DE2608994A1

DE2608994A1 - Isochinolinderivate

Info

Publication number: DE2608994A1
Application number: DE19762608994
Authority: DE
Inventors: John Glyn Allen; Robert John Francis
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1975-03-13
Filing date: 1976-03-04
Publication date: 1976-09-30
Also published as: CH617925A5; GB1477607A; US4028363A; FR2303547B1; FR2303547A1; JPS51113880A

Description

Patentanwälte Dr. Frsnz Lederer

ipK-ing.n i :27 F. Meyer

SOuO München 80

Lucilc-Grarm-Str. 22. Tel. (089)472947,

4. März 1376

RAN 4019/72

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Isochinolinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Amidino-4-hydroxy-1,2,3^-tetrahydroisochinolin der Formel

OH

C=NH

NH.

Säureadditionssalze dieses Amidins, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieses Amidins, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 4-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin der Formel

OH

II

Cou/16.2.1976

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oder ein Säureadditionssalz dieses Amins mit einer die Amidinogruppe abgebenden Verbindung umsetzt, und dass man erwünschtenfalls ein erhaltenes Säureadditionssalz in ein anderes Säureadditionssalz oder in die freie Base, eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz umwandelt.

Das als Ausgangsverbindung der Formel II eingesetzte 4-Hydroxy-l,2,3,4-tetrah.ydroisochinolin ist eine bekannte Verbindung, die zum Beispiel dadurch hergestellt v/erden kann, dass man o-Phthalaldehyd mit Nitromethan in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat umsetzt und den entstehenden 2-(l-Hydroxy-2-nitroäthyl)-benzaldehyd mit Hilfe von Platinoxyd reduziert.

Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man das Amin der Formel II mit einem Säureadditionssalz eines Harnstoff-derivates der allgemeinen Formel

in

NH₂

in der R eine Alkylmercapto- oder Alkoxygruppe darstellt,

zu dem entsprechenden Säureadditionssalz des 2-Amidino-4-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolins der Formel I umsetzt.

Von den Säureadditionssalzen des Harnstoff-derivates der Formel III sind die Säureadditionssalze von S-(Niederalkyl) isothioharnstoff oder O-(Niederalkyl)-pseudoharnstoff bevorzugt.

Der Ausdruck "Niederalkyl" umfasst unverzweigte wie verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Aethy1, Propyl, Isopropyl u.a

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Das Amin der Formel II wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit dem Säureadditionssalz des Harnstoffderivates der Formel III umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage: Wasser, ein wasserhaltiges und mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, z.B. ein niederes Alkanol wie Methanol oder Aethanol. Wasser nimmt eine Vorzugsstellung ein.

Temperatur und Druck sind nicht kritisch. Die Umsetzung kann ebenso bei Raumtemperatur wie auch in einem über oder unter der Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich,und zwar unter Normaldruck oder auch unter vermindertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.

Setzt man als Kondensationskomponente ein Säureadditionssalz eines S-(Niederalkyl)-isothioharnstoffs ein, so lässt man die Reaktionspartner vorzugsweise in einem zwischen 20 und 100 C liegenden Temperaturbereich, ins] und Normaldruck miteinander reagieren.

100 C liegenden Temperaturbereich, insbesondere bei 25-30 C,

Das Amin der Formel II oder ein Säureadditionssalz dieses Amins kann auch mit Cyanamid zu dem Isochinolinderivat der Formel I umgesetzt werden, und zwar in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Man kann z.B. ein Säureadditionssalz des Amins durch einfaches Zusammenschmelzen mit Cyanamid miteinander verbinden. Bevorzugt führt man diese Reaktion jedoch in Anwesenheit eines polaren, inerten organischen Lösungsmittels z.B. in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Toluol oder Xylol durch.

Verwendet man einen aromatischen Kohlenwasserstoff, so ist es ratsam,das Reaktionsgemisch aufzuheizen, z.B. auf einen zwischen 100 C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich, vorzugsweise bis auf die Rückflusstemperatur des· Reaktionsgemisches.

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Die Umsetzung mit Cyanamid kann aber auch in einem anderen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, in einem wässerigen Alkanol, wie z.B. Methanol oder Aethanol, oder auch in einer wässerigen niederen Alkancarbonsäure durchgeführt werden.

Die Umwandlung eines erhaltenen Säureadditionssalzes des Amidins der Formel I in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Auch die Umwandlung einer erhaltenen freien Base der Formel I in ein Säureadditionssalz kann auf bekannten Wegen durchgeführt werden.

Das erhaltene 2-Amidino-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin der Formel I bildet sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren Säureadditionssalze. Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren sind bevorzugt, z.B. Säureadditionssalze mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Schwefelsäure, wie auch mit der Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, p-Tolulsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure oder Ascorbinsäure.

Das 2-Amidino-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin der Formel I sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindung haben hypotensive Eigenschaften.

Das 2-Amidino-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin der Formel I und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze können in Form pharmazeutischer Präparate,die das Isochinolinderivat in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, als Medikament zur Bekämpfung der Hypertension verwendet werden. Die Präparate können organisches oder anorganisches Trägermaterial enthalten, geeignet für die enterale oder parenterale Applikation, z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Pflanzenöle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Supposi-

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torien oder Kapseln, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes.

Die Tagesdosis von 2-Amidino-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder von einem Säureadditionssalz dieser Verbindung liegt ungefähr in einem Bereich von 25 mg bis 500 mg, vornehmlich zwischen 50 mg und 250 mg. Sie kann in einer oder, über den Tag verteilt, in mehreren Einzelgaben verabreicht werden. Die Dosierung des Medikamentes kann mengenmässig variieren und ist dem Zustand und Bedürfnis des Patienten anzupassen.

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Beispiel

1,2 g 4-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden bei 2O°C unter Rühren mit einer Lösung von 1,3 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 5 ml Wasser versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 25-30 C an. Nach kurzer Zeit beginnt Methylmercaptan zu entweichen. Das sich im Verlauf von 1-2 Tagen kristallin abscheidende 2-Amidino-4-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-sulfat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 264-266°C.

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Claims

Patentansprüche

/2-Amidino-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

ι τ-, -, OH

der Formel

sowie Säureadditionssalze dieser Verbindung.
2 . 2-Amidino-4-hydroxy-l, 2,3,4^j-tetrahydroisochinolinsulfat.
3. Verfahren zur Herstellung von 2-Amidino-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin sowie von Säureadditionssalzen dieses Araidins, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin der Formel

OH

II

oder ein Säureadditionssalz dieses Amins mit einer die Amidinogruppe abgebenden Verbindung umsetzt, und dass man erwünschtenfalls ein erhaltenes Säureadditionssalz in ein anderes Säureadditionssalz oder in die freie Base, eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz umwandelt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit einem Säureadditionssalz eines Harnstoffderivates der allgemeinen Formel NH

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NH₂

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in der R eine Alkylmercapto- oder Alkoxygruppe darstellt,

zu einem Säureadditionssalz des 2-Amidino-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz von einem S-(Niederalkyl)-isothioharnstoff oder von einem O-(Niederalkyl)-pseudoharnstoff als Kondensationskomponente verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-sulfat mit S-Methyl-isothioharnstoff zu 2-Amidino-4-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-sulfat umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder ein Säureadditionssalz dieses Amins mit Cyanamid umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung von pharmakodynautisch aktiven Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amidino-4-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin der Formel

oder ein Säureadditionssalz dieses Amidins zusammen mit einem pharmazeutischen Träger in eine für die medizinische Verabreichung geeignete Form bringt.

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9. Pharmakodynamisch aktives Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es neben einem pharmazeutischen träger als Wirkstoff 2-Amidino-4-hydroxy-l, 2,3, 4-tetrahydroißC>^tr|."nplin der Formel

C=NH

NH₂

oder ein Säureadditionssalz dieses Amidins enthält.

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