CS244448B2 - Method of aminopyrimidine derivatives production - Google Patents
Method of aminopyrimidine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS244448B2 CS244448B2 CS845810A CS581084A CS244448B2 CS 244448 B2 CS244448 B2 CS 244448B2 CS 845810 A CS845810 A CS 845810A CS 581084 A CS581084 A CS 581084A CS 244448 B2 CS244448 B2 CS 244448B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- compounds
- residue
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(54) Způsob ťýroby aminopyrimidinonových derivátů
Způsob výroby aminopyrimidinonových derivátů obecného vzorce I
O nh2 N , j (I)·
R1R2NCH2 z - O(CH2) - (NH)q H
ve kterém obecné způsoby mají dále uvedený význam, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
NO2 (II),
R'R2NCH2 ·-г - O(CH2)P- INHJq Й ve kterém в', r2, z, p a q mají dále uvedený význam, nebo její sůl, podrobí redukci, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl·
Vyráběné sloučeniny působí jako H^-antagónisty histaminu a lze je používat jako léčiva·
Vynález ae týká aminopyrimidinonových derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto látky, jejich použití jako H2-antagonistů histaminu, způsobu výroby těchto sloučenin a meziproduktů к jejich přípravě.
Histamin, což je fyziologicky účinná látka endogenního původu u savců, projevuje svůj účinek interakcí s určitými místy nazývanými receptory. Jeden typ těchto receptorů je znám pod označením Hj-receptory histaminu [viz Ash a Schild, Brit, J. Phermac. Chemother. 21» 427 (1966)] a účinky histaminu zprostředkovávané těmito receptory jsou blokovány léčivy, k'terá se běžně označují jako antihistaminika (H1 -antagonisty histaminu) a jejichž obecným příkladem je mepyramin. Druhý typ těchto receptorů je znám pod označením H2-receptory histaminu (Black a spol., Nátuře 1972, 236, 385). Tyto receptory nejsou blokovány mepyraminem, ale jsou blokovány burimamidem. Sloučeniny blokující tyto H2-receptory histaminu se nazývají H2-antagonisty histaminu.
H2-antagonisty histaminu jsou užitečné při léčbě chorobných stavů způsobovaných biologickými účinky histaminu zprostředkovanými H2-receptory, například jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny, při léčbě zánětlivých zprostředkovaných H2-receptory histaminu a jako činidla působící na kardiovaskupámí systém, například jako inhibitory účinků histaminu na krevní tlak, zprostředkovávaných H2-receptory histaminu.
H2-antagonistou histaminu je například cimetidin, v jehož případě bylo zjištěno, že je užitečný při léčbě dvanáctníkových, Žaludečních, rekurentních a stonálních vředů, jakož i refluxní oesophegitis, a při ošetřování paoientů, u nichž je vysoké riziko krvácení do horní části gastrointestinálního traktu.
Za některých fyziologických podmínek jsou biologické účinky histaminu zprostředkovávány jak H1-receptory, tak H2«receptory histaminu a je užitečná blokáda obou těchto typů receptorů. Mezi tyto podmínky náležejí záněty zprostředkované histaminem, například kožní záněty, a projevy hypersensitivity v důsledku působení histaminu na Н,- a H2-receptory, například alergie.
V oboru H2-antegonistů histaminu existuje velký počet publikací týkajících se sloučenin obsahujících pyrimidinonový kruh substituovaný v poloze 5. Mezi tyto práce náležejí britské patentové spisy č. 1 582 527, 1 595 291 a 2 030 979, a zveřejněné evropské přihlášky vynálezu č. 3 677, 10 894, 13 071, 15 138 a 19 173. Přes zájem, jenž byl těmto sloučeninám věnován, není nikde zmínky o tom, že by substituentem v poloze 5 byla aminoskupina nebo alkanoyland.noskupina. Ve zveřejněných japonských přihláškách vynálezů č. 55-11 5 877 a 55-115 860 jsou popsány sloučeniny obecných vzorců
(CH2)c-A6-(CH2)d
na3
NHA4 v nichž ь
A* znamená atom dusíku.nebo metinovou (=CH-) skupinu, a A6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy kyslík nebo síru,
A1 představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou saino(nižší)alkylovou skupinu nebo cykloalkylamino(nižší)alkylovou skupinu, popřípadě přerušenou kyslíkem,
A 2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, д a £ nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 až 3, ,ς má hodnotu 0 až 2, d má hodnotu 1 až 4,
A * představuje substituovanou nebo nesubstituovanou amidiposkupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou guanidinoskupinu, biguanidinoskupinu, hydrazinoskupinu nebo zbytek vzorce
RaHbN-Alkkde
Alk znamená přímou nebo rozvětvenou nižší alkylenovou skupinu a
Ra a Rb jsou bu3 stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo Ra a Rb společně s dusíkovým atomem tvoří heterocyklickou skupinu obsahující popřípadě atom kyslíku, a
A? a A^ představují širokou paletu substituentů a mimo jiné mohou společně s uhlíkovým a s dusíkovými atomy, na které jsou navázány, tvořit popřípadě substituovaný pěti- nebo šestičlenný heterocyklicky zbytek.
V žádné z těchto prací však není zmínka o použití aminové skupiny jako substituentu některého z heterocyklických kruhů, a žádná zmínka, o tom, že by výhodným cyklickým systémem byl pyrimidinonový kruh·
Nyní byla nalezena malá skupina sloučenin nesoucích na pyrimidin-4-onovém kruhu
5-aminový substituent, které mají zvlášť příznivé účinky jako Hg-antagonisty histaminu a dlouhodobou účinnost·
V souhlase s tím popisuje vynález sloučeniny obecného vzorce X
R1H2NCH2 - Z - O - (CH2 )p - (NH )q ve kterém t o ’
R a R bud nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo společně představují seskupení -(CHg)p-, kde r je číslo o hodnotě 4 až 7, které spolu s dusíkovým atomem, na nějž je napojeno, tvoří pěti- až osmičlenný nasycený kruh, '12
Z znamená 2,4-pyridylovou skupinu, na níž je seskupení R R NCHg- navázáno v poloze
4, nebo znamená 1,3- či 1,4-fenylenovou skupinu, p je Číslo o hodnotě 2 až 4 a q je Číslo o hodnotě 0 nebo 1, a jejich soli·
Sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodné ve formě vhodné pro farmaceutické použití, ať už jako sloučeniny obecného vzorce I nebo jako jejich farmaceuticky upotřebitelné soli·
Používaným výrazem alkylové stopina se míní příslušné skupiny jak s ' pHmým tak s rozvětvexým řetězcem. Obecně jsou výhodnými skupinami metylová a etylová skupina.
V so^ilase s tivního výhodného výhodným provedením představuje Z 2,4-pyrictylovou skupinu. Podle alteznaprovedení znamená Z 1,3-fenylenovou skupinu.
výhodným provedením způsobu podle vynálezu se vyrábějí ty sloučeniny
V souHLase s obecného vzorce I, ve kterém
R1R2N CH- Z p
q znamená dimetylaminometylovou nebo piperidinoottylovou skupinu, předsavme© 1,3-tiyytivívou skupinu, má hoUiotu 3 a má hodnotu 0 nebo 1·
Sloučeniny obecného vzorce I jsou kresleny a popisovány jako deriváty 4-pyrimidinonu a tyto deriváty existují v rovnováze s odpovídajícími tautomerními 6-pyrimidinony. Zmíněné sloučeniny rovněž eXstují v menším rozsahu jeko hydroxy-tautomery a pyrimidinonový kruh, - pokud £ má hodnotu 1, může rovněž existovat v následujících tautomerních formách:
O
OH
Účinnost sloučenin obecného vzorce I jako ^--0^0-01^8^ M-stmlnu je možno demovitrovat jejich schopnootí ^hih^at hisamúnem stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny z lumenem pr omývaných žaludků - krys anestetizovEných ureternem, a zvrááit hisamiinem vyvolanou inhibioi kontrakcí izolované dělohy krysy· Toto jsou - vesměs účinky histminu, které, podle práce AhhSi.Schild, Brit· J· Pharmac· Cnemoohhr· 27. 247 (1966) nejsou zprostředkovávány H-receptory his t minu.
