エチル0.89ｇお
よび４−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕
ブチロナミジン塩酸塩3.12ｇより、白色固体の標
記化合物0.97ｇを得る（イソプロパノール／エー
テルから結晶化）。融点104.5〜105.5℃ 参考例 ２ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕プロピルアミノ〕−５−メトキシピリミジ
ン−４−オン (i) ２−ニトロアミノ−５−メトキシピリミジン
−４−オン トルエン50ml中ナトリウム0.97ｇの撹拌懸濁液
に、メトキシ酢酸エチル4.73ｇおよびギ酸エチル
3.11ｇの混合物を60分かけて滴下する。これを６
時間撹拌し、一夜室温に放置して、黄色固体の３
−オキソ−２−メトキシプロピオン酸エチルのナ
トリウム塩を得る。トルエンを減圧下で蒸発させ
る。 残渣にエタノール50ml中ニトログアニジン4.16
ｇを添加し、混合物を還流下下で７時間撹拌し、
冷却し、減圧下で蒸発させる。残渣に水60mlを添
加し、得られた混合物を過し、液をジエチル
エーテルで洗浄する（40ml、３回）。水性溶液を
氷酢酸でPH４にすると、２−ニトロアミノ−５−
メトキシピリミジン−４−オン2.28ｇが沈殿す
る。融点220〜５℃（分解）（酢酸／水から再結
晶）。 (ii) ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノ
キシ〕プロピルアミノ〕−５−メトキシピリミ
ジン−４−オン ３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミン1.64ｇおよび２−ニトロアミノ−５
−メトキシピリミジン−４−オン1.12ｇをエタノ
ール15ml中還流下で40時間撹拌する。エタノール
をピペリジン15mlで置換し、溶液をさらに10分間
還流下で撹拌して反応を完結させる。反応混合物
を冷却し、減圧下で蒸発させて残渣を得る。これ
を、水25mlおよびクロロホルム25ml間で分配し、
水性相をさらにクロロホルムで抽出する（25ml、
２回）。合したクロロホルム抽出物を乾燥し
（MgSO4）、減圧下で蒸発させ、クロロホルム／
メタノール（95：５）を用いた中圧クロマトグラ
フイーに付して、標記化合物を得る。標記化合物
を含有するフラクシヨンをイソプロパノールに溶
かし、イソプロパノール中マレイン酸0.6ｇで処
理して、２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フ
エノキシ〕プロピルアミノ〕−５−メトキシピリ
ミジン−４−オンマレイン酸塩0.96ｇを得る。融
点148〜149.5℃（エタノールから再結晶）。 参考例 ３ ２−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕エチルアミノ〕−５−メトキシピリミジン
−４−オン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕エチルアミン*1.38ｇおよび２−ニトロアミ
ノ−５−メトキシピリミジン−４−オン1.00ｇを
ピリジン15ml中、還流下で19時間撹拌する。反応
混合物を参考例２と同様にして仕上処理して標記
化合物を得、これを２−〔２−〔３−（ピペリジノ
メチル）フエノキシ〕エチルアミノ〕−５−メト
キシピリミジン−４−オンマレイン酸塩に変え
る。 ＊ベルギー国特許第895.076号参照。 参考例 ４ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕プロピルアミノ〕−５−エトキシピリミジ
ン−４−オン (i) ２−ニトロアミノ−５−エトキシピリミジン
−４−オン トルエン50ml中ナトリウム0.97ｇの撹拌懸濁液
に、エトキシ酢酸エチル5.29ｇおよびギ酸エチル
3.19ｇの混合物を50分かけて滴下する。混合物を
６時間撹拌し、一夜室温に放置する。トルエンを
減圧下で蒸発させ、残渣にエタノール60ml中ニト
ログアニジン4.16ｇを添加する。得られた混合物
を還流条件下で７時間撹拌し、一夜静置する。エ
タノールを減圧下で蒸発させて、混合物に水50ml
を添加し、過する。液をジエチルエーテルで
洗浄し（40ml、３回）、氷酢酸でPH４にし、冷却
し、２−ニトロアミノ−５−エトキシピリミジン
−４−オンを取し、洗浄し、乾燥して、淡黄褐
色固体3.27ｇを得る。融点189〜192℃。 (ii) ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノ
キシ〕プロピルアミノ〕−５−エトキシピリミ
ジン−４−オン ３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミン1.64ｇ、２−ニトロアミノ−５−エ
トキシピリミジン−４−オン1.2ｇおよびピリジ
ン15mlを還流条件下で18時間撹拌する。ピリジン
を減圧下で蒸発させて、水25mlおよびクロロホル
ム25mlを添加する。混合物を振とうし、クロロホ
ルム相を抽出し、水性相をさらにクロロホルムで
抽出し（25ml、２回）、合したクロロホルム抽出
物を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸
発させる。得られた残渣を、溶離剤としてクロロ
ホルム／メタノール（95：５）を用いてシリカゲ
ル上カラムクロマトグラフイーに付す。所望のク
ラクシヨンを蒸発させ、残渣として標記化合物を
得る。この残渣をジエチルエーテルで洗浄し、イ
ソプロパノールに溶かす。この溶液をイソプロパ
ノール中マレイン酸0.77ｇで処理して、固体のマ
レイン酸塩を得、これをエタノールから結晶化し
て、２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノ
キシ〕プロピルアミノ〕−５−エトキシピリミジ
ン−４−オンジマレイン酸塩1.11ｇを得る。融点
68〜71℃ 参考例 ５ ２−〔３−〔３−（ピロリジノメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕−５−メトキシピリミジン−４
−オン (i) ４−〔３−（ピロリジノメチル）フエノキシ〕
ブチロニトリル ３−（ピロリジノメチル）フエノール10ｇを
DMF50mlに溶かす。溶液を氷浴中で冷却し、水
素化ナトリウム2.98ｇを45分かけて添加する。さ
らに60分間撹拌した後、４−ブロモブチロニトリ
ル6.2mlを滴下する。混合物を室温でさらに40時
間撹拌する。水150mlを添加し、氷酢酸で溶液の
PHを約５にする。溶液をエーテルで抽出する
（100ml、３回）。水性相をK2CO3でPH10に調節
し、クロロホルムで再抽出する（100ml、３回）。
クロロホルム抽出物を水で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、蒸発させて、淡褐色油状物33.49ｇを
得る。残存するDMFを除去するために、この油
状物を酢酸エチルに溶かし、溶液を水で抽出する
（６回）。酢酸エチル溶液を最後に乾燥し
（MgSO4）、蒸発させて、淡褐色油状の生成物
11.16ｇを得る。 (ii) ４−〔３−（ピロリジノメチル）フエノキシ〕
ブチロナミジス塩酸塩 ４−〔３−（ピロリジノメチル）フエノキシ〕ブ
チロニトリル10ｇを、乾燥メタノール60mlおよび
クロロホルム120mlの混合物に、窒素雰囲気下で
溶かし、溶液を３℃に冷却する。HClガスを溶液
に２時間通し、さらに1/2時間温度を約０℃に維
持する。次いで反応混合物を注意深く氷水350ml
中K2CO350ｇ溶液に注ぐ。クロロホルム相を合
し、水性相をさらにクロロホルムで抽出する
（100ml、３回）。合したクロロホルム相を乾燥し
（MgSO4）、蒸発させて、淡褐色油状のメチル４
−〔３−（ピロリジノメチル）フエノキシブチルイ
ミデート10.27ｇを得る。このイミデート10.27ｇ
および塩化アンモニウムをエタノール80ml中室温
にて20時間撹拌する。溶液を蒸発乾固し、残渣を
アセトニトリルおよび少量のエタノール中に溶解
させ、冷却して淡黄褐色結晶のアミジン塩酸塩
6.56ｇを得る。融点147〜148.5℃ (iii) ２−〔３−〔３−（ピロリジノメチル）フエノ
キシ〕プロピル〕−５−メトキシピリミジン−
４−オン ナトリウム0.28ｇを少量ずつトルエン15mlに添
加する。メトキシ酢酸エチル1.18ｇおよびギ酸エ
チル0.89ｇの混合物を滴下し、混合物を24時間撹
拌する。ナトリウムは徐々に消失し、固体の３−
オキソ−２−メトキシプロピオン酸エチルのナト
リウム塩になる。トルエンを減圧下で蒸発させ
る。ナトリウム0.28ｇをメタノール10mlに溶か
し、メタノール15ml中アミジン塩酸塩2.98ｇ（前
記(ii)で調製）の溶液を添加する。混合物を還流下
で1/2時間撹拌し、冷却し、過し、液を前記
の調製した粗ナトリウム−ホルミルエステルに添
加する。混合物を還流下で22時間撹拌し、次いで
冷却する。メタノールを蒸発させて除去し、残渣
