NO124256B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO124256B
NO124256B NO2463/69A NO246369A NO124256B NO 124256 B NO124256 B NO 124256B NO 2463/69 A NO2463/69 A NO 2463/69A NO 246369 A NO246369 A NO 246369A NO 124256 B NO124256 B NO 124256B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
ethyl
mol
thieno
acid
Prior art date
Application number
NO2463/69A
Other languages
English (en)
Inventor
W Schindler
A Zuest
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH921168A external-priority patent/CH497455A/de
Priority claimed from CH1914968A external-priority patent/CH501663A/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO124256B publication Critical patent/NO124256B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive imidazolidinonderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye imixlazolidinonder ivater.
Imidazolidinonderivater med den generelle formel I,
hvor R betyr en lavere alkylgruppe og
n 2 eller 3,
såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer er hittil ikke kjente.
Som det nå ble funnet innehar slike forbindelser, spesielt 1-[2-[4-(4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-inetyl-2-imidazolidinonet og l-[ 3-[4 - (4,5-dihyd ro-ti eno[2,3-b][l]benzotiepin-4-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-metyl-2-imidazolidinonetv såvel som deres salter verdifulle farmakologiske egenskaper og en hdy terapeutisk indeks. De virker ved peroral, rektal eller parenteral administrasjon sen-traldempende, f.eks. nedsetter de motiliteten, potenserer nar-kosen og virker hypnotisk. De hemmer betingede reflekser, virker beroligende på kampmus og viser videre antihistaminvirk-ning og sympathicolytisk aktivitet. De oppviser også antiemetisk og hypotherm virkning. I forhold til de nevnte dempende egenskaper er deres kataleptiske egenvirkning liten. Videre virker de også ved "test de traction". Disse virkningskvaliteter, hvilke kan oppfattes ved utvalgte standardforsdk [sml. R. Domen-joz og W. Theobald, Arch.Int.Pharmacodyn. 120, 450 (1959) og W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)], karak-teriserer forbindelsene som egnet til behandling av spennings-og irritasjonstilstander og hyperemesis og til anvendelse som hypnotica.
R kan som lavere al.kylgruppe være metyl-, etyl-, p-rp.py.l-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, tert.butyi-, pentyl-, 2-metyl-butyl-, isopentyl-, - 2,2-dimetyl-propyl-, 1-me-tyl-bu tyl-, 1-etyl-propyl, 1 ,2-dimetyl-propyl eller tert.pentyl- eller n-heksylgruppen..
For fremstilling ifolge oppfinnelsen av en forbindelse med den generelle formel I omsetter man en réaksjonsdyktig ester av en
-forbindelse med den generelle formel II,
hvor R og n har den under formel I angitte betydning, med 4-(l-piperazinyl)-4 ,b-dihydro-1ien©[ 2,3-b] [ 1 ] benzo t. i ep i net, eller med et alkalimetallderivat av denne forbindelse og overforer eventuelt reaksjonsproduktet med en uorganisk eller organisk syre til et addisjonssalt.
Egnede reaksjonsdyktige estere av forbindelser rned den generelle formel II er f.eks. halogen ider, som klorider eller bromider, videre sulfonsyreestere, f.eks. metansulfonsyreesteren eller o-eller p-t-oluensulfonsyreesteren-
Brsse estere omsettes med -4 - (l-plpera^iny 1}-4 ,5-dihydro t i eno [2,3-b][ ljbenzotie.pinet .fortrinnsvis i nærvær av et -øpplosnings--midde.1- -Egnede oppldsningsmidler er sl i-ke,-.sorn er inert-e under reaksjonsbetingelsene^ f.eks. hydrokarboner, som benken eller toluen, halogenhydrokarboner, som kloroform, eterlign.ende væsker, som eter ell.er dioksan, lavere alkanoner, som aceton eller metyletylketon , såvel som f os f ors-yreamider-, - f. eks. haksametyi-f on f ors yret r i. amidet.
Ved omset-nin.gen ifolge .oppfinnelsen av 1 molekvivalent réaksjonsdyktig ester med 1 molekvivalent fri.base avskilles 1 molekvivalent syre. Denne syre kan bindes til overskytende 4-(l-piperazinyl)-4, 5-dihydro-1ieno[ 2,3-b] [l]benzotiepin eller også til det dibasiske reaksjonsprodukt. Fortrinnsvis tilsetter man reaksjonsblandingen et syrebindende middel. Egnede syrebindende midler er f.eks. alkalimetallkarbonater, som natrium- eller kaliumkarbonat, videre tertiære organiske baser, som f.eks. pyridin, trietylamin eller spesielt N,N-diisopropyl-etylamin. Overskytende tertiære baser kan også anvendes som oppldsnings-middel.
Anvender man ved reaksjonen ifolge oppfinnelsen i stedet for 4-(l-piperazinyl)-4,b-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin et alkalirnetallderivat av denne forbindelse, f.eks. et natrium-, kalium- eller 1 itiumderivat, så er det fordelaktig å gjennom-fore reaksjonen i et hydrokarbon, f.eks. i benzen eller toluen.
Av utgangsstoffene som faller inn under de reaksjonsdyktige estere av hydroksyforbindelser med den generelle formel II er l-(2-klor-etyl)- og l-(3-klor-propy1)-3-metyl-2-imidazolidinonet kjent. Ytterligere forbindelser av denne type kan fremstilles analogt. Den andre reaksjonskomponent, 4-(1-piperazinyl)-4,5-dihydro- t ieno[ 2 , 3-b] [ 1 ] benzot iepinet , er f.eks. fremstillbar som folger: Man går ut fra 4-klor-4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin og omsetter dette i benzen med 1-piperazinkarboksylsyre-etylester til 4-(4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-yl)-l-piperazinkarboksylsyreetylesteren, som man hydrolyserer ved hjelp av kaliumhydroksyd i etanol og dekarboksylerer.
Etter en andre fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen omsetter man
en forbindelse med den generelle formel III,
hvor R og n har den under formel I angitte betydning,
eller et alkalimetallderivat' av en slik forbindelse'med en reaksjonsdyktig es ter av 4-hydroksy-4 ,b-dihydro-t ienoL.2 ,3-b] [ 1 ] benzotiepinet og overforer eventuelt reaksjonsproduktet med en uorganisk eller organisk syre til et addisjonssalt.
Egnede alkalimetallderivater av forbindelser med den generelle formel III er f.eks. natrium-, kalium- eller litiumderivater. Som reaks jonsdyktige estere av 4-hydroksy-4 ,5-d-ihydro-tieno [2,3-b][ljbenzotiepinet egner seg f.eks. halogenider, som klorider eller bromider, videre sulfonsyreestere, som metansulfonsyreesteren eller o- eller.p-toluensulfonsyreesteren.
Omsetningen ifolge oppfinnelsen av de frie baser med den generelle formel III eller deres alka 1 imeta 1Idexivater med de reaks jonsdyktige estere av 4-hydroksy-4 ,"b-dihydro-tieno[ 2 ,3-b]
[ljbenzotiepinet kan foretas i de samme opp losnings.midler sorti ved den forste fremgangsmåte.
Anvendes for omsetningen de frie baser, så kan også de samme syrebindende midler anvendes.
Utgangsstoffer med den generelle formel III er beskrevet i litteraturen. Videre er 4-klor-4,5-dihydro-tieno[2,3-b |[1] benzotiepinet, som er et eksempel på den andre reaksjonskomponent, likeledes kjent. Det tilsvarende 4-brom-4,b-dihydro-t ieno[ 2 ,3-b] [ 1 ] benzot iepin kan fremstilles analogt.
De etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdte forbindelser med den generelle formel I overfores deretter, hvis onsket, på vanlig måte til' deres addisjonssalter med uorganiske og
■organiske syrer. F,eks^. tilsetter man en opplesning • av en forbindelse med den generelle formel I i et oxganisk opplosnings-middel den som saltkomponent dnskede syre eller en opplosnLng av den samme- Fortrinnsvis velger man for omsetningen organiske oppldsningsmidler, i hvilke det dannede .salt er tungt oppløse-lig for at det kan skilles fra- ved , f il trer ing. Slike oppldsningsmidler er f.eks. metanol, aceton, metyletylketon, aceton-etanol, metanol-eter eller etanol-eter.
Til anvendelse som legemidler kan i stedet for frie baser far-masoytisk aksepterbare syreaddisjonssalter anvendes, dvs. salter med slike syrer, hvis anioner ved de doseringer som kommer på tale ikke er toksiske. Videre er det av fordel, når de som legemidler anvendte salter er godt krystalliserbare og ikke eller lite hygroskopiske. Til saltdannelse med forbindelser med den generelle formel I kan f.eks. klorhydrogensyre, brom-hydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, (3-hydroksyetansulfonsyre, eddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre og embonsyre anvendes.
De etterfolgende eksempler redegjor nærmere for fremstillingen av de nye forbindelsene med den generelle formel I og av hittil ikke beskrevne mellomprodukter. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.
EKSEMPEL' 1
a) 14,6 g (0,05 mol) 1-(4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-yl)-piperazin opploses i 100 ml metyletylketon. Til denne
opplosning tilsetter man 13,8 g (0,1 mol) kaliumkarbonat og drypper til reaksjonsblandingen ved 40 - 50° 10,0 g (0,06 mol) 1-(2-klor-etyl)-3-metyl-2-imidazolidinon. Blandingen kokes under god rdring i 20 timer under tilbakeldp. Råproduktet, krystalliserer langsomt ut. Man avkjoler suspensjonen til -10°. Deretter suger man fra bunnfallet, suspenderer det i vann, rorer suspensjonen, nutsjer råproduktet fra og omkrystalliserer det