Účinnost popisovaných sloučenin jako H--ant^iá^c^x^ietů hietmlnu lze rovněž doložit inhibováním hisaminem stimulované sekrece kyseliny u psů s Heidenhainovou kapsou, inhLbováním histminem vyvolané tachykardie isolované pravé předsíně moočete a inhibováním histmiinem vyvolané asodiltttce u aneзtetivovtié kočky·
Měření ^Hbice histmlineo stimulované sekrece žaludeční kyseliny z lumenem promývaných žaludků krys tieзtttivovEiých uretanem a mmření ^Hbice hisamiinem vyvolané tachykardie u izolované pravé předsíně moočete je detailně popsáno v publikované evropské přihlášce - vynálezu č. 0 049 173.
K ilustraci účinnosti sloučeniny podle vynálezu je možno uvést, že produkty z níže uvedených příkladů při shora popsaných testech me^í hodnoty- ED^q při testu - -na lumenem promývaných žaludcích krys nižší než 0,1 pnol/kg' (iitravenvsií podání) a hodnoty - pA- při testu na moočecí předsíni vyšší než 6. Bylo rovněž zjištěno, že produkt z příkladu 2 má v porovnání s cimetidinem po Lntraíenvsní aplikaci psu s Heideihtiiovou kapsou v dávce íyríVátíjící obdobné mezní odpovědi delší dobu účinku. Kromě toho tato sloučenina vykazuje výrazný vzestup účinnosti v porovnání s příbuznou sloučeninou, v níž aminostopina v poloze 5 je nahrazena vodíkem, tj. s 2-[S-(3-/piperidivooetylftiooty)propyl]pyrioidin-4voneo·
V následujícím přehledu jsou uvedeny konkrétní hodnoty pA- a ED-q, - - zjištěné při shora uvedených testech pro sloučeniny z příkladů 1, 2, 3 a 5.
Sloučenina z příkladu č.
| PA2 | ED50 |
| 6,73 | 0,07 |
| 7,67 | 0,05 |
| 6,78 | 0,044 |
| 7,39 | 0,029 |
K použití v medicíně se sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotře-
| Mtelné soli obv/kle up^i^^v^uí, v souladu se standardní farmaceutickou - - praxí, lékové formy· | , na obvyklé |
VynUez rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsUhijící sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky upoořebitelné soli je možno aplikovat například orálně, parenterálně, na kůži nebo rektálně.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky ^^<^^i*ebi.te^né soli, které jsou účinné při orálním podání, lze upravovat na sirupy, tablety, kapsle a pastilky· Prostředek ve formě sirupu je obecně tvořen suspenzí nebo roztokem sloučen lny poďLe vynálezu nebo její farmaceuticky upoořebitelné soli ve vhodném kapalném nosiči, například v etanolu, glycerinu nebo vodě, spolu s aromatickou přísadou nebo-barvivem. K výrobě prostředku ve formě tablety je možno pouuit kterýkoli vhodný farmaceutický nosič používaný obvykle k přípravě pevných lékových forem. Jako příklady těchto nosičů je možno uvést stearát hořečnatý, Škrob, laktozu, sacharozu a celulózu.
Typickými prost řecky k parenterální aplikaci jsou roztoky nebo suspenze sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí ve sterilním vodném nosiči nebo v parenterálně přijaeenném oleji.
Typickým prosteddkem k aplikaci na kůži je lotion nebo krém, kde sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky jpotřebiteelá sůl je obsažena v kapalném nosiči.
Typický prostředek ve formě čípků ' je tvořen sloučeninou obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou solí (kteréžto létly 'jsou účinné při - tomto způsobu podání) spolu - s pojidlem nebo/a kluznou látkou, jeko je želatina nebo kakaové máslo, nebo jiné nízkotající rostlinné vosky nebo tuky.
Prostředek podle vynálezu je s výhodou v jednotkové dávkovači formě, jako je tableta nebo kapsle.
Každá jednotková dévka pro orální aplikaci obsahuje s výhodou 15 rální aplikaci pak s výhodou 0,5 ai 25 mg) sloučeniny obecného vzorce ceinicty jpotřebitelné soli (v přepočtu na volnou bázi).
ai 250 (pro parenteI nebo její farma- b
Vynález rovněž popisuje způsob blokování ^-receptorů ^st^minu, který spočívá v tom, že se živočichovi podá sloučenina obecného vzorce I nebo - její farmaceuticky upotřebitelná sůl v mnnožtví účinně blokujícím tyto -receptory.
Farmaceuticky jpotřebiteelé sloučeniny podle vynálezu se normálně aplikují pacientům k léčbě peptických vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných - žaludeční kyselostí stenem způsobem, jaký se - používá k aplikaci známých ^-antagonistů histminu, přičemž pokud jde o stanovení výše dávek, je třeba vzít zřetel na účinnost použité sloučeniny podle vynálezu vzhledem ke známým ^-antagonis^m histminu. Denní dávka pro dospělého pacienta může činit například při orálním podání 15 až 1 000 mg, 3 výhodou 20 až 250 mg, při intravenosním subkutám^m nebo intamuskulárním podáni pak - 0,5 až 100 mg, 3 výhodou 1 až 20 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli .(po přepočtu na volnou bázi), přičemž účinná látka se podává jednou až'čtyřikrát denně.
Předměte» vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II
O Д·
R1R2NCH2 - Z — O-(CH2}p— (NH Iq H (II) ▼e kterém
2
R , Rfc, Z, p a q mají shora uvedený význam, nebo její sůl, podrobí redukci, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl*
Jedna z vhodných metod redukce nitrosloučenin obecného vzorce II spočívá v katalytické hydrogenac! v přítomnooti vhodného katalyzátoru na bázi přechodového kovu, jako paladia nebo platiny· Podle jednoho provedení je nožno použít vodík v přítomnooti paladiového katalyzátoru, účelně paladia na uhlí, například 10% paladia na úbhí, ve vhodném rozpouštědle, jako v alkanolu s 1 až 6 atomy uhLíku, zejména v metanolu nebo etanolu· Podle jiného provedení je nožno pouHt hydrogenace za katalytického přenosu, například za pouHtí cyklohexenu a paladia na ulh.!, účelně ve směsi rozpouutědel, například v přítomnooti alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako metanolu. Tato hydrogenace za katalytického přenosu se normálně provádí při zvýšené teplotě, účelně za varu pod zpětrýfa chladičem· Podle ještě dalšího vhodného provedení .·je možno katalyzátor na bázi přechodového kovu, například paLadium na uhlí nebo Raaeyynild., v přítonnosti hydrazinu (účelně ve formě hydrátu), při zvýšené teplotě, například za varu pod zpětném chladičem v alkanolu s 1 až 6 atomy. uhlíku, například v etanolu· Ntroskupinu lze převést na aminoskupinu účelně působením anionické oirné sloučeniny· Tak například je možno pouHt sůl dithiničité kyseliny, účelně sodnou sůl, v přítomnosti vodného amoniaku při zásaditém pH·
V soUhlase s výhodným provedením způsobu podle vynálezu bylo zjištěno, že neočekávatelně dobré výtěžky sloučenin obecného vzorce I se docciují redukcí odppoíídjící n^rosloučeniny za pouHtí ' chloridu cínatého za v podstatě neutrálních podmínek· cínatý se účelně používá v bezvodé formě nebo ve formě dihydrátu· Reakce se výhodně provádí v nijak extrémním teplotním rozmezí, například při teplotě od 0 do 50 °C, s výhodou při teplotě mÍ8tnecti· Reakce se s výhodou provádí v alkanol s 1 až 6 atomy -uhlíku, zejména v etano^, nebo v ytyljiytátš· Pouuž^ lze rovněž i smmsi těchto rozpouštědel·
Mezi ddší vhodné metody redukce eittoзkupiey na aminoskupinu náleží pouHtí vhodných kovů v přítomno o ti kyseliny, například železa a kyseliny chlorovodíkové nebo zinku a kyseliny chlorovodíkové· Kromě toho je možno pouHt-i redukce pomocí hydridů, například litumaaluminuimhydridu nebo' natriimborohyúridu·
Faruujeuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno připravovat obvyklým způsobem z tdppvídajících bazických sloučenin obecného vzorce I· Tak například je možno bázi podrobit reakci s kyselinou v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo je možno pouHt ionto^ané· Soli sloučenin obecného vzorce I je možno navzájem převádět za pomoci iontcměničů· Pouiitylié jsou tedy i - ty soli, které nejsou farmaceuticky upotřebitelné, protože je lze tímto způsobem na farmaceuticky upoOřybityleé soli převést·
Mezi vhodné farmaceuticky upotřebitelné a&Lční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami náležej sof s takovými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovoídkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovou, kyselinou mléčnou, tyselinw eistorb^^, kyselinou turnérovou, kyselinou étavelovou, kyselinou mitjn8ulfonoeou a kyselinou etansulfonovou.
