CH634557A5

CH634557A5 - Process for preparing derivatives of guanidine

Info

Publication number: CH634557A5
Application number: CH206182A
Authority: CH
Inventors: Chris Royce Rasmussen
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1976-03-19
Filing date: 1982-04-02
Publication date: 1983-02-15
Also published as: AU2335177A; CH636084A5; JPS6327342B2; ES457010A1; FR2361366A1; FI65243B; FI770864A; FI65243C; ATA190677A; IL51694A; IE44792L; AU517804B2; CH635073A5; IE44792B1; DK119477A; GB1573532A; SE423628B; RO71209A; JPS52136168A; CA1100494A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 60 neuen heterocyclischen Guanidinderivaten. Diese Verbindungen sind imstande, die Magensaftsekretion zu hemmen und den Blutzuckerspiegel zu senken.

In der GS-PS 1 409 768 sind verschiedene heterocy-clische Derivate von Guanidin beschrieben, bei denen der 65 heterocyclische Rest ein 5- oder 6gliedriger gesättigter 1,3-diazacarbocyclischer 2-Ylidenrest ist. Diese Derivate sind am Amino-Stickstoffatom des Guanidinrestes unsub-stituiert.

^2>n

R.

L

■N-

NR

II

-c—n;

,R,

Rr

3 (CH2)n R3

1 oder

2 \ * R2

N

(IX)

3

634557

Weitere ähnliche Verbindungen sind in den DT-OS 2 321 330 und 2 502 397 beschrieben.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel I

i

Ri und ihrer Salze mit Säuren sowie ihrer quartären Ammoniumsalze, in der n den Wert 1, 2 oder 3 hat, Rj ein Wasserstoffatom, einen C^g-Alkylrest, einen C3_6-Cycloalkylrest, vorzugsweise eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, einen C3„5-Alken-2-ylrest, einen niederen Hydroxyalkylrest, vorzugsweise eine Hydroxyäthylgruppe, einen Aralkylrest, vorzugsweise eine Benzylgruppe, oder einen Arylrest, vorzugsweise eine Phenylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, einen C,_6-AIkylrest oder einen Arylrest, vorzugsweise eine Phenylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, einen C^g-Alkylrest oder einen Arylrest, vorzugsweise eine Phenylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und R5 einen Cj_4-Alkylrest, einen C3_7-CycloalkyIrest, vorzugsweise eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, einen Aralkylrest, vorzugsweise eine Benzylgruppe, oder einen Arylrest, vorzugsweise eine Phenylgruppe oder eine durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder AIkoxyreste mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe bedeutet, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, wobei ein ögliedriger Ring (a) noch ein Sauerstoffoder Schwefel-Ringatom oder ein gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiertes Stickstoff-Ringatom enthält oder (b) der Ring durch einen niederen Alkylrest an einem Kohlenstoffatom substituiert ist, das nicht unmittelbar benachbart zum Stickstoffatom steht, das an die Carboximidamid-Funktion gebunden ist, insbesondere eine Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 2,3,4,5,6,7-Hexahydroazepinyl-, Morpholino-, Thiamorpholino-, ThiamorphoKno-l-oxid-, Thiamorpholino-l,l-dioxid oder 2,6-Di-nieder-alkylmorpho-linogruppe, vorzugsweise eine 2,6-Dimethylmorpholinogrup-pe, eine 4-nieder-AlkylpiperazinyIgruppe, vorzugsweise eine 4-MethylpiperazinyIgruppe, eine 4-Phenylpiperazinyl-, 4-Benzylpiperazinyl- oder 2,6-Di-nieder-alkylpiperazinyl-gruppe, vorzugsweise eine 2,6-Dimethylpiperazinylgruppe, bedeutet, und R einen C4_w-Alkylrest, vorzugsweise einen verzweigten Alkylrest, wie eine tert.-Butyl-, Neopentyl- oder 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, einen C5_8-CycloalkyIrest, vorzugsweise eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, einen C7_i0-Bicycloalkylrest, beispielsweise eine exo- oder endo-2--Norbornyl-, 2-Bicyclo-[2.2,2]octyl- oder endo-2-Bicyclo--f3.2,l]octylgruppe, einen C7_10-Bicycloalkenylrest, wie eine anti-7-NorbornenyIgruppe, einen C9_10-Tricycloalkylrest, wie eine nor-Adamantyl-, 1- oder 2-Adamantyl-, 1- oder 2--(2,3.3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-4,7-methanoindanyl)-gruppe, eine 1-Adamantylmethylgruppe, eine Cg-,0-Tricycloalkenyl-gruppe, wie eine 3-(2,3,6.6a-Tetrahydro-lH-l,3a-äthano-pentalenyl)- oder 5-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-4,7-methano-indenyD-gruppe, einen Phenyl-C, 4-alkyl- oder Naphthyl-C]_4--alkylrest, wie eine Benzyl-, d- oder 1-a-PhenäthyI-, a,a-Di-

