CH636084A5 - Process for preparing guanidine derivatives - Google Patents

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CH636084A5
CH636084A5 CH206282A CH206282A CH636084A5 CH 636084 A5 CH636084 A5 CH 636084A5 CH 206282 A CH206282 A CH 206282A CH 206282 A CH206282 A CH 206282A CH 636084 A5 CH636084 A5 CH 636084A5
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alkyl
phenyl
cycloalkyl
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Chris Royce Rasmussen
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Mcneilab Inc
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Guanidinderivaten. Diese Verbindungen können die Magensaftsekretion hemmen und den Blutzuckerspiegel senken.
In der GB-PS Nr. 1409768 sind verschiedene heterocyclische Derivate von Guanidin beschrieben, bei denen der heterocyclische Rest ein 5- oder ögliedriger gesättigter, 1,3-diazacarbocyclischer 2-Yliden-rest ist. Diese Derivate sind am Aminostickstoffatom des Guanidin-restes unsubstituiert.
Weitere ähnliche Verbindungen sind in den DT-OS Nrn. 2321330 und 2502397 beschrieben.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel I:
(XIV)
(XVIII)
im Molverhältnis 2:1 umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem aprotischen Lösungsmittel ausführt, in dem die Verbindung der Formel (I) löslich und das Salz der Verbindung (XIV) unlöslich ist und ausfällt.
und ihrer Salze mit Säuren sowie ihrer quartären Ammoniumsalze, in der n den Wert 1,2 oder 3 hat, Ri ein Wasserstoffatom, einen C[_8-Alkylrest, einen C3.6-Cycloalkylrest, vorzugsweise eine Cyc-40 lopentyl- oder Cyclohexylgruppe, einen C3.5-Alken-2-ylrest, einen niederen Hydroxyalkylrest, vorzugsweise eine Hydroxyäthylgruppe, einen Aralkylrest, vorzugsweise eine Benzylgruppe, oder einen Arylrest, vorzugsweise eine Phenylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, einen Cj-Alkylrest oder einen Arylrest, vorzugsweise eine Phenylgruppe, 45 R3 ein Wasserstoffatom, einen Q-Alkylrest oder einen Arylrest, vorzugsweise eine Phenylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl* oder Äthylgruppe und Rs einen Q-Alkylrest, einen C3-Cyclo-alkylrest, vorzugsweise eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, einen Aralkylrest, vorzugsweise eine Benzylgruppe, oder einen Aryl-50 rest, vorzugsweise eine Phenylgruppe oder eine durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe bedeutet, oder R4 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, wobei ein ógliedriger Ring a) 55 noch ein Sauerstoff- oder Schwefelringatom oder ein gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, eine Phenyl oder Benzylgruppe substituiertes Stickstoffringatom enthält oder b) der Ring durch einen niederen Alkylrest an einem Kohlenstoffatom substituiert ist, das nicht unmittelbar benachbart zum Stickstoffatom steht, das an die 60 Carboximidamidfunktion gebunden ist, insbesondere eine Aziridi-nyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-azepinyl-, Morpholino-, Thiamorpholino-, Thiamorpholino-l-oxid-, Thiamorpholino-l,l-dioxid oder 2,6-Diniederalkylmorphlino-gruppe, vorzugsweise eine 2,6-Dimethylmorpholinogruppe, eine 4-65 Niederalkylpiperazinylgruppe, vorzugsweise eine 4-
Methylpiperazinylgruppe, einen 4-Phenylpiperazinyl-, 4-Benzyl-piperazinyl- oder 2,6-Diniederalkylpiperazinylgruppe, vorzugsweise eine 2,6-Dimethylpiperazinylgruppe, bedeutet, und R einen C4_10-Al-
3
636 084