Ve výsledných sloučeninách obecného vzorce I je možno aninostaipinu v poloze 5 převést na alkanoylaiinlskupinu 8.1 až 6 atomy Vilíku. Tuto konveezi- lze ustatečnit běžnými acylačníii metodaf, například reakcí - s halogenidem příslušné kyseliny, zejména s chloridem kyseliny, v organickém rozpouštědla. Alternativně je možno k těmto acylaminoderivátům dospět redukcí nitusloučeniny rozpouutějícím se kovem, například železrýfa prachem a jlkjшovoš kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
Výchozí nitlosloučeniny obecného vzorce II, které samy působí jako Hg-antagonisty histaminu, je možno pPipravvt Padou způsobů.
Tak například k výrobě sloučenin obecného vzorce II, kde q má hodnotu 1, se sloučenina obecného vzorce IV
R’R2NCH2-Z-O(CH2)pNH2 (IV) ve kterém jednoHivé obecné symboly ííSÍ shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
ve kterém
Q znamená skupinu vyměticlmu za zbytek aminu.
Tuto reakci je možno uskiu^i^í^rTit při zvýšené teplotě, v ne přítomno ti rozpouštědla, nebo v přítomnost v podstatě inertního polárního rlzpouště(Ha. Z^ta^me^’^!! Q metyltioskupinu, je možno reakci provádět napPíklad v nepřítomnost rozpouštědla při teplotě 140 až 170 °C, nebo lze reakci usloitečnit v pra^<ti^c^ky ^ertním roz^u^ě^e, napří^ad v alkanolu s 1 až 6 atomy Híku, pyridinu nebo antoHu, za varu pod zpětiýfo chladičem.
Dále je možno sloučeniny obecného vzorce II vyrobit tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII
(VIXX?
ve kterém
R1, R2, Z, p a q mm jí shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX nebo s jejim chemickým - ekvivalentem (IX)
Sloučeninou obecného vzorce IX je příslušný aldehyd· Vynález však zahrnuje i reakce chemických ekvivalentů této sloučeniny, jak jsou v daném oboru známé, například reakce chráněných či maskovaných aldehydů, například acetalů·
H-C-CHN02-C02R7 ve kterém
R představuje esterotvornou skupinu·
Tak je možno například sloučeninu obecného vzorce VIII podrobit reakci se sloučeninou obecného vzorce IXA a pak popřípadě odštěpit chránící skupinu· Ve sloučenině obecného vzorce
IXA
R'OC.
no2 (IXA)
má shora uvedený význam a
X představuje vyměnitelnou skupinu·
Tak může X znamenat například hydroxylovou skupinu [v tomto případě je shora uvedený vzorec tautomerní s obecným vzorcem IX] nebo její derivát· Symbol X tedy znamená například chráněnou hydroxylovou skupinu, jako silyloxyskupinu, zbytek kyseliny vzorce RCO-O(například alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo eterotvorný zbytek (například alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako metoxyskupinu nebo etoxyakupinu). Jako další příklady zbytků ve významu symbolu X se uvádějí sekundární a terciární aminoskupiny, například dialkylominoskupina obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, jako dimetylaminoskupina, zbytek cyklických aminů, jako piperidinový zbytek, pyrrolidinový zbytek a mor£olinový zbytek, anilinový zbytek a 1-imidazolylový zbytek. S výhodou znamená X alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména etoxyskupinu.
Ve sloučeninách obecných vzorců IX a IXA může být esterotvorným zbytkem R slkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou skupina metylová nebo etylová.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX nebo IXA se provádí v přítomnosti báze· Jako příklady vhodných bází lze uvést hydroxidy alkalických kovů a alkoxidy alkalických kovů s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxidovém zbytku, natriumhydrid a kvarterní amoniové hydroxidy, například benzyltrimetylamonium-hydroxid· Výhodnou bází je etoxid sodný nebo metoxid sodný· Reakci je možno provádět v přítomnosti rozpouštědla, jehož volba nehraje při úspěšném průběhu reakce rozhodující úlohu (za předpokladu že se jedná o rozpouštědlo, které je prakticky inertní vůči reakčním složkám a produktu)· Výhodným rozpouštědlem je alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku (například metanol, etanol Či propanol) nebo dimetylformamid· Reakci je možno provádět při středně vysokých teplotách, například při teplotě pohybující se od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Další způsob přípravy výchozích látek obecného vzorce II, v nichž Z znamená 2,4-pyridylovou skupinu, spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce X
r’r2nch2 (X) ve kterém
| R 1 a 2 l2 | ííJÍ shora uvedený význam a přestavuje skupou vyměnitelnou za hydroxylovou skupinu nebo její ekvivalent, |
nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI
HO(CH2)p - (NH )
NO2 (XI) ve kterém p a q mají shora uvedený význam, nebo s jejím derivátem dovolujícím průběh reakce· o
Ve sloučeninách obecného vzorce X znamená L účelně chlor nebo brom. Reakce sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XI se obecně provádí za bazických podmínek Tek například je možno vyrobit aniont sloučeniny obecného vzorce XI, a to například působením natriumhydridu ve vhodném rozpouštědle·
K výrobě výchozích látek obecného vzorce II, v nichž Z znamená fany^^^ou skupinu, se sloučenina obecného vzorce XII nebo její chemický ekvivaLent
(XII) ve kterém
R1 a R2 ííJÍ shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII
O no2 N
L3-(CH2)p - (NH)q H (XIJ^ZT) ve kterém p a £ maaí shora uvedený význe a l3 přestavuje skupinu vy^ěHebou za ^mlickou skupinu nebo její chemický ekvivalent.
Při reakci mezi sloučeninami obecných vzorců XI a XH představuje l3 úČelně atom chloru nebo bromu. Reakce ee účelně provádí za bazických podmínek - například je možno vyrobí aniont sloučeniny obecného vzorce XII (například za pobití na,tr^l^imh^y^pr‘di^)i·
Reakce se provádí ve vhodném aprotickém rozpouštědle, například v dimetylformamidu, při nijak extrémní teplotě, například při teplotě mezi 0 а Ю0 °C, účelně při teplotě mezi teplotou místnosti a 70 °C·
SlouCeniny obecného vzorce II lze dále připravit tak, že se příslušně přemění sloučenina obecného vzorce XIV
(XIV) ve kterém
Z, p a q mají shora uvedený význam a
Я *· A 12
R představuje prekursor shora definovaného zbytku R R NCH2-.
Prokursorem zbytku R^NCH? může být například seskupení R^^NCO-, který na výěe zmíněný zbytek převádí redukcí hydridem, jako litiumaluminiumhydridem.
Q
Podle alternativního provedení znamená R skupinu СН0-, kterou je možno převést na
12 seskupení R R NCH2- reakcí s aminem obecného vzorce R R NH za podmínek reduktivní aminace· Podle dalšího vhodného provedení může Ηθ představovat skupinu HOCH^-, kterou je možno na seskupení R^NC^ - převést bud přímo nebo nepřímo, například přes skupinu BrCH2-.