methylbenzyl-, a,a-Dimethyl-ß-phenäthyl-, d- oder l-(a--NaphthyD-äthylgruppe, eine a,a-Tetramethylenphenäthyl-gruppe, einen Diphenyl-Ci_2-alkylrest, wie eine Diphenyl-methyl- oder 2,2-Diphenyläthylgruppe, eine a- oder ß-Naph-thylgruppe, einen kondensierten Diarylcycloalkenylrest, wie eine 9-Fluorenyl- oder 5-Azenaphthylgruppe, einen kondensierten Arylcycloalkylrest, wie eine 4-(2,3-Dihydro-lH-inde-nyl)-, l-(l,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)- oder 7-(Bicyclo[4,2,0]-octa-l,3,5-trienyl)-gruppe, einen Phenyl-C5-7-cycloalkylrest, wie eine eis- oder trans-2-Phenylcyclopentyl-, eis- oder trans--2-PhenylcyclohexyI- oder eis- oder trans-2-Phenylcyclo-heptylgruppe, einen C5_7-Cycloalkyl-C5_7-cycloaIkylrest, wie eine eis- oder trans-2-Cyclohexylcyclopentyl- oder eis- oder trans-2-CyclopentyIcyclopentylgruppe, eine Phenyl- oder Methylendioxyphenylgruppe, eine durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder AIkoxyreste mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, eine durch eine Amino-, Dimethyl-amino-, Methyläthylamino-, Diäthylamino-, nieder-Alkanoyl-amino-, Thio-nieder-alkyl-, Sulfinyl-nieder-alkyl-, Sulfonyl--nieder-alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Benzyloxy-, nie-der-AIkanoyloxy-, nieder-Alkanoyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, eine 3-Pyridyl- oder eine durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder AIkoxyreste mono- oder disubstituierte 3-Pyridylgruppe, wie eine 6-Methoxy-3-pyri-dyl-, 6-Chlor-3-pyridyl-, 2,6-Dimethyl-3-pyridyl-, 2,6-Di-chlor-3-pyridyl- oder 2,6-Dimethoxy-3-pyridylgruppe, oder einen 5gliedrigen heterocyclischen Rest, wie eine 2-Furyl-oder 2-ThienyIgruppe, bedeutet.

Der Ausdruck «nieder» bedeutet, dass die entsprechende Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Wenn einer der Reste R2 oder R3 einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, ist der andere Rest vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Wenn n den Wert 2 oder 3 hat, ist der Rest R2 und R3 vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aufgrund der Gegenwart eines tertiären Stickstoffatoms Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumsalze bilden. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Pamoin-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-,

Wein-, Citronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexan-sulfamin-, Salicyl- und p-Aminosalicylsäure. Aus den Salzen können die freien Basen durch Behandlung mit einer Base gewonnen werden.

Beispiele für die zur Quaternisierung verwendbaren Verbindungen sind Alkylierungsmittel, wie Alkyl-, Alkenyl-und Aralkylhalogenide-, -sulfate und sulfonate, wie Methyl-jodid, Äthylbromid, Propylbromid, Allylchlorid, Benzyl-chlorid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, p-ToIuolsuIfonsäure-methylester und Fluorsulfonsäuremethylester. Die Quaternisierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder unter Kühlung, bei Atmosphärendruck oder Überdruck durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare inerte organische Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Heptan, Ketone, wie Aceton und Butanon, niedere aliphatische Alkohole, wie Äthanol, Propano! und Butanol. sowie Säureamide, wie Formamid und Dimethylformamid. Das Anion des quartären Ammoniumsalzes lässt sich durch Ionenaustausch leicht gegen ein anderes Anion austauschen.

Aufgrund ihrer sehr hohen blutzuckersenkenden Wirkung sind Verbindungen der allgemeinen Formel II

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

634557

4

R11 R10

-(CH2 ) n %

I "

j =n-c-n

I

"R-

v8

(il)

und ihre Salze mit Säuren und die quartären Ammoniumsalze bevorzugt. In dieser Formel hat n den Wert 1 oder 2, R6 bedeutet einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, eine Allyl- oder Benzylgruppe, R, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R8 einen niederen Alkylrest, eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe oder R, und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe, R9 eine Phenylgruppe oder eine durch die vorstehend definierten Substituenten substituierte Phenylgruppe, ausgenommen eine Sulfonyl-nieder-alkylphenylgruppe, eine 1-Adamantyl-, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl-, Cyclohexyl-, Diphenylmethyl-, Naphthyl- oder 9-Fluorenylgruppe, R10 ein Wasserstoffatom oder einen Cj_3-Alkylrest und Rn ein Wasserstoffatom oder einen Cj_3-Alkylrest, wobei mindestens einer der Reste R10 und Rn ein Wasserstoffatom darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, dass man eine freie Base der Formel

10

15

20

25

r-

■(ayn

N

(IX)

oder r3

*2

—(ch2) Ti

1.0-pieder-alkyl o~nieder-alkyl

I

R«

(XII-a)

worin Rj, R2, R3 und n die bereits genannten Bedeutungen haben und X für Methoxy oder Äthoxy steht, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel

NR

II

H2N—C—NR4R5 (IV)

worin R, R4 und R5 die bereits angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit einer Säure ins Säureadditionssalz umwandelt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopro-panol und tert.-Butanol, Äther, wie Diäthyläther, Tetra-hydrofuran und Dioxan, niedere halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid und 1,2-Dichlor-äthan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, und Xylol.

Die verfahrensgemäss eingesetzten Verbindungen der Formel IX bzw. Xlla können wie folgt erhalten werden, sofern sie nicht bereits bekannt sind; vgl. CA-PS 850 116 und 950 464, US-PS 3 876 658, Chem. Bert., Bd. 89, (1956), S. 2063, und Org. Synth., Bd. 46 (1966), S. 113 und 120. Im allgemeinen werden die Lactame der allgemeinen Formel VI mit dem entsprechenden Trialkyloxoniumfluoborat der allgemeinen Formel VII oder einem Fluorsulfonsäure-methylester der Formel VIII zu den entsprechenden Lactam-salzen umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis Raumtemperatur unter einem

40 Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, und in einem inerten wasserfreien niederen Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, 1,2-Dichloräthan oder vorzugsweise Methylendichlorid, durchgeführt. Beispiele für andere verwendbare organische Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetra-45 hydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan, sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol. Diese Umsetzungen werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

5

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(VI)

(Et)3OBF4

(VII)

3~ «2"

(CH.

N

I

n

OEt

©

"1 (III-2)

BF

©

J

(VI)

+ MeQSO F 2

Cvrii)

(CK2>n

(Ill-b)

©

0S02F

©

Me = CH,; Et = C,H,

Die Umsetzung der Salze der allgemeinen Formel III mit Alkali, vorzugsweise in einem halogenisierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie Methylendichlorid oder Chloroform, liefert die freien Basen der allgemeinen Formel IX, die sodann erfindungsgemäss mit dem Guanidin-derivat der allgemeinen Formel IV, vorzugsweise in einem wasserfreien niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel, wie Methanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, die in einer tautomeren Form X vorliegen können. Die freie Base der allgemeinen Formel IX wird 40 vorzugsweise in stöchiometrischem Überschuss verwendet. Vorzugsweise wird die Umsetzung während der letzten Stufe bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

R,

H

(III)

—X

©

R-.

Q

NaOH

(CH2>n

(IV)

CH2C12

N

(IX)

Alkanol

"(CH) 2 n

H

NR

l" 11

/=N-C-NR

4R5

Tautomer v

R-

(CH 1 NR

*n II.

N-C-NR.R N H 4 a

(X)

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6

Ein Alternatiwerfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geht von Lactamen der allgemeinen Formel VI aus, die mit Dimethylsulfat der Formel XI zu den entsprechenden Methosulfaten der allgemeinen Formel III umgesetzt werden; vgl. H. Bredereck 5 u. Mitarb., Chem. Ber., Bd. 96 (1963), S. 1350. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, oder Xylol, einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem halo- xo genierten Kohlenwasserstoff, wie 1,2-Dichloräthan oder Chloroform, durchgeführt.

Das Methosulfatsalz der allgemeinen Formel XII kann nun durch Umsetzung mit einem niederen Alkalialkoxid, vorzugsweise Natriummethoxid oder -äthoxid, im entspre- 15 chenden niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel,

unter den von H. Bredereck u. Mitarb., Chem. Bert., Bd. 97 (1964), S. 3081 bis 3087, beschriebenen Reaktionsbedingungen, zu den entsprechenden Lactamacetalen der allgemeinen Formel XH-a umgesetzt werden. Diese Lactamace- 20 tale werden sodann erfindungsgemäss mit dem entsprechenden Guanidin der allgemeinen Formel IV zu den freien Basen der allgemeinen Formel I umgesetzt. Diese Umsetzungen werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

-ICH2»n

>0

n

I

R-.

(VI)

(Me0)2S02 (XI)

~ ©

n

I# . /

■(ch2),

'N

I

r,

OS03Me

(XII)

M

Alkalimetall-alkoxid r3

4CH2)n

(iv)

0-nieçlêr-aikyl Q-nieder-alkyl

>

(I)

(freie Base)

R,

Me = CH,

7

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Die Herstellung der verschiedensten Guanidinderivate ist in der Literatur eingehend beschrieben. Die Guanidine der allgemeinen Formel IV können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise wird ein Thio-harnstoff der allgemeinen Formel XX, in der R die vorstehende Bedeutung hat, durch Alkylierung mit dem Alky-lierungsmittel der allgemeinen Formel R'X in die entsprechende Alkylthioverbindung der allgemeinen Formel XXI überführt. Die Alkylthioverbindung wird sodann mit dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel HNR4R5 umgesetzt, wobei R4 und R5 die vorstehende Bedeutung haben, R5 jedoch eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe darstellt. Es werden die Guanidinderivate der allgemeinen Formel XXII als Salz einer Säure (HX) erhalten, die mit Alkali in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel IV überführt werden. Zur Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit kann die Umsetzung in Gegenwart eines tertiären Alkylamins, wie Triäthylamin, durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen, wie sie vorstehend zur Umsetzung der Thioharnstoffe der allgemeinen Formel XVI in die Alkylthioverbindungen der allgemeinen Formel XVII und in die Endprodukte der allgemeinen Formel I erläutert wurden. Die Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

s

(I

rnh-c-nh r'x

10

15

20

rn =

sr'

i

=c-nh.

'hx hnr4rt

7»

(Tautoraer-)

(xx)

(XXI)

NR4R5

i "

rn=c-nh "hx 2

Alkali nr4r5

rn=c-nh„

(Tautomer)

(xxii)

Das Verfahren zur Herstellung der Guanidine der allgemeinen Formel IV, in der R eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, R4 ein Wasserstoff atom und R5 eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, geht von den entsprechenden N,N'-Diarylthioharnstoffen der allgemeinen Formel

S

II

ArNHC—NHAr'

aus, wobei Ar und Ar' Phenyl- oder substituierte Phenyl-gruppen bedeuten. Diese Verbindungen werden mit Ammoniak zu den entsprechenden Guanidinen umgesetzt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Guanidinen der allgemeinen Formel IV, in der R vorzugsweise einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Diphenylalklrest, eine Phenylgruppe oder eine durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe sub-

(IV)

stituiei te Phenylgruppe bedeutet, folgt dem von E. Kühle, Angew. Chemie, Internat. Ed., Bd. 8 (1969), S 24 und 26, beschriebenen Verfahren. Bei diesem Verfahren werden aufeinanderfolgend die Chloratome des entsprechenden Iso-55 cyanid-dihalogenids der allgemeinen Formel XXIII substituiert. Die Herstellung des Isocyaniddihalogenids ist in Angew. Chemie, Internat. Ed., Bd. 6 (1967), S. 649, beschrieben. Das Isocyanid-dihalogenid wird mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR4R5, in der R4 und R5 die vor-60 stehende Bedeutung haben, jedoch R5 keine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe darstellt, in Gegenwart eines Tri-alkylamins, wie Triäthylamin, in einem inerten aprotischen wasserfreien Lösungsmittel, wie Diäthyläther, einem Halogenkohlenwasserstoff, oder einem aromatischen Kohlen-65 Wasserstoff, zum entsprechenden Monohalogenid der allgemeinen Formel XXIV umgesetzt. Die Behandlung des Reaktionsgemisches mit überschüssigem wasserfreiem Ammoniak und anschliessende Behandlung mit verdünntem AI-

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8

kali, beispielsweise einer Lösung eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, liefert das entsprechende Guanidin der allgemeinen Formel IV. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

Cl i

RN=C-Cl hnr4r5

Et3N

NR.R,

l 4 5

} RN=C-Cl + Et^N•HCl

(xxiii)

(XXIV)

nr4r,

rn=c-cl

NH3

Alkali

(iv)

(xxiv)

Et = CÄ.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Guanidine der allgemeinen Formel IV, in der R eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, besteht in der Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel XXV mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel XXVI. Es wird das 30

Guanidinsalz der allgemeinen Formel XXII erhalten; vgl.

GB-PS 1 341 245 und US-PS 3 976 643. Dieses Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert.

HCl

R-NH-

nc-nr4r5

(XXIIj ATkal:L > (IV)

(xxv)

(xxvi)

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Guanidine der allgemeinen Formel IV, in der R eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, folgt dem von W. Abraham und G. Barnikow, Tetrahedron, Bd. 29 (1973), S. 691 und 699 beschriebenen Verfahren der sauren Hydrolyse eines 2-Isothiocyanatoamidins der allgemeinen Formel XXVII. Diese Verbindungen werden durch Umsetzung des Monohalogenids der allgemeinen Formel XXIV mit Ammo-niumthiocyanat hergestellt. Das Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

40

45

NR/Rc

I 5

RN=C-Cl nh.scn 4

NR4R5 RN=C-NCS

H"

-> (xxii) + cos

HÖH

(xxiv) (xxvii)

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Guanidine der aligemeinen Formel IV, in der R die vorstehende Bedeutung hat, folgt dem von H.G. Viehe & Z. Janousek, An-gew. Chemie, Internat. Ed., Bd. 12 (1973), S. 806, beschriebenen Verfahren, bei dem ein Dichlormethylenammonium-salz der allgemeinen Formel XXVIII, in der R4 und R5 die vorstehende Bedeutung haben, jedoch die Gruppe NR4R5 keine Thiamorpholino-1-oxidgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel XXV zum Monohalogenid der allgemeinen Formel XVIII umgesetzt wird. Diese Verbindung wird sodann mit überschüssigem Ammoniak und 60 anschliessend auf die vorstehend beschriebene Weise mit Alkali behandelt. Es werden die entsprechenden Guanidine der allgemeinen Formel IV erhalten. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

9

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Cl NRjRs

I © , 0 v I ■ NH3 Alkali RNH2 + Cl-C=NR4R5WC1^-} RN=C-C1 > (IV)

(XXV) (XXVIII) (XVIII)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze sind wertvolle Arzneistoffe, die die Magensaftsekretion hemmen und den Blutzuckerspiegel senken.