kylrest, vorzugsweise einen verzweigten Alkylrest, wie eine tert.-Bu-tyl-, Neopentyl- oder 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, einen C5.8 -Cycloalkylrest, vorzugsweise eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, einen C7_10-Bicycloalkylrest, beispielsweise eine Exo-oder Endo-2-norbornyl-, 2-Bicyclo-[2.2.2]-octyl- oder Endo-2-bicyc-lo-[3.2.1]-octylgruppe, einen C7.10-Bicycloalkenylrest, wie eine Anti-7-norbornenylgruppe, einen Cg.jo-Tricycloalkylrest, wie eine Nor-adamantyl-, 1- oder 2-Adamantyl-, 1- oder 2-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-Octa-hydro-4,7-methanoindanyl)gruppe, eine 1-Adamantylmethylgruppe, eine Cg.jQ-Tricycloalkenylgruppe, wie eine 3-(2,3,6,6a-Tetrahydro-,3a-äthanopentalenyl)- oder 5-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-4,7-methanoindenyl)gruppe, einen Phenyl-C^-alkyl- oder Naphthyl-Cralkylrest, wie eine Benzyl-, d- oder 1-a-Phenäthyl-, a,a-Dime-thylbenzyl-, a,a-Dimethyl-ß-phenäthyl-, d- oder l-(a-Naphthyl)ä-thylgruppe, eine a,a-Tetramethylenphenäthylgruppe, einen Di-phenyl-C|.2-alkylrest, wie eine Diphenylmethyl- oder 2,2-Diphenyl-äthylgruppe, eine a- oder ß-Naphthylgruppe, einen kondensierten Diarylcycloalkenylrest, wie eine 9-Fluorenyl- oder 5-Azenaphthyl-gruppe, einen kondensierten Arylcycloalkylrest, wie eine 4-(2,3-Di-hydro-[lH]-indenyl)-, l-p(l,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)- oder 7-(Bi-cyclo-[4.2.0]-octa-l ,3,5-trienyl)gruppe, einen Phenyl-C5.7-cycloalkyl-rest, wie eine Cis- oder Trans-2-phenylcyclopentyl-, Cis- oder Trans-2-phenylcyclohexyl- oder Cis- oder Trans-2-phenylcyclo-heptylgruppe, einen C5_7-Cycloalkyl-C5_7-cycloalkylrest, wie eine Cis- oder Trans-2-cyclohexylcyclopentyl- oder Cis- oder Trans-2-cyclopentylcyclopentylgruppe, einen Phenyl- oder Methylendioxy-phenylgruppe, eine durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, eine durch eine Amino-, Dimethylamino-, Methyläthylamino-, Diäthylamino-, Niederalkanoylamino-, Thioniederalkyl-, Sulfinylniederalkyl-, Sulfonylniederalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Benzyloxy-, Niederalkanoyloxy-, Niederalkanoyl oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, eine 3-Pyridyl- oder eine durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mono- oder disubstituierte 3-Pyridyl-gruppe, wie eine 6-Methoxy-3-pyridyl-, 6-Chlor-3-pyridyl-, 2,6-Di-methyl-3-pyridyl-, 2,6-Dichlor-3-pyridyl- oder 2,6-Dimethoxy-3-py-ridylgruppe, oder einen 5gliedrigen heterocyclischen Rest, wie eine 2-Furyl- oder 2-Thienylgruppe, bedeutet.
Der Ausdruck nieder bedeutet, dass die entsprechende Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Wenn einer der Reste R2 oder R3 einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, ist der andere Rest vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Wenn n einen der beiden Werte 2 oder 3 hat, ist der Rest R2 und R3, vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aufgrund der Gegenwart eines tertiären Stickstoffatoms Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumsalze bilden. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind anorganische Säuren, wie Halogen-wasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Pamoin-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Ci-tronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexansuliamin-, Salicyl- und p-Aminosalicylsäure. Aus den Salzen können die freien Basen durch Behandlung mit einer Base gewonnen werden.
Beispiele für die zur Quaternisierung verwendbaren Verbindungen sind Alkylierungsmittel, wie Alkyl-, Alkenyl- und Aralkyl-halogenide-, -sulfate und -sulfonate, wie Methyljodid, Äthylbromid, Propylbromid, Allylchlorid, Benzylchlorid, Dimethylsulfat, Diäthyl-sulfat, p-Toluolsulfonsäuremethylester und Fluorsulfonsäure-methylester. Die Quaternisierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder unter Kühlung, bei Atmosphärendruck oder Überdruck durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare inerte organische Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Heptan, Ketone, wie Aceton und Butanon, niedere aliphatische Alkohole, wie Äthanol, Propanol und Butanol, sowie Säu-reamide, wie Formamid und Dimethylformamid. Das Anion des quartären Ammoniumsalzes lässt sich durch Ionenaustausch leicht gegen ein anderes Anion austauschen.
5 Aufgrund ihrer sehr hohen blutzuckersenkenden Wirkung sind Verbindungen der allgemeinen Formel II:
H
11 R10
-(CH2)n *2*9
■N-C-N'
-R-
NRc
Ii
R £
und ihre Salze mit Säuren und die quartären Ammoniumsalze bevorzugt. In dieser Formel hat n den Wert 1 oder 2, R6 bedeutet einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, eine Allyl- oder Benzylgruppe, R, eine Methyl- oder Äthylgruppe, Rs einen niederen Al-20 kylrest, eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe oder R, und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiamorpholino-gruppe, R9 eine Phenylgruppe oder eine durch die vorstehend definierten Substituenten substituierte Phenylgruppe, ausgenommen ei-25 ne Sulfonylniederalkylphenylgruppe, eine 1-Adamantyl-, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl-, Cyclohexyl-, Diphenylmethyl-, Naphthyl- oder 9-Fluorenylgruppe, R10 ein Wasserstoffatom oder einen C^j-Alkylrest und R, ! ein Wasserstoffatom oder einen C].3-Alkylrest, wobei mindestens einer der Reste R10 und R! t ein Wasserstoffatom dar-30 stellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV :
(CH9)
XIV
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII:
NR
45 II
C1-C-NR4R5 XVIII
im Molverhältnis 2:1 umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
so Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den 2-Iminoverbindungen der allgemeinen Formel XIV besteht, wie gesagt, in der Umsetzung von 2 Mol äquivalenten der freien Base XIV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, in der R4, R5 und R die vorstehend angege-55 benen Bedeutung haben. Während der Umsetzung bildet sich ein Äquivalent der 2-Iminoverbindung in der Salzform XIX. Deshalb wird die Umsetzung vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, in dem die Verbindung der allgemeinen Formel I löslich ist, während das gebildete Chlorhydrat der Verbindung XIV 60 ausfällt. Auf diese Weise lassen sich die beiden Verbindungen leicht voneinander durch Filtration trennen. Das Säureadditionssalz kann mit Alkali in die freie Base überführt und diese wiedergewonnen werden. Beispiele für bevorzugte verwendbare Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuren, niedere aliphatische 65 Ketone und Ester, wie Aceton, Methyläthylketon und Äthylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie Acetonitril. Diäthyläther ist im allgemeinen bevorzugt. Dieses Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
636 084
4
R-
(ch2)
il
NR
l!
N
I
R1
XIV
+ Cl-C-NR R,-
Et20
XVIII
R3- (CH-j) „ NR
R? (CH.)
I '"v'nil Ì
I J=N-C-NR H + R2 \ NK
5 * XIX
R,
N
I
?..
1
HCl
Et = C2H5
^20
Die als Ausgangssubstanzen dienenden 2-Iminoverbindungen der Formel XIV, in der n, R!, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, sind grösstenteils bekannt oder können nach dem in der CA-PS Nr. 950464 beschriebenen Verfahren, beispiels- 25 weise gemäss Beispiel 14 dieser Patentschrift, hergestellt werden.
Die als Ausgangsprodukt dienenden Verbindungen der Formel XVIII, in der R beispielsweise einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Diphenylalkylrest, eine Phenylgruppe oder einen durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Nitro- 30 gruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, können nach dem von -E. Kühle, „Angew. Chemie", Internat. Ed., Bd. 8 (1968), S. 24 und 26, beschriebenen Verfahren erhalten werden. Bei diesem Verfahren werden aufeinanderfolgend die Chloratome des entsprechenden Isocyaniddihalogenids der allgemeinen Formel XXIII substituiert. 35 Die Herstellung des Isocyaniddihalogenids ist in „Angew. Chemie", Internat. Ed., Bd. 6 (1967), S. 649, beschrieben. Das Isocyanid-dihalogenid wird mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR4R5, in der R4 und R5 die vorstehende Bedeutung haben, jedoch R5 keine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe darstellt, in 40 Gegenwart eines Trialkylamins, wie Triäthylamin, in einem inerten aprotischen wasserfreien Lösungsmittel, wie Diäthyläther, einem Halogenkohlenwasserstoff, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum entsprechenden Monohalogenid der allgemeinen Formel XVIII umgesetzt. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reak- 45 tionsschema erläutert:
Cl NR4R5
I I
RN = C—Cl + HNR4R5 + Et3N - RN=C-C1 + Et3N • HCl
XXIII
XVIII
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Chlorverbindungen der Formel XVIII, in der R die vorstehende Bedeutung hat, folgt dem von H.G. Viehe & Z. Janousek, „Angew. Chemie", Internat. Ed., Bd. 12 (1973), S. 806, beschriebenen Verfahren, bei dem ein 55 Dichlormethylenammoniumsalz der allgemeinen Formel XXVIII, in der R4 und R5 die vorstehende Bedeutung haben, jedoch die Gruppe NR4Rs keine Thiamorpholino-1-oxidgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel XXV zum Monohalogenid der allgemeinen Formel XVIII umgesetzt wird. Diese Umsetzung wird durch 60 folgendes Reaktionsschema erläutert:
Cl NR4R5 I _ _ I NH3 Alkali RNH2 + C1-C=NR4Rs © Cl 0 -► RN = C—Cl ► ►
XXV XXVIII XVIII IV 65
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze sind wertvolle Arzneistoffe,
die die Magensaftsekretion hemmen und den Blutzuckerspiegel senken.
Die Hemmung der Magensaftsekretion wurde an Ratten im Magenfisteltest nachgewiesen. Für die Versuche wurden weibliche Ratten des Sprague-Dawley-Stammes verwendet, denen die zu untersuchende Verbindung intraduodenal in einer Dosis von 2,5 bis 40 mg/kg Körpergewicht injiziert wurde. 24 h vor dem Versuch werden die Ratten nicht mehr gefüttert, es wird ihnen jedoch Wasser angeboten. Die Ratten werden einzeln gehalten. Am Versuchstag werden die Ratten gewogen und so ausgewählt, dass für jede Versuchsgruppe das Körpergewicht im Bereich von ± 20 g liegt.
Die Operation wird unter leichter Äthernarkose durchgeführt. Sobald die Ratte narkotisiert ist, werden die Zähne mittels einer kleinen Kneifzange entfernt. Es wird eine etwa 1,5 cm lange mediane Laparatomie ausgeführt und der Magen und das Duodenum dargestellt. Wenn zu diesem Zeitpunkt der Magen mit Nahrung oder Fäzes gefüllt ist, wird die Ratte verworfen. Mit einer 4-0 Naht wird eine Tabaksbeutelnaht im Fundusbereich angelegt, wobei darauf geachtet wird, keine Blutgefässe in diesem Gebiet anzustechen. In das Zentrum der Tabaksbeutelnaht wird ein kleiner Schnitt in die magenwand angelegt und eine Kanüle aus einem kleinen Vinylschlauch mit einem Flansch an einem Ende in den Magen eingeführt. Sodann wird die Tabaksbeutelnaht fest um den Flansch zugezogen.
Unmittelbar danach wird die zu untersuchende Verbindung in einer Menge von 0,5 ml/100 g Ratte intraduodenal zugeführt. Für jede Testdosis werden im allgemeinen drei Ratten verwendet. Kontrollratten erhalten die im Test benützte Trägersubstanz, im allgemeinen • 0,5%ige wässerige Methylcelluloselösung.
Nach der Zufuhr der Testflüssigkeit wird die Bauchwand und Haut gleichzeitig mit drei bis vier 18 mm Wundklipps verschlossen. Ein Sammelschlauch wird an die Kanüle angeschlossen. Jede Ratte wird dann in einen Käfig gesetzt, in den ein Längsschlitz geschnitten wurde, um die Kanüle frei hängen lassen zu können und der Ratte freie Bewegung zu ermöglichen. Nachdem sich die Ratte 30 min lang stabilisieren und erholen konnte, wird der Sammelschlauch von der Kanüle verworfen und durch einen sauberen Schlauch zur Aufnahme des Magensaftes ersetzt. Jede Stunde wird die sezernierte Menge gesammelt. Am Ende dieser Untersuchung wird die Kanüle entfernt und die Ratte getötet.
Die Probe des Mageninhalts wird in ein Zentrifugenröhrchen entleert und zentrifugiert, um das Sediment niederzuschlagen. Das Volumen wird abgelesen, und 1 ml des Überstandes wird in ein Becherglas gegeben, das 10 ml destilliertes Wasser enthält, und mit 0,01N-Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 7 titriert. Es werden das Volumen, die titrierbare Säure und die Gesamtazidität bestimmt. Das Volumen berechnet sich aus dem Gesamtvolumen an Magensaft, abzüglich dem Sediment. Die titrierbare Säure in Milli-äquivalent/1 ist diejenige Menge an 0,01N-Natronlauge, die zur Titration der Säure bis zum pH-Wert 7 erforderlich ist. Die Gesamtazidität ist das Produkt aus titrierbarer Säure mal Volumen. Die Ergebnisse werden in %-Hemmung gegenüber dem Wert von Kontrolltieren angegeben. Ein Mindestwert von 5% Hemmung ist ein Anzeichen für eine signifikante Hemmung der Magen-saftsekretion.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze senken auch den Blutzuckerspiegel, d.h. sie haben hypoglykämische Eigenschaften. Dies wird anhand des Glucosetoleranztests an Ratten nachgewiesen. Besonders ausgeprägte hypoglykämische Eigenschaften haben die Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Der Glucosetoleranztest an Ratten ist ein extrem empfindlicher Standardtest zur Diagnose von Diabetes und hypoglykämischen Krankheitsbildern.
Für den Versuch werden männliche Ratten des Sprague-Dawley-Stammes mit einem Körpergewicht von 184 bis 250 g verwendet. Die Ratten werden 24 h vor dem Versuch nicht mehr gefüttert, jedoch wird ihnen Wasser angeboten. Nach oraler Gabe von 1 g Glucose/kg Körpergewicht in 1 ml Wasser wird ihnen nach 0, 30, 60, 90, 120, 150 und 180 min 0,1 ml Blut aus der Schwanzvene ohne Anäst-
hesie entnommen. Die Blutproben werden sofort mit wässerigen Lösungen von Bariumhydroxid und Zinksulfat entproteinisiert, und die Glucosespiegel werden nach dem Glucoseoxidasetest von L.P. Caw-ley und Mitarb., „Ultra Micro Chemical Analysis of Blood Glucose with Glucose Oxidase", in „Amer. J. Clin. Path.", Bd. 32 (1959), S. 195, bestimmt. Für jeden Versuch werden 2 bis 5 Ratten sowie eine Kontrollgruppe verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer Dosis von 1 bis 200 mg/kg entweder subcutan oder intraperitoneal in 0,5 oder 1 ml einer 0,5 bis l%igen Methylcel-Iuloselösung gegeben. Den Kontrollgruppen wird die gleiche Volumenmenge Träger subcutan gegeben. Die Blutglucosewerte werden zu jedem Zeitpunkt ausgedrückt in Milligrammprozent (mg Glucose/100 ml Blut). Die mittleren Glucosewerte der Kontrollgruppen werden statistisch nach dem t-Test von Student mit den Mittelwerten der Versuchsgruppe zu jedem entsprechenden Zeitpunkt verglichen. Wenn die zu untersuchende Verbindung den Blutgluco-sewert signifikant zu jedem Zeitpunkt bei einer Vertrauensgrenze von 95% vermindert, hat die Verbindung hypoglykämische Aktivität.
Präparat A :
Nach dem in der CA-PS Nr. 950464 beschriebenen Verfahren werden folgende Salze der 2-Iminoverbindungen der allgemeinen Formel XIV hergestellt:
a) 2-Imino-l-methyl-5-phenylpyrrolidinfluoborat, F. 128 bis 131°C;
b) 2-Imino-l-methylpyrrolidinfluoborat, F. 109 bis 111°C;
c) 2-Imino-l-äthylpyrrolidinhydrochlorid, F. 181 bis 185°C;
d) 2-Imino-l-n-butylpyrrolidincyclohexansulfamat, F. 110 bis 114,5°C;
e) 2-Imino-l-benzylpyrrolidinfluoborat, F. 112 bis 114°C;
f) 2-Imino-l,5-dimethylpyrrolidinfluoborat, F. 100 bis 102°C;
g) 2-Imino-1 -methylpiperidinhydrochlorid ;
h) Hexahydro-2-imino-1 -methyl-[ 1 H]-azepincyclohexan-sulfamat, F. 143 bis 145°C;
i) l-Hydroxyäthyl-2-iminopyrrolidincyclohexansulfamat, F. 105 bis 108°C.
Diese Salze werden durch Behandlung mit 50%iger Natronlauge in die freien Basen überführt.
Beispiel 1:
N- ( l-Methyl-2-pyrrolidinyliden )-N'-phenyl-1 -pyrrolidincarbox-imidamid-L-(+)-tartrat
Ein Gemisch von 1,74 g (0,01 mol) Phenylisocyaniddichlorid in wasserfreiem Diäthyläther wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Kühlung mit 0,71 g (0,01 mol) Pyrrolidin und sodann mit 1,01 g (0,01 mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 90 min gerührt und sodann vom auskristallisierten Triäthylamin-
636 084
hydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit 1,96 g (0,02 mol) l-Methyl-2-iminopyrrolidin versetzt, 16 h unter Stickstoff als Schutzgas gerührt und sodann vom auskristallisierten N-Methyl-2-iminopyrrolidinhydrochlorid (F. 182 bis 188°C) abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das in 10 ml Methanol gelöst und mit einer äquimolaren Menge L-(+)-Weinsäure behandelt wird. Die entstandene Lösung wird eingedampft und gleichzeitig wird Isop-ropanol zugegeben. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Acetonitril umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 153 bis 156°C erhalten.
Beispiel 2:
N-(l-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-phenyl-l-pyrrolidincarbox-imidamid wird in die nachstehend aufgeführten Salze überführt:
Fumarat, F. 156-157°C;
Phosphat, F. 200-201°C (Zers.);
Hydrobromid, F. (206) 207-209° C;
Oxalat, F. 129-131°C;
Pamoat, F. 253-256°C (Zers.);
Nitrat, F. 170-171°C (schwache Zers.);
Maleat, F. 115-117° C, und p-Hydroxybenzoat, F. 179-180°C.
Beispiel 3:
Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung von quartären Ammoniumsalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
A) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden)-l-pyrrolidincarboximidamidiniummethofluorsulfonat
Ein Gemisch von 6,83 g (0,02 mol) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden)-1 -pyrrolidincarboximidamid in wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit 2,70 g (0,023 mol) Fluorsulfonsäuremethylester versetzt. Das Gemisch wird etwa 16 h gerührt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Die entstandenen Kristalle werden zunächst aus Aceton und sodann aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 148 bis 150°C erhalten.
B) N-(l-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-phenyl-l-pyrrolidin-carboximidamidiniummethojodid
Eine Lösung von 0,05 mol N-(l-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-phenyl-1-pyrrolidincarboximidamid in 30 ml Aceton wird mit 0,05 mol Methyljodid versetzt. Nach 48stündiger Umsetzung werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F.(156) 162 bis 164° C erhalten.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R

Claims (4)

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1. Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel (I):
<ayn
NR
(I)
N—C—N'
Rr und deren Säureadditionssalzen, in der n den Wert 1, 2 oder 3 hat, R[ ein Wasserstoffatom, einen Cj.g-Alkyl-, C3.6-Cycloalkyl-, C3.5 -Alken-2-yl, niederen Hydroxyalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen C^-Alkylrest oder einen Arylrest, R3 ein Wasserstoffatom, einen C[.8-Alkylrest oder einen Arylrest, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und R5 einen Ci_4 -Alkylrest, einen C3.7-Cycloalkylrest, einen Aralkylrest oder einen Arylrest bedeutet, oder R4 und Rs zusammen mit dem Stickstoff- -atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, wobei ein 6gliedriger Ring a) noch ein Sauerstoff- oder Schwefelringatom oder ein gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiertes Stickstoffringatom enthält, oder b) der Ring durch einen niederen Alkylrest an einem Kohlenstoffatom substituiert ist, das nicht unmittelbar benachbart zum Stickstoffatom steht, das an die Carboximidamidfunktion gebunden ist, und R einen C4_10-Alkylrest, einen C5.8-Cycloalkylrest, einen C7_10-Bicycloalkylrest, einen C7.10 -Bicycloalkenylrest, einen C9.10-Tricycloalkylrest, eine 1-Adamantylmethylgruppe, eine C9.10-Tricycloalkenylgruppe, einen Phenyl-CM-alkyl- oder Naphthyl-C[.4-alkylrest, eine a,a-Tetramethylenphenäthylgruppe, einen Diphenyl-C^-alkylrest, eine a- oder ß-Naphthylgruppe, einen kondensierten Diarylcyclo-alkenylrest, einen kondensierten Arylcycloalkylrest, einen Phenyl-C5-cycloalkylrest, einen C5.7-Cycloalkyl-C5.7-cycloalkylrest, eine Phenyl- oder Methylendioxyphenylgruppe, eine durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, eine durch eine Amino-, Dimethylamino-, Methyl-äthylamino-, Diäthylamino-, Niederalkanoylamino-, Thionieder-alkyl-, Sulfinylniederalkyl-, Sulfonylniederalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Benzyloxy-, Niederalkanoyloxy-, Niederalkanoyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, eine 3-Pyridyl- oder eine durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mono- oder disubstituierte 3-Pyridylgruppe, oder einen 5gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV):
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII)
NR
II
C1-C-NR4R5
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das bei der Reaktion erhaltene Nebenprodukt, nämlich das Chlorhydrat der eingesetzten Hälfte der Iminoverbindung (XIV), durch Versetzen mit Alkali als Base zurückgewinnt.
4. Verwendung der gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellten heterocyclischen Guanidinderivate der Formel I zur Herstellung von quartären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I mit einem Alkylierungsmittel quaternisiert.
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