Tyto transformace je možno provádět běžným způsobem·
SlouCeniny obecných vzorců IV а X je možno připravit metodami popsanými ve zveřejněných evrápských přihláškách vynálezu C. 3 677, 4 793, 13 071 , 15 138, 17 679, 17 680, 24 873 a 49 173, a ve zveřejněné britské přihlášce vynálezu C. 2 030 979A.
SlouCeniny obecného vzorce III, ve kterém Q znamená alkyltioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzyltioskupinu, je možno připravit reakcí slouCeniny obecného vzorce XVII
(XVII) ve kterém
R' má shora uvedený význam a
RU představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tiomočovinou a následující alkylací nebo benzylací·
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Q znamená atom chloru nebo bromu, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII a guanidinem a pak diazotací v kyselině chlorovodíkové v přítomnosti chloridu mědného a mědi, nebo diazotací v kyselině bromovodíkové v přítomnosti bromidu mědného a mědi· Je-li to žádoucí, lze pak jednu chráněnou aminoskupinu, jako nitroskupinu, převést na jinou chráněnou aminoskupinu·
SlouCeniny obecného vzorce III 3 jinými významy symbolu Q je možno připravit běžným způsobem·
Reakce sloučeniny obecného vzorce XII s ^omoč^imu a guanidinem se provádějí v přítomnossi báze, například nižšího alkoxidu alkaicckého kovu, s výhodou metoxidu sodného nebo etoxidu sodného, ubičitínu či hydroxidu alkaicckého kovu, s výhodou uřdičiainu draselného nebo hydroxidu sodného, natru imhydridu nebo kvarterního amc*oiiumhyroxidu, například Taková reakce se s výhodou provádí při zvýšené teplotě, například za varu reakční sidísí pod zpětným chladičem· Rozpouštědlem je s výhodou nižší alkanol, nalíkl ad etanol, vodný nižší aikanol, keton, například Z-butanm, nebo polární aprotická rozpouštědLo, například dimetylfomiam.d. Sloučeninu obecného vzorce XII lze rovněž pouUŽt ve formě hemiaaceaiu, například hemiaactalu ' alkanolu s 1 až 6 atomy Uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce XII je - možno připradt metodari popsanými v Chem. ' Berichte (1973), Ю6, str. 3 053. Tato práce kromě toho popisuje přípravu 5^i^itK^o-2-t^:^c^uraci.lul který je možno působením alkylačního nebo benzylačního činidla převést na sloučeninu obecného vzorce III, v němž Q představuje alkyl tosalupinu s 1 až 6 atomy udí ku nebo bennyllloskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce IIH je možno připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce
XIII
R ’ R2NCCh-Z-0(CCh)
(XIII) ve kterém r\ r2 z, p a q mmaí shora uvedený význam a *12 *”
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména skupinu metylovou, s amoniakem nebo amonnou solí (například halogenidem, zejména s chLoridem) v přítomnosti polárního organického rtzpouétédda, například alkantlu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména metanolu při niŽší až ttřetaě vytoké teplotě, na^íklad při teplotě od 0 °C - do tepLoty varu rozpouŠtědLa pod zpětným chLadičem, zejména při teplotě místnooti.
Sloučeniny obecného vzorce XIII, kde q má hodnotu 1, jsou bud známé nebo je lze připravvt obvyklým způsobem, například postupy popsanými v evropských zveřejněných přihláškách vynálezu č. 49 173 a 97 274, v belgickém patentovém spisu č. 867 106 a v brisském patentovém spisu č. 2 030 979· Sloučeniny obecného vzorce XIII, kde q má hodnotu 0, jsou bud známé nebo je lze připravit bě^^ z^sobem, nappíklad reakcí příslušného nitrilu obecného vzorce XIX RR2NCH2-Z-O-(CH2)P cCN (XIX) ve kterém
2
R , R , - Z a p - me^í shora uvedený význam, s Klppoídaaícím alkernolem's 1 až 4 atomy - uhlíku za kyselých podmínek. Zvlášt vhodným alkanolem je metanol a kyselinou kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny obecného vzorce XIX je možno připravvt nappíklad obecným postupem uvedeným níže v popisu 1.
Sloučeniny obecných vzorců XI a XIII, kde q má hodnotu 0, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIV
(XXIV) ve kterém
L4 znamená hydroxylovou skupinu nebo výše ^finovanou skupinu IA a p má shora uvedený význam, v níž skupina L4 je p^j^iřípadě vhodně chráněná, se sloučeninou obecného vzorce Iх nebo IXA.
Sloučeninu obecného vzorce XXIV je možno připravit z oddPoíídaících nitrilů analogickým způsobem, jaký je popsán výěe.
Sloučeniny obecného vzorce XIV je možno připravto například reakcí sloučeniny obecného vzorce III s analogem sloučeniny obecného vzorce IV, kde seskupení R1R2NC^h je nahraženo zbytkem r8, přičemž zbytek ve významu syrntolu r8 je v případě potřeby vhodně chráněn.
Vynález ilustrují následující popisy a příklady, jimiž se vSak rozsah vynálezu v žádném směru neomeeuue.
Ρ o p i s 1
2-eeeyltio-5-nitropyrieiUin-4^-on
K suspenzi 27,41 . g (0,158 moo) 5-nitro-2-tiouracilu ve 400 ml etanolu se přidá roztok 6,84 g (0,171 mol) hydroxidu sodného v peletkách, ve 200 ml ' destilované vody· Směs se k rozpuštění zahřeje na parní lázni - a přidá se k ní 22,47 g (0,158 . mol) jodmetanu. Výsledný roztok se 1 hodinu zahřívá na parní lázni a pak se nechá zchladnout. Pevný produkt, který iykry8taloiώl během zatiřívánn, se ocdiltruje, promd® se vodou a vysuší se ve vakuu. Získá se 11,9^1 g tmavožlutých krystal o teplotě této! 2°8 až 210 °C. Z matečných louhů se po zahuštění a ochlazení získá dUSÍ poddl krystalů o hrnoonoosi 1,22 g a teplotě tání 201 až 205 °C.
Oba tyto pevné poddly se spoo^ a překirsstluuí se ze sioOsI vody a ledové kyseliny octové. Získá se 7,12 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světležlutých jehličkovíých krystalů o tepLotě tání 214 až 2!6 °C.
Popis 2
a) X suspenni n^tr^:^vmh^(^i^idu (připraven z 6,0 g 50% olejové suspenze proutím petrcleterem) v 70 Ol suchého tetuhydroiurEnu se přitope roztok 12,05 g 3-(oiOβriUinoeetyl)fenolu v 50 Ol suchého tttaEUyUržfuranu. Směs se 30 Ohrnut, míchá ' za varu pod zpětný^ chLadičem, pak se nechá zchladnout, k vychladnuté - soOsi se přidá. 14,89 g - (10,0 O.) t-brootauyroi-.i nitrilu a výsledná směs se 22 hodiny zahřívá k varu pod zpět rým chladičem. TttraUydržfurlo se ždpoHí za sníženého tlaku, zbytek se rozpuusí ve 100 ol vody, roztok se extrahuje třikrát vždy 50 ml éteru, vodná vrstva se uMLičtloneo draselný upraví na pH 9 a extrahuje se třikrát vždy 100 ml chloroformu. CtiLorofomové extrakty se vysuší ulULi.čiloneo draselným a chloroform se odpaří za sníženého tisku. Získá se 16,22 g oleje, který se vyčistí chromelograaií na sloupci silikagelu (70 až 230 mesh) za poo^i! chloroformu jako elučního činidLa. Frakce obseauujcí žádaný produkt se sppoj- a rozpouštědlo se odpaří za sníton^o tUku. Msto se 11,37 g olejototélio ^[З-^ре renomé ty Dfenoxy]buUyyož0ttilu♦
b) Do roztoku 15,62 g 4-[3-(piperidinometyl)fenoxy]butyronitrilu v 65 ml suchého metanolu a 130 ml suchého chloroformu, ochlazenému ve směsi ledu a chloridu sodného na
-5 °C, se pod dusíkem po dobu 1,75 hodiny uvádí suchý plynný chlorovodík takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila 1 °C. Reakční roztok se ještě další hodinu míchá při teplotě 0 °G, načež se nechá stát asi 16 hodin při teplotě cca 4 °C. Výsledná směs se vylije do roztoku 45 g uhličitanu draselného v 500 ml s ledem, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje čtyřikrát vždy 150 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 14,46 g metyl-4-[3-(piperidinometyl)fenoxy]butyronimidátu ve formě oleje.