を水約25mlに溶かし、水性溶液をエーテルで抽出
し（20ml、３回）、次いで氷酢酸で（PH12から）
PH９に調節する。溶液をクロロホルムで再抽出し
（20ml、６回）、クロロホルム抽出物を合し、乾燥
し（MgSO4）、蒸発乾固させる。油状残渣をエー
テルで摩砕して、淡黄褐色固体を得、これをイソ
プロパノール／エーテルから２回結晶化して、淡
黄褐色結晶性固体の標記化合物0.79ｇを得る。融
点92〜95℃ 参考例 ６ 重量％ Ａ２−〔３−〔３−（ピペリジノ メチル）フエノキシ〕プロピル−５ −ベンジルオキシピリミジン−４ −オン二塩酸塩 二塩基性リン酸カルシウム二水和物 公認された着色料55 20 0.5 ポリビニルピロリドン 4.0 Ｂ微結晶性セルロース コーンスターチ グリコール酸ナトリウム ステアリン酸マグネシウム8.0 8.0 4.0 0.5 成分Ａ（所望により、二塩基性リン酸カルシウ
ム二水和物のかわりにラクトースまたは微結晶性
セルロースを用いてもよい）を混合し、ポリビニ
ルピロリドンの濃厚溶液を添加し、顆粒化し、乾
燥し、乾燥し、た顆粒をスクリーニングし；乾燥
した顆粒に成分Ｂを添加し、混合物を、100mg、
150mgまたは200mgの遊離塩基を含有する錠剤に圧
縮成形することにより、前記成分を含有する経口
投与用医薬組成物を調製する。 本発明の化合物、例えば、実施例１〜３に記載
した化合物は、同様の方法により、医薬組成物に
処方される。 本発明の化合物は、試験において、治療用投与
量の適当な倍数である投与量では、明らかな毒性
の徴候を示さなかつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： ［式中、 R0は２−グアニジノチアゾール−４−イルま
    たは、R1R2N（CH2）o−Ｚ−基であり、 R1およびR2は独立して、水素、炭素数１〜６
    のアルキル、フエニルアルキル（アルキルの炭素
    数１〜６）、フラニルアルキル（アルキルの炭素
    数１〜６）、チエニルアルキル（アルキルの炭素
    数１〜６）、炭素数３〜10のシクロアルキル、ヒ
    ドロキシアルキル（炭素数２〜６）、またはハロ
    アルキル（炭素数２〜６）（前記ヒドロキシおよ
    びハロゲンは、窒素に隣接する炭素に置換してい
    ない）；あるいは、 R1およびR2は、−（CH2）r−（ｒは４〜７であ
    る）を意味し、それらが結合している窒素原子と
    一緒になつて、飽和した５〜８員環を形成する；
    ｎは１〜６の整数； Ｚは２，５−フラニル、２，５−チエニル、
    ２，４−ピリジル（この場合、R1R2N（CH2）o基
    は４位にある）、２，４−チアゾリル（この場合、
    R1R2N（CH2）o基は２位にある）、あるいは、１，
    ３−または１，４−フエニレン； ｍは１；あるいは、Ｚがピリジルまたはフエニ
    レンの場合は、ｍは０でもよい； Ｙは酸素、硫黄またはメチレン；あるいは、Ｚ
    がフラニル、チエニルまたはチアゾリルの場合、
    Ｙは単結合でもよい； ｐは２、３または４； ｑは０ ； R3は水素または炭素数１〜６のアルキル；お
    よび R4は水素または炭素数１〜６のアルキル を
    意味する］ で示される化合物またはその塩。 ２ R3が水素である前記第１項の化合物。 ３ R4が水素またはメチルである前記第１項ま
    たは第２項の化合物。 ４ R1およびR2が−（CH2）ｒ−（式中ｒは４〜
    ７である）を意味する前記第１項〜第３項いずれ
    か１つの化合物。 ５ R1R2N（CH2）o−Ｚ−が３−ピペリジノメチ
    ルフエニルである前記第１項〜第４項いずれか１
    つの化合物。 ６ ２−［３−（３−（ピペリジノメチル）フエノ
    キシ）プロピル］−５−ヒドロキシピリミジン−
    ４−オンまたはその医薬上許容される塩、 ２−［３−（３−（ピペリジノメチル）フエノキ
    シ）プロピル］−５−メトキシピリミジン−４−
    オンまたはその医薬上許容される塩、あるいは ２−［３−（３−（ピペリジノメチル）フエノキ
    シ）プロピル］−５−エトキシピリミジン−４−
    オンまたはその医薬上許容される塩 である前記第１項の化合物。
JP60185625A 1984-08-23 1985-08-22 ５―オキシピリミジノン誘導体 Granted JPS6157563A (ja)

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