Die Hemmung der Magensaftsekretion wurde an Ratten im Magenfisteltest nachgewiesen. Für die Versuche wurden weibliche Ratten des Sprague-Dawley-Stammes verwendet, denen die zu untersuchende Verbindung intraduodenal in einer Dosis von 2,5 bis 40 mg/kg Körpergewicht injiziert wurde. 24 Stunden vor dem Versuch werden die Ratten nicht mehr gefüttert, es wird ihnen jedoch Wasser angeboten. Die Ratten werden einzeln gehalten. Am Versuchstag werden die Ratten gewogen und so ausgewählt, dass für jede Versuchsgruppe das Körpergewicht im Bereich von ± 20 g liegt.

Die Operation wird unter leichter Äthernarkose durchgeführt. Sobald die Ratte narkotisiert ist, werden die Zähne mittels einer kleinen Kneifzange entfernt. Es wird eine etwa 1,5 cm lange mediane Laparatomie ausgeführt und der Magen und das Duodenum dargestellt. Wenn zu diesem Zeitpunkt der Magen mit Nahrung oder Faeces gefüllt ist, wird die Ratte verworfen. Mit einer 4-0 Naht wird eine Tabaksbeutelnaht im Fundusbereich angelegt, wobei darauf geachtet wird, keine Blutgefässe in diesem Gebiet anzustechen. In das Zentrum der Tabaksbeutelnaht wird ein kleiner Schnitt in die Magen wand angelegt und eine Kanüle aus einem kleinen Vinylschlauch mit einem Flansch an einem Ende in den Magen eingeführt. Sodann wird die Tabaks-beuteinaht fest um den Flansch zugezogen.

Unmittelbar danach wird die zu untersuchende Verbindung in einer Menge von 0,5 ml/100 g Ratte intraduodenal zugeführt. Für jede Testdosis werden im allgemeinen drei Ratten verwendet. Kontrollratten erhalten die im Test benützte Trägersubstanz, im allgemeinen 0,5%ige wässrige Methylcelluloselösung.

Nach der Zufuhr der Testflüssigkeit wird die Bauchwand und Haut gleichzeitig mit drei bis vier 18 mm Wundklipps verschlossen. Ein Sammelschlauch wird an die Kanüle angeschlossen. Jede Ratte wird dann in einen Käfig gesetzt, in den ein Längsschlitz geschnitten wurde, um die Kanüle frei hängen lassen zu können und der Ratte freie Bewegung zu ermöglichen. Nachdem sich die Ratte 30 Minuten lang stabilisieren und erholen konnte, wird der Sammelschlauch von der Kanüle verworfen und durch einen sauberen Schlauch zur Aufnahme des Magensaftes ersetzt. Jede Stunde wird die sezernierte Menge gesammelt. Am Ende dieser Untersuchung wird die Kanüle entfernt und die Ratte getötet.

Die Probe des Mageninhalts wird in ein Zentrifugen-röhrchen entleert und zentrifugiert, um das Sediment niederzuschlagen. Das Volumen wird abgelesen, und 1 ml des Überstandes wird in ein Becherglas gegeben, das 10 ml destilliertes Wasser enthält, und mit 0,01 n Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 7 titriert. Es werden das Volumen, die titrierbare Säure und die Gesamtazidität bestimmt. Das

Volumen berechnet sich aus dem Gesamtvolumen an Magensaft, abzüglich dem Sediment. Die titrierbare Säure in 15 Milliäquivalent/Liter ist diejenige Menge an 0,01 n Natronlauge, die zur Titration der Säure bis zum pH-Wert 7 erforderlich ist Die Gesamtazidität ist das Produkt aus titrierbarer Säure mal Volumen. Die Ergebnisse werden in % Hemmung gegenüber dem Wert von Kontrolltieren ange-20 geben. Ein Mindestwert von 5 % Hemmung ist ein Anzeichen für eine signifikante Hemmung der Magensaftsekretion.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze senken auch den Blutzuckerspiegel, d.h. sie haben 25 hypoglykämische Eigenschaften. Dies wird anhand des Glu-cosetoleranztests an Ratten nachgewiesen. Besonders ausgeprägte hypoglykämische Eigenschaften haben die Verbindungen der allgemeinen Formel II.

Der Glucosetoleranztest an Ratten ist ein extrem emp-30 findlicher Standardtest zur Diagnose von Diabetes und hy-poglykämischen Krankheitsbildern.

Für den Versuch werden männliche Ratten des Sprague-Dawley-Stammes mit einem Körpergewicht von 184 bis 250 g verwendet. Die Ratten werden 24 Stunden vor dem 35 Versuch nicht mehr gefüttert, jedoch wird ihnen Wasser angeboten. Nach oraler Gabe von 1 g Glucose/kg Körpergewicht in 1 ml Wasser wird ihnen nach 0 Minuten, 30 Minuten, 60 Minuten, 90 Minuten, 120 Minuten, 150 Minuten, und 180 Minuten 0,1 ml Blut aus der Schwanzvene ohne Anästhe-40 sie entnommen. Die Blutproben werden sofort mit wässrigen Lösungen von Bariumhydroxid und Zinksulfat entproteini-siert, und die Glucosespiegel werden nach dem Glucose-oxidase-Test von L.P. Cawley u. Mitarb., «Ultra Micro Chemical Analysis of Blood Glucose with Glucose Oxidase» 45 Amer. J. Clin. Path., Bd. 32 (1959), S. 195, bestimmt. Für jeden Versuch werden 2 bis 5 Ratten sowie eine Kontrollgruppe verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer Dosis von 1 bis 200 mg/kg entweder subcutan oder intraperitoneal in 0,5 oder 1 ml einer 0,5 bis 50 lprozentigen Methylcelluloselösung gegeben. Den Kontrollgruppen wird die gleiche Volumenmenge Träger subcutan gegeben. Die Blutglucosewerte werden zu jedem Zeitpunkt ausgedrückt in mg % (mg Glucose/100 ml Blut). Die mittleren Glucosewerte der Kontrollgruppen werden statistisch 55 nach dem t-Test von Student mit den Mittelwerten der Versuchsgruppe zu jedem entsprechenden Zeitpunkt verglichen. Wenn die zu untersuchende Verbindung den Blutglucose-wert signifikant zu jedem Zeitpunkt bei einer Vertrauensgrenze von 95% vermindert, hat die Verbindung hypogly-60 kämische Aktivität.

Präparat I

A) N-(4-Tolyl)-N(R4Rs)-carboximidamid-hydrojodid

65 Eine Lösung von 33,2 g (0,2 Mol) 4-Tolylthioharnstoff in 200 ml Aceton wird mit 31,4 g (0,221 Mol) Methyljodid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert

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10

und das zurückbleibende 2-Methyl-l-(4-tolyl)-2-thiopseudo-harnstoffhydrojodid in 200 ml tert.-Butanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,4 Mol eines Amins der Formel NHR4R5 versetzt und 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Diäthyläther verdünnt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther umkristallisiert.

Die Behandlung des Salzes in Methylenchlorid mit 10 bis 2ü prozentiger Natronlauge liefert die freie Base. B) N-(2,6-Dichlorphenyl-N(R4R5)-carboximidamid-hydro-chlorid

Ein Gemisch von 14:52 g (0,04 Mol) N-2,6-Dichlor-phenylcarbamimidothiomethylester-hydrojodid und 0,08 Mol wasserfreies Amin HNR4RB in 30 ml tert.-Butanol wird 72 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende nicht-kristalline Hydrojodid in Methylenchlorid mit kalter 20 prozentiger Natronlauge in die freie

5 Base überführt. Die Methylenchloridlösung wird über Ka-liumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Hydrochlorid überführt.

io C) Die obigen Verfahren werden wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge des entsprechenden Methylthio-hydrojodids der allgemeinen Formel XXI mit dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel NHR4R5 in den angegebenen Molverhältnissen umgesetzt.

NR4R5

RN=C—NH,. HX

-NR4R5

HX

Molverhältnis zugesetzte F., °C Base

Ph

X)

3,4-CH2 V>Ph

-N^S

O

HBr

HJ

1:1,1 Et3N

1 : 2

203-205

171-172,5.

_p-n-C4H9-Ph p-OH-Ph

-NEt,

-<]

Fumarat 1:2

HJ

1 : 2

96-98

216-218

m-Me. Ph p-Me-Ph

-N (Me) -Q

C

Cyclamat 1 : 1,06 Et3N

HJ

1 : 2

170-172

166-168

m-Cl-Ph

2,6-diCl-Ph

-nj-0 -<]

Base

HCl

1 : 2

143,5-145,5

292-295

Ph

/—< -N^O

HJ

1 : 2

175-177

Ph p-NOz-Ph

(Ph),CH

Ph

-O

O

/—V

"Nv_/°

-N (Me)-(J

HNO3 1 : 2

HJ

Base

HJ

1 : 2

1 : 1,3 Et3N

139-141

240-242 (Zers.)

122-124

149-152

11

634557

R

-NR4R5

HX

Molverhältnis zugesetzte Base

F., °C

p-Me-Ph (Ph)2CH exo-2-Norbornyl

Ph

3,4-diMeO-Ph m-CF3-Ph

1-Naphthyl

9-Fluorenyl 1-Naphthyl 2,6-diMe-Ph

4-PhCH20-Ph

3-OMe-Ph

4-OMe-Ph

4-SMe-Ph

4-NMe2Ph

_ÎQ

-a -<]

-*C°

-<i

-a

-N (Me) -Q -N(Me)-^^

-NEt2

-«a -a

-«0

-O

K{Me)-Çy

N(H)-CH2-^

0 n—/

-o -o

HJ

HCl

HJ

Base

HJ

Base

HJ

Base

HCl

1 : 2

1:2

1 : 2

Fumarat 1:4

1 : 2

Tosylat 1 : 2,1

Fumarat 1 : 2

1 : 2

I : 1,1

1 : 2

166-168

205-206

160-163

198-199,5

181-184

221-222

Fumarat 1 : 1,3 Et,N 150-153

132-133

208-210 (Zers.)

247-249 (Zers.)

209-211

191-192

187-190

187-189

120-122

134-135

Et3N (1) 174-175,5

(111) 117-119

206-207 (Zers.)

634 557

12

-NR4R5

HX

Molverhältnis zugesetzte F., °C Base

Ph

Me

-Ah n

2 HJ

1: 2,4

266 (Zers.)

3-Pyridyl

O

Base

1:2,1

188-190

/°\

3,4-CH, Ph o

-N (Me)-£)

Base

1 : 2

121,5-123

4-Me-Ph

/—\ -N ,0

HJ

1: 2

197-204

4-Me-Ph

/—v

•o

Base

1:1,2 Et3N (1) 119-120

119-123

4-Me-Ph

-o

HOAc polymorph (133) 134-137

3-Me-Ph

3-OMe-Ph

-iT\j

\ t

-N (Me) -Q

Base

1 : 1

1 : 2,6

Et,N (1) 105

Et3N (2,6) 93-95

3-Me-Ph

HJ

1 : 2

(160) 168-191

3-OMe-Ph

/—\

HJ

1: 1,2

Et3N (1) (188) 189-192

D) Die in Teil C erhaltenen Salze werden mit Alkali in die entsprechenden freien Basen überführt.

Beispiel 1

N-(2,6-Dimethylphenyl)-N'-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden)--1-pyrrolidincarboximidamid-fumarat

Eine Lösung von 3,47 g (0,035 Mol) wasserfreies 1-Me-thyl-2-pyrrolidinon in wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Stickstoff mit 3,99 g (0,035 Mol) Fluorsulfonsäure-methylester versetzt. Nach 2stündiger Umsetzung wird bei Raumtemperatur unter Rühren rasch eine Lösung von 6,52 g (0,03 Mol) N-(2,6-DimethylphenyI)-l-pyrrolidincarbox-imidamid in wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben. Hierauf wird das Gemisch etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit überschüssiger kalter 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit jeweils 50 ml frischem Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Kalium-carbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird mit einer heissen

Lösung von Fumarsäure in Isopropanol neutralisiert. Beim Abkühlen kristallisiert die Titelverbindung aus. Sie wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 182 bis 184°C unter schwacher Zersetzung.

50

Beispiel 2

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird das entsprechende Guanidin der allgemeinen Formel IV mit der ent-55 sprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ill-b in den angegebenen Molverhältnissen und mit der Base umgesetzt. Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I als freie Base erhalten. Basen werden zum Teil in Salze überführt.

60

65

(CH_)

n

NR

u

N— C—NR., R

4 5

Nr.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

IR

NR1R5

I] Ri

Molverhältnis (Illb) : (IV)

Produkt

F., °C

Ph Ph

1-Naphthyl p-N02-Ph

2,6-diCl-Ph Ph exo-2-Norbornyl 3,4CH/'' XPh

"O

4-MePh

3-MePh

3-OMePh

3-MePh

3-OMePh

3-MePh

NHCH2Ph

N(Me)^

c

-\_p

N(Me)0

/—\ -Nw°

-»Ts

\ /

-*r*

\~j -N (Mg

-O

-o

-iOO w

»C

Me

Me Me

Me

Me Me

-CH,CH = CH,

-CH2CH = CH2

|Me

Me

1,09: 1

1,2: 1

1 : 1

1,14: 1 1 : 1

1 : 1

1,2: 1

1,2: 1 1,2: 1 1,17: 1 1,17: 1 1,2: 1 1,2: 1 1,2 : 1

HJ

Fumarat HJ 'Base Base

L-(+)-Tartrat

Fumarat

HJ HJ HJ

Fumarat. l/3 HzO

Fumarat

HJ

Fumarat

188-190

130-132

225-226

113-114,5

139-141,5 153-155

180-182

(161-4) 174 (Zers.)

'190-191 (Zers.) 166-168 (Zers.) 158-160 (Zers.) 120-122

(142-144) 148-151 185-186 161-164 (Zers.)

634557

14

Beispiel 3

N-( l-Methyl-2-pyrrolidiny liden)-N' -phenyl- 1-pyrrolidin-carboximidamid-L-(+)-tartrat

Ein Gemisch von 0,99 g (0,01 Mol) l-Methyl-2-pyrroli-don in wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss erhitzt und gerührt und langsam mit 1,26 g (0,01 Mol) Dimethyl-sulfat versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 5 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch langsam mit 1,89 g (0,01 Mol) N-Phenyl-l-pyrrolidincarboximidamid versetzt. Das Gemisch wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Eiskühlung mit 50prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Die Methylenchloridlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 2,7 g eines Öls, das in Methanol gelöst und mit 1,5 g (0,01 Mol) L-(+)-Weinsäure versetzt wird. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 153 bis 156°C erhalten.

Beispiel 4

N-(l-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-phenyl-l-pyrrolidin-carboximidamid-L(+)-tartrat

Ein Gemisch von 1,29 g (0,0075 Mol) 2,2-Diäthoxy-l--methylpyrrolidin in wasserfreiem Benzol wird mit 1,42 g (0,0075 Mol) N-Phenyl-1-pyrrolidincarboximidamid versetzt und etwa 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trok-kene eingedampft. Der Rückstand wird mit lOprozentiger Salzsäure behandelt und sodann mit kalter 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Die freie Base wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit 1 Moläquivalent L-(+)-Weinsäure versetzt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol wird die reine Titelverbindung vom F. 153 bis 156°C erhalten.

Beispiel 5

N-(l-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-phenyl-l-pyrrolidin-carboximidamid wird in die nachstehend aufgeführten Salze überführt:

Fumarat, F. 156-157°C;

Phosphat, F. 200-201°C (Zers.);

Hydrobromid, F. (206) 207-209°C;

Oxalat, F. 129-131°C;

io Pamoat, F. 253-256°C (Zers.);

Nitrat, F. 170-171°C (schwache Zersetzung);

Maleat, F. 115-117°C und p-Hydrozybenzoat, F. 179-180°C.

15

Beispiel 6

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung von quartären Ammoniumsalzen der Verbindungen der allge-20 meinen Formel I.

A) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden)--1-pyrrolidincarboximidamidinium-methofluorsulfonat Ein Gemisch von 6,83 g (0,02 Mol) N-(2,6-Dichlorphe-

25 nyl)-N'-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden)-l-pyrroIidincarboximid-amid in wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit 2,70 g (0,023 Mol) Fluorsulfonsäuremethylester versetzt. Das Gemisch wird etwa 16 Stunden gerührt und sodann unter vermindertem 30 Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Die entstandenen Kristalle werden zunächst aus Aceton und sodann aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 148 bis 150°C erhalten.

35

B) N-(l-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-phenyl-l-pyrrolidin-carboximidamidinium-methojodid

Eine Lösung von 0,05 Mol N-(l-Methyl-2-pyrrolidinyli-den-N'-phenyl-l-pyrrolidincarboximidamid in 30 ml Aceton 40 wird mit 0,05 Mol Methyljodid versetzt. Nach 48stündiger Umsetzung werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. (156) 162 bis 164°C erhalten.

v

Claims

634557 2 PATENTANSPRÜCHE oder ein gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest,

*1

(Xll-a)

worin R1; R2, R3 und n die bereits genannten Bedeutungen haben und X für Methoxy oder Äthoxy steht, in einem 40 wasserfreien organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel

NR

Ii

45 H2N—C—NR4R5 (IV)

worin R, R4 und R5 die bereits angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit einer Säure ins Säureadditionssalz um-50 wandelt.

1

1. Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Gua- eine Phenyl-oder Benzylgruppe substituiertes Stickstoff-nidinderivaten der allgemeinen Formel I Ringatom enthält oder (b) der Ring durch einen niederen

Alkylrest an einem Kohlenstoffatom substituiert ist, das 5 nicht unmittelbar benachbart zum Stickstoffatom steht, das an die Carboximidamid-Funktion gebunden ist, und R einen C4_10-Alkylrest, einen C5_8-Cycloalkylrest, einen C7_10-Bicyclo-^ alkylrest, einen C7_10-Bicycloalkenylrest, einen C9_10-Tricyclo-alkylrest, eine 1-Adamantylmethylgruppe, eine C9.10-Tri-10 cycloalkenylgruppe, einen Phenyl-Cj^-alkyl- oder Naphthyl--C^-alkylrest, eine a,a-Tetramethylenphenäthylgruppe, einen Diphenyl-C^-alkylrest, eine a- oder ß-Naphthylgrup-pe, einen kondensierten Diarylcycloalkenylrest, einen kon-und deren Säureadditionssalzen, in der n den Wert 1, 2 oder densierten Arylcycloalkylrest, einen Phenyl-C5_7-cycloalkyl-3 hat, Rx ein Wasserstoffatom, einen C^g-Alkyl-, C3_6-Cyclo- 15 rest, einen Cg-7-Cycloalkyl-C5_7-cycloalkylrest, eine Phenyl-alkyl-, C,_s-Alken-2-yl, niederen Hydroxyalkyl-, Aralkyl- oder Methylendioxyphenylgruppe, eine durch Halogenatome,

oder Arylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen C^-Alkylrest niedere Alkyl- oder AIkoxyreste mono-, di- oder trisubsti-oder einen Arylrest, R3 ein Wasserstoffatom, einen C^-Al- tuierte Phenylgruppe, eine durch eine Amino-, Dimethyl-kylrest oder einen Arylrest, R4 ein Wasserstoffatom, eine amino-, Methyläthylamino-, Diäthylamino-, nieder-Alkan-

Methyl- oder Äthylgruppe und R5 einen CM-Alkylrest, einen 20 oylamino-, Thio-nieder-alkyl-, Sulfinyl-nieder-alkyl-, Sulfo-C3_7-Cycloalkylrest einen Aralkylrest oder einen Arylrest nyl-nieder-alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Benzyloxy-,

bedeuten, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff- nieder-Alkanoyloxy-, nieder-Alkanoyl- oder Nitrogruppe atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen substituierte Phenylgruppe, eine 3-PyridyI- oder eine durch gesättigten heterocyclischen Ring bilden, wobei ein 6glied- Halogenatome, niedere Alkyl- oder AIkoxyreste mono- oder riger Ring (a) noch ein Sauerstoff- oder Schwefel-Ringatom 25 disubstituierte 3-Pyridylgruppe, oder einen 5gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine freie Base der Formel

4CH2)n lo-nieder-alkyl \ q-nieder-alkyl
2. Verwendung der heterocyclischen Guanidinderivate der Formel I gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von quar-tären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I mit einem Alkylierungsmittel 55 quaternisiert.