c) Sqjěs 14,46 g metyl-4-[3-(piperidinometyl)fenoxy]butyronimidátu, 2,66 g chloridu amonného a 100 ml etanolu se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se nechá zhruba 16 hodin 8tát. Etanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí středotlakou chromatografií na silikagelu 70 až 230 mesh (první koloně) a 230 až 400 mesh (hlavní kolona) s gradientovou elucí chloroformem s proměnnou koncentrací metanolu· Frakce obsahující žádaný produkt (vymyté směsí chloroformu a metanolu v poměru 9:1) se shromáždí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 8,03 g 4-[3-(piperidinometyl)fenoxy]butyronamidin-hydrochloridu ve formě sklovité pevné látky.
Příklad Ί
2- [3-(3-/dimetylaminometyl/f enoxy )p ropy lamino ]-5-aminopyrimidin-4-on
i) 2-[3-( 3-/dimetylaminometyl/f enoxy )propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on
Sípěs 2,92 g 3-[3-(dimetylaminometyl)fenoxy]propylaminu s 2,25 g 5-ni tro-2-me tyl tiopy rimi din-4-onu se ve 40 ml bezvodého pyridinu 5 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na polotuhý zbytek, který zkrystaluje při trituraci s horkým 2-propanolem. Po ochlazení se žlutý pevný produkt odfiltruje, důkladně se promyje 2-propanolem a vysuší se ve vakuu. Získá se 3,37 g 2-[3-(3-/dimetylaminometyl/fer.oxy) propyl amino]-5-ni tropy rimi din-4-onu o teplotě tání 211 až 213 °C.
ii) 2- [*3—(3-/dimetylaminometyl/f enoxy) propyl amino]-5-amin opy rimi din-4-on část produktu připraveného výše v odstavci i), o hmotnosti 3,21 g, se rozpustí v roztoku 70 ml 2N kyseliny chlorovodíkové v 50 ml etanolu. Výsledný roztok se v Parrově hydrogenační aparatuře o obsahu 250 ml 3 hodiny hydrogenuje v přítomnosti Oj 25 g 10% paladia na uhlí za tlaku 344 kPa. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří 2& sníženého tlaku, čímž se získá gelovitý pevný materiál. Po překryštelování z etanolu, promytí krystalů éterem a vysušení ve vakuu se zíksá 2,55 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 170 až 172 °C.
Tento pevný materiál se rozpustí ve vodě a pH roztoku se 2N roztokem hydroxidu sodného upraví na 9,0. Vysrážený olejovitý produkt se čtyřikrát extrahuje dichlořmetaném, extrakty se spojí, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z etanolického chlorovodíku· Získá se světležlutý pevný materiál, který po překryštelování z vodného metanolu poskytne 0,49 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě trihydrochloridu o teplotě tání 199 až 201 °C.
Příklad 2
2- [3- (3-/piperidinometyl/f enoxy )propyl]-5-aminopy rimi din-4-on
i) 2— [3-(3-/piperidinometyl/fenoxy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on
К roztoku 0,37 g kovového sodíku ve 20 ml metanolu se přidá 1,92 g 4-[3-(piperidinometyl)fenoxyJbutyronamidin-hydrochloridu a směs se 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se ochladí, přidá se к němu 1,16 g etyl-etoxymetylnitroacetátu v 10 ml metanolu, reakční směs se za míchání 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se za sníženého tlaku· Zbytek se rozpustí v 50 ml vody, roztok se promyje třikrát vždy 20 ml chloroformu a okyselí se ledovou kyselinou octovou na pH 9, přičemž se z něj vysráží mazlavý produkt, který se extrahuje Čtyřikrát vždy 30 ml chloroformu obsahujícího malé množství metanolu· Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku· Žlutý olejovitý odparek poskytne po krystalizaci ze směsi isopropanolu, metanolu a dietyléteru 1,17 g 2-[3-(3-/piperidinometyl/fenoxy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-onu ve formě světležluté krystalické látky o teplotě tání 160 až 163 °C· ii) 2-[з-(3-/piperidinometyl/fenoxy)propyl]-5-aminopyrimidin-4-on
1,08 g 2-[3-(3-/piperidinometyl/fenoxy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-onu, 0,1 g 10% paladia na uhlí a 60 ml metanolu se předloží do Parrovy hydrogenační nádoby o obsahu 250 ml a směs se zhruba 5 hodin hydrogenuje při teplotě 40 °C za tlaku vodíku 344 kPa· Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, odpaří se za sníženého tlaku a odparek se podrobí středotlaké chromatografií za použití směsi acetonu a metanolu (9:1) jako elučního činidla· Frakce obsahující hlavní složku reakční směsi se spojí a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která se rozpustí v etanolickém chlorovodíku a roztok se odpaří za sníženého tlaku· Zbytek poskytne po překrystalování z isopropanolu 0,19 g dihydrochloridu o teplotě tání 251 až 252 °C·
Příklad 3
2-[3-(3-/piperidinometyl/fenoxy )propylamino]-5-acetamidopyrimidin-4-on
i) 2- [3-(3-/piperidinometyl/fenoxy)propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on
4,71 g 3-[3-(piperidinometyl)fenoxy]propylaminu a 3,55 g 5-nitro-2-metyltiopyrimidin-4-onu se ve 40 ml pyridinu 4 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se nechá zchladnout a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na olejovitý odparek, který po překryštelování z 2N tyaeliny chlorovodíkové poskytne světle žlutý krystalický produkt· Získá se 6,44 g 2-[3-(3-/piperidinometyl/fenoxy)propylamino]-5-nitropyrimidin-4-onu ve formě hydrochloridu o teplotě tání 134 až 136 °C.
ii) 2-[3-Zpiperidinometyl/fenoxy)propylamino]-5-acetamidopyrimidin-4-on
Produkt z příkladu 3i), spojený s materiálem z jiného pokusu (celkem 8,74 g), se spolu s 9,00 g práškového železa 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem ve 100 ml ledové kyseliny octové· Reakční směs se nechá zchladnout a odpaří se za sníženého tlaku· Zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se vodným hydroxidem sodným upraví na pH 9,5, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny a filtrát se v kontinuálním extraktoru kapalina - kapalina 3 hodiny extrahuje chloroformem· Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a pevný zbytek se krystaluje ze směsi isopropanolu a metanolu· Krystalický produkt se podrobí chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, metanolu a amoniaku (hustota 0,880) v poměru 90:10:1 jako elučního činidla· Žádané frakce se spojí, odpaří se za sníženého tlaku a pevný zbytek se překrystaluje z etanolu· Získá se 1,05 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 185 až 186 °C·
244443
Příklad 4
2-[3-(3-/piperidinometyl/fenopf)propyl]-mmninopyrimidÍ4-4-on
5,79 g 2-[3-(3-//iporedidOiotol/fendeo)3Pd3yl]-l-iiPdoporiiiei/-4-d/u so za záhřovu rozpustí vo směsi 350 i metanolu a 150 ml cykldhoeo/u, k Piztdku so za míchání /od dusíkem přidá sus/o/zo 10% /aLadia /a uhlí (cca 2,0 g) v 10 ml metanolu a výslod/á směs so 21 hidi/u míchá za varu /od zpětným chladičem.
Reakční směs so /ochá vyclhLadnout, z/iltrsjo so /řas vrstvu křomeli/y a . filtrát so odpaří ' za s/ížo/ého tlaku. Zytok so rozpustí v meta/olu, roztok 'so vy čeří aktivním uhlím, odpaří so za s/ížo/ého tlaku a odparok so podrobí střredtltCé chpomitoogpa/i za /oužiití' smmsi acoto/u a metanolu (9:1) jako oluč/ího či/idla. Žádané frakco so spojí , a odpaří so za s/ížo/ého tl^u, čímž so získá sloučs/i/a uvcdc/á v /ázvu, /a kterou so působí zřodě/ou otaidlickdu kyseli/iou chlorovodíkovou. fozp/oStědlo so odpaří za s/iížo/ého tisku a zbytok so krystalujo z iso/ro/a/olu. Získá so 1,06 g sloučo/i/o uvedené v /ázvu, vo formě' dihodrdcЮ.oridu· Po /^krystalová/í zo emí^2^^ Pзdзrd/a/dlu a mcrta/olu so získá mattriál odpз4Ííející produktu /řiprav/nému v příkladu 2.
Příklad 5
2з (3з(3-/piperi0iidmetyl/4eod/y)зootilpnl0г(d]-i-pm0/oppeiiini4-0/dn
i) 2-[З-^З-//!/©rdά^ο^^Ι/Γ/ποοο)/ro/olomiпо^^пitro/orimidi/-4-o/
2,48 g 3-[3-(/ipeiePi4diOtol/fi4o:o]pdopollmP/u a 1,87 g 2-(niryOtid-l-/itd))зypiiieii-4-o/u so rozpustí vo 20 ml /yridi/u, roztok so 4 hodi/o míchá za varu /od z/ětrýfa chladičom, pak so /ochá zchlad/out a odpí^í so za s/ížo/ého tlaku. Zytok so prom^jo eirtylotorem a po krystaliz^! zo směsi rtt/olu a metanolu /oskyt/o 3,35 g 2-[3-(3-tзiзrpieiiiieryl/fenoe:y)зPdзyltmiPi)-(5nitPo/ypiiidP/-4-d/u vo formě světlo žluté látko o trзLitě tá/í 149,5 až 153 °C.
ii) 2-[3- (3-(tзiзerePi40iotol/fi4eo))pdззytmlino]-5amino/opPiiep/-4(·Oi
2,0 g 2-[3-(3-/з3зeiePiooiOtol/riOo:Q))зdO3olaiiid]-l-/itdoзOIPiiidin-4-)nu so sus/o/dujo vo 40 íL vodty a přidá/ím 25% roztoku amoniaku (cca 1 ml) so hodnota pH upraví /a cca 11. K mícha/é sus/mzi so /omelu přidá 4,0 g eitidiičitais sod/ého, /ačož hodnota pH /oklos/o zhruba /a 9. Směs so 4 hodi/o míchá za udržování pH pomocí roztoku amoniaku /a hodnotě
8,5 až 9, /adož so /ochá /řos ϋο stát. Qlromitoogpt/ir /a to/ké vrstvě svědčí o tom, žo jo joště stálo přítom/o určité m/Ožtví výchozího iattriálu, takžo so přidá joště další eitPiiičittn sod/ý (irjзpvr 4 g a pak po /ěkolika málo hodi/ách joště 4 g), přičemž so stálo udržujo pH /a hodnotě 8,5 až 9.
Směs so oetPthujo čtořikrát vždty 50 ml chloroformu, s/ojo/é chlorofomiové oetrakto so promují vodou, vysuSÍ so síri/oem hořo^/aý· a odpaří so za s/ížo/ého tlaku. OPparok so rozpustí vo zř^o^c^ě^r^ť^m ota/olickém chlorovodíku, roztok so odpaří za s/ížo/ého ' tlaku a zbytok so rozpustí vo 30 íL vodo· Stáním so z roztoku vyloučí výchozí iateriái vo foímě hydrochloridu jako žlutý'praný iattriál tající při 80 až 83 °C. Výtěžok či/í 0,69 g. Matoč/ý louh so odpeaří /a třoti/s původního objemu a z výsled/ého roztoku so vysráží dUSÍ výchozí matoriál. Filtrát so od/eří za s/ížo/ého tlaku a zbytok so /^krystalujo z rttiols· Získá so 0,77 g hydro chloridu sloučo/i/o uardrné v /ázvu, vo formě žluté prané látko o to/lotě . tá/í 179,5 až 181,5 °C.
P říkl i d 6
2-[3-(4-/piperidinometyl/pyrid-2-o3)p)propylmino]-5-minopyrimidin-4-on
i) d-[3-·44-ppiprrddioooptplopyгddd2oo:p/)poopplpmino2-5-nitooiprimidin-(--on
6,84 g 3-[4-(ррр<^^поотр1р10ру|^-2 2оору0горру101.пи i 2,57 g 2-me tpL tlo-5-ni tropp ririL 4». din-4-onu se rozpustí vp 40 ml pyridinu, roztok se 4 hodinp míchá zi viru pod zpětným chLidičem, plk se nechá zchladnout i odjeplí se zi sníženého ' tlaku. Zbytek se promne diptpléterem i - krpstiluje se - ze směsi etinolu i me.tinolu· Získá se 3,16 g 2-[3-(4-/pi/eridid2mptyVpprtů-^-oop^ropyliminn^S-nit.ro^^Lmiton-^-on ve formě světle žluté ^evné-láity o - teplotě tání 86,5 iž 90 °C.
ii) ^-[l-Ui^^rdi^oometyV^rid-^-opy ^o^^minoj-Simiino^^midin-^on
0,97 g 2-[з-(4-/iiperddioomptpl/pyrddd2oоpy)poo/pl1mido2-5-nitoo/primidin-4-onu i 2,82 g dUpdrátu cMLoridu cínitého se ve 25 mL etinolu 20 hocdin míchá pod dusíkem při teplotě míetnoosi· VětSini etinolu se ogneří zi sníženého tliku, k odparku se přidá vodi s ledem, vodným roztokem hydrogeenuiičitinu sodného se hodnoti pH upriví ni 8 i výsledný roztok se zfiltuje přes křempeinu. Filtrát se extrihuje čtyřikrát vždp 50 ml chloroformu, spojené extrikip se vpsuěí sírineem hořečnitým i odpaří se zi sníženého tliku ni olejovitý odparek, který se podrobí středotliké chrommiooraffi ni silikngelu zi poouití gridientově eluce směsmi chLoroforau i mmtuolu. Éterem se vpsráží sloučenini uvedená v názvu· Získá se příslušná volná Mze tijící zi rozkliůu při 164 iž 168 °C.
Příklad 7 2- [3-(4-/pipeididoomeipl/pprddd2oоp))pooppl]--1mldno/primddin-4-on
i) 2-[3-(4-//iperdddoomeiplZ/prid-d-·oоp)/rop/pl-5-ditro/primidin-4-od
К roztoku 0,60 g sodíto v 10 °L mmtinolu se přidá roztok A-K-CpiperádbiomeepP^prid-^-ooy] butyroni^d^-lthfdrootoorMu, směs se 3° °nut míchá zi viru pod z^tnýfa c1l1dičem, pik se k ní přidá 1,93 g etpl-eOoоpmeeyltdndtro1Cptátu v 10 ml metidolu i reikčdí směs se daláí 4 hodinp míchá zi viru pod zpětným chLidičem. RozpooštědLo se odppií zi sníženého tlaku, k zbytku se přidá 40 ml vodP, směs se prom^Pje třikrát vždp 20 ml dLetpléieru, její pH se Ledovou ' kpselinou octovou upriví ni hodnotu 9 i směs se eotrihuje čtpřikrát vždp 25 ml chloroformu. Spojené cHoroforaové extriktp se vpsuěí sírineem hořečnitým i odpíří se zi sníženého tlaku - ni olejovitý zbytek, který po krpstalizici ze srnmsi etinolu i éteru ^skptne I,7 g 2-[3-(4-piiperdddoomPtpl/pyiddd2-oоp)/eop/p]-5-ndt2ipprimiddn-4oonu ve formě světle žluié pevné o ie^otě Mní 129 iž 132 °C· ii) 2- [3-·4 4l/iiprrdddoometpl/pyiddd2-оpy ^oopylJ-^-middo^rimi^nM-on K suspenzi 1,43 g 2-[3-(4-/p0peιdddoooptpp//p rid-2-oop )/r2p/pL]-5-nlt2opprimidid-4oonu ve 40 ml etpL.icetáiu se po částech přidá 4,32 g dUpdrátu cHLoridu cínitého, směs se 90 minut míchá při teplotě mstnooU, pik se její pH nispceným vodným roztokem hpdrogenuhličitinu sodného - upriví ni hodnotu 9 i směs se míchá dUší 2 hodinp. Pevný mmiteiál se oddfliruje i promuje se dLor^o^J^om^e^m. Etpliceiétová vrstvi filtrátu se oddděí i vodná vrsivi se extrihuje Čtyřikrát vždp 25 ml chLoroformu. Etplicetátová vrstvi se spc^í s chlorofomiovými extriktp, vpsuěí se sířadem hořečnitým i odppií se zi sníženého tliku. Zbytek se promje éterem i krpstiluje se ze směsi isopropinolu i éteru. Získá se 0,31 g 2-C3--4-pP0peldddoometpp/pyrdd-2-оpp)roipyp]5 51m!ldno/primidin-4-onu o tepLotě tání 156 iž 159 °C.
Příklad 8
2-[3-(3-/hexahydroazepinometyl/fenoxy )propylamino]-5-aminopyrimidin-4-on
i) 2-[3-(3-/hexahydroazepinometyl/fenoxy )propylaminoJ-5-nitropyrimidin-4-on
7,20 g 3-[3-(hexahydroazepinometyl)fenoxyJpropylaminu a 2,57 g 2-metyltio-5-nitropyrlmidin-4-onu se ve 40 al pyridinu 4 hodiny zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem· Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tisku a odparek se promyje dietylaóterem. Získá se žlutý pevný produkt, který po krystalizaci z metanolu poskytne 2-(3-(3-/hexahydroazepinometyl/fenoxy)propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on o teplotě tání 116 až 1*18,5 °C. Výtěžek činí 4,28 g.
ii) 2-[3-(3-/hexahydroazepinometyl/fenojgOpropylainino]-5-aminopyrimidin-4-on
1,00 g 2-[3-(3-/hexahydroazepinometyl/fenoxy)propylamino]-5-nitřopyrimidin-4-onu a 2,82 g dihydrátu chloridu cínatého se ve 25 ml etanolu 18 hodin míchá pod dusíkem při teplotě místnosti· Etano} se odpaří za sníženého tlaku, к zbytku se přidá voda a směs se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8· Výsledná směs se zfiltruje přes křemelinu a nerozpustný pevný materiál se promyje Čtyřikrát vždy 50 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě olejovitého zbytku. . К tomuto zbytku se přidá zředěný etanolický roztok chlorovodíku, nadbytek rozpouštědla se odpaří a odparek se krystaluje ze směsi isopnopanolu a etanolu. Získá se 0,29 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě dihydrochloridu, který po překrystalování ze směsi metanolu a etanolu taje při 169,5 až 173,5 °C.
s
Příklad 9
2- [З-(3-/piperidinomety1/fenoxy)propyl]-5-aminopyrimidin-4-on
К suspenzi 3,0 g 2-[3-(3-/piperidinometyl/fenoxy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-onu ve
200 ml etylacetátu se za míchání přidá 7,8 g bezvodého chloridu cínatého, přičemž se vytvoří světlehnědé zbarvená sraženina. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotš místnosti, po kteréžto době přejde na čirý roztok s olejovítou sraženinou. Po přidání 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného se směs ještě dalších 40 minut intenzivně míchá, přičemž přejde na emulzi, která se zfiltruje. Filtrát se rozdělí na dvě čiré vrstvy - vodnou a organickou. Vodná vrstva se extrahuje etylacetátem, organická vrstva se spojí s etylacetátovými extrakty, promyje se roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,75 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žluté pevné látky.
Tento produkt se rozpustí v etanolu а к roztoku se přidá etanolický chlorovodík. Nadbytek rozpouštědla se odpaří a zbytek se krystaluje z metanolu. Získá se 1,32 g 2-[3-(3-/piperidinomety 1/fenoxy)propyl]-5-aminopyrimidin-4-on-dihydrochloridu totožného s materiálem z příkladu 2.
Analogickým způsobem se shora popsaná reakce provede v menším měřítku v etanolu.
V dobrém výtěžku se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 10
2-[З—(3-/piperidinometyl/fenoxy)propyl]-5-aminopyrimidin-4-on
0,5 g 2-£3-(3-/piperidinometyl/fenoxy)propyl]-5-nitropyřimidin-4-onu se rozpustí ve směsi vody a amoniaku (hustota 0,88) v poměru 10,5 ml : 4,5 ml, čímž vznikne žlutě zbarvený
244448 18 roztok о pH II. К tomuto roztoku se za míchání přidá 1,0 g ditioničitanu sodného, směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá dalších 0,5 g ditioničitanu sodného, směs se 2 hodiny míchá, a pak se nechá přes noc stát. Reakční směs se zfiltruje a matečný louh se nechá stát· Odfiltrováním vyloučené sraženiny u jejím vysušením se získá 0,06 g sloučeniny uvedené v názvu, identické podle chromatografie na tenké vrstvě s autentickým vzorkem·
Příklad 11
2- [3-(3-/piperidinometyl/fenoxy )propyl]-5-aminopyrimidin-4-on
O»1 g 2-[3-(3-/piperidinometyl/fenoxy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-onu a 0,052 g hydrazin-hydrátu se nechá reagovat v 5 ml etanolu v přítomnosti malého množství 10x> paladia na uhlí· Směs se přes noc míchá a pak se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Podle chromatografie obsahuje reakční směs sloučeninu uvedenou v názvu, společně s nečistotami a výchozím materiálem·
Analogickým způsobem se 0,1 g 5-nitrosloučeniny a 0,06 g hyďrazin-hydrátu nechá reagovat v 5 ml etanolu v přítomnosti malého množství Raney-niklu, a to s obdobným výsledkem·
P ř_í к 1 a d 12
Tento příklad popisuje složení a přípravu farmaceutického prostředku vhodného к orální aplikaci·
Složení
Složka % Hmotnostní
| .2-[3-(3-/pi p e ri dinome ty1/fenoxy)p ropy1]-5- | |
| -aminopyrimidin-4-on | 55 |
| dihydrát monohydrogenfosforečnanu | |
| vápenatého | 20 |
| povolené barvivo | 0,5 |
| pólyvinylpy rrolidon | 4,0 |
| mikrokrystalická celulóza | 8,0 |
| kukuřičný Škrob | 8,0 |
| glykolát sodný | 4,0 |
| stearát hořečnatý | 0,5 |
Přípnava:
Složky A ae smísí (je-li to Žádoucí, lze dihydrát monohydrogenfosforečnanu vápenatého nahradit mikrokrystelickou celulózou), přidá se koncentrovaný roztok polyvinylpyrrolidonu, směs se granuluje, granulát se vysuší a prošije· К vysušenému granulátu se přidají složky В a ze směsi se lisují tablety obsahující 100 mg, 150 mg nebo 200 mg volné báze·
Analogickým postupem je možno na farmaceutické prostředky zpracovat i jiné sloučeniny podle vynálezu, například látky konkrétně popsané v příkladech 1, 3, 4, 6, 7 a 8.
Při testech nevykazují sloučeniny podle vynálezu v dávkách, které jsou násobkem dávky terapeutické, žádné zřetelné známky toxicity.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby omiaopyrimidinonových derivátů obecného vzorce I ve kterém r1r2nch2 - Z - - O - - (CH2)p - (NH) я H (I) abud nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo společně představují seskupení -(CHg>^-, kde r je číslo o hodnotě 4 až 7, které spolu s dusíkovém atomem, na nějž je napojeno, tvoří pěti- až osmičlenný nasycený kruh,1 2 zněměná 2,4-pyridylovou skupinu, na níž je seskupení R R NCH^- navázáno v poloze 4, nebo znamená 1,3- či 1,4-fenylenovou ' skupinu, je číslo o hodnotě 2 až 4 a je číslo o hodnotě 0 nebo 1, « a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém12 R , R , Z, p a q mají shora uvedený význam, nebo její sůl, podrobí redukci, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl·
- 2. Způsob podLe bodu 1 , vyznajutící se tím, že se pouHjí výchozí látky obecného1 2 vzorce II, ve kterém seskupení R R N- představuje pipuridinosktpiau a Z, p a q maj shora uvedený význam.
- 3· Způsob podle bodu 1 nebo 2, uící se tím, že se pouHtí výchozí látky oScného vzorce Ы, ve kterém Z znamená ^l-fernylenovou skupinu a R , r2, p a q maaí shora uvedený význam.
- 4, Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznajutící , se tím, že se pouHjí výchozí ů.átky otecného vzorce II, ve kterém p má toďnotu 3, a R ., r2, z a q maj shora uvedený význam.
- 5, Způsob pod.e z bodů 1 až 4, vyznajutící se tím, že se pouHjí výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém q má hodnotu 0 a R 1 , R2 , Z a p maaí shora uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838320505A GB8320505D0 (en) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS581084A2 CS581084A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS244448B2 true CS244448B2 (en) | 1986-07-17 |
Family
ID=10546495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS845810A CS244448B2 (en) | 1983-07-29 | 1984-07-27 | Method of aminopyrimidine derivatives production |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0134096B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6051179A (cs) |
| KR (1) | KR850001174A (cs) |
| AT (1) | ATE40552T1 (cs) |
| AU (1) | AU564650B2 (cs) |
| CA (1) | CA1261831A (cs) |
| CS (1) | CS244448B2 (cs) |
| DD (1) | DD216933A5 (cs) |
| DE (1) | DE3476541D1 (cs) |
| DK (1) | DK368284A (cs) |
| ES (1) | ES534620A0 (cs) |
| FI (1) | FI842976A (cs) |
| GB (1) | GB8320505D0 (cs) |
| GR (1) | GR82226B (cs) |
| HU (1) | HUT34743A (cs) |
| IL (1) | IL72491A0 (cs) |
| JO (1) | JO1327B1 (cs) |
| NO (1) | NO843043L (cs) |
| PT (1) | PT78977B (cs) |
| ZA (1) | ZA845820B (cs) |
| ZW (1) | ZW11584A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772704A (en) * | 1983-09-21 | 1988-09-20 | Bristol-Myers Company | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| GB8421427D0 (en) * | 1984-08-23 | 1984-09-26 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| JP2007531753A (ja) | 2004-03-31 | 2007-11-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 非イミダゾール系複素環式化合物 |
| AU2007256931B2 (en) | 2006-05-30 | 2013-01-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor |
| KR101546712B1 (ko) | 2007-11-20 | 2015-08-24 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물 |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN151188B (cs) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
| ZA793443B (en) * | 1978-07-26 | 1980-12-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
| US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
| US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
| ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
| NZ202797A (en) * | 1981-12-28 | 1985-08-30 | Lilly Co Eli | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1983
- 1983-07-29 GB GB838320505A patent/GB8320505D0/en active Pending
-
1984
- 1984-07-18 JO JO19841327A patent/JO1327B1/en active
- 1984-07-23 GR GR75407A patent/GR82226B/el unknown
- 1984-07-24 AU AU30991/84A patent/AU564650B2/en not_active Ceased
- 1984-07-24 CA CA000459505A patent/CA1261831A/en not_active Expired
- 1984-07-25 IL IL72491A patent/IL72491A0/xx unknown
- 1984-07-25 PT PT78977A patent/PT78977B/pt unknown
- 1984-07-25 AT AT84305045T patent/ATE40552T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-25 EP EP84305045A patent/EP0134096B1/en not_active Expired
- 1984-07-25 DE DE8484305045T patent/DE3476541D1/de not_active Expired
- 1984-07-26 ES ES534620A patent/ES534620A0/es active Granted
- 1984-07-26 FI FI842976A patent/FI842976A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-27 JP JP59158537A patent/JPS6051179A/ja active Pending
- 1984-07-27 ZW ZW115/84A patent/ZW11584A1/xx unknown
- 1984-07-27 ZA ZA845820A patent/ZA845820B/xx unknown
- 1984-07-27 DK DK368284A patent/DK368284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-27 DD DD84265728A patent/DD216933A5/de unknown
- 1984-07-27 CS CS845810A patent/CS244448B2/cs unknown
- 1984-07-27 KR KR1019840004474A patent/KR850001174A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-07-27 HU HU842902A patent/HUT34743A/hu unknown
- 1984-07-27 NO NO843043A patent/NO843043L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS581084A2 (en) | 1985-08-15 |
| FI842976A (fi) | 1985-01-30 |
| DE3476541D1 (de) | 1989-03-09 |
| ES8600254A1 (es) | 1985-09-16 |
| PT78977B (en) | 1986-06-05 |
| EP0134096B1 (en) | 1989-02-01 |
| GB8320505D0 (en) | 1983-09-01 |
| GR82226B (cs) | 1984-12-13 |
| EP0134096A2 (en) | 1985-03-13 |
| FI842976A0 (fi) | 1984-07-26 |
| ES534620A0 (es) | 1985-09-16 |
| ZW11584A1 (en) | 1985-04-17 |
| KR850001174A (ko) | 1985-03-16 |
| IL72491A0 (en) | 1984-11-30 |
| ZA845820B (en) | 1985-06-26 |
| DK368284D0 (da) | 1984-07-27 |
| JO1327B1 (en) | 1986-11-30 |
| EP0134096A3 (en) | 1985-12-18 |
| AU564650B2 (en) | 1987-08-20 |
| HUT34743A (en) | 1985-04-28 |
| ATE40552T1 (de) | 1989-02-15 |
| AU3099184A (en) | 1985-01-31 |
| DD216933A5 (de) | 1985-01-02 |
| PT78977A (en) | 1984-08-01 |
| CA1261831A (en) | 1989-09-26 |
| NO843043L (no) | 1985-01-30 |
| DK368284A (da) | 1985-01-30 |
| JPS6051179A (ja) | 1985-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5422355A (en) | Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines | |
| CH662562A5 (de) | 1,2,4-triazol-3-on-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel. | |
| US4746664A (en) | Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent | |
| JPH0559118B2 (cs) | ||
| SE447256B (sv) | 2-fenoxialkyl-1,2,4-triazol-3-oner, deras framstellning och farmaceutisk komposition derav | |
| NZ210816A (en) | Dihydropyridazinones and pharmaceutical compositions | |
| DE19512639A1 (de) | Benzonitrile und -fluoride | |
| CS244448B2 (en) | Method of aminopyrimidine derivatives production | |
| AU733883B2 (en) | Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists | |
| CZ280569B6 (cs) | 4-Substituované dihydropyrido/4,3-d/pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují | |
| DK156722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater | |
| JPS59216877A (ja) | 置換フエニル−２−（１ｈ）−ピリミジノン | |
| HU191126B (en) | Process for producing new n-imino-pyridinium-betaine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| EP0596891B1 (de) | Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung | |
| JPH0550515B2 (cs) | ||
| CA1155842A (en) | Compounds | |
| HU176110B (en) | Process for producing thiourea- and guanidine derivatives | |
| EP0589908B1 (de) | Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung | |
| US5418235A (en) | Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof | |
| US4386091A (en) | 2-Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants | |
| IE48442B1 (en) | Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols | |
| EP0696289B1 (de) | Benzo[f]chinoxalindionderivative, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln | |
| EP0592453B1 (de) | Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung | |
| HUT62797A (en) | Pyrido-pyridazine derivatives applicable for treatment addiction and drug dependency | |
| GB2111988A (en) | Benzo-fused heterocyclic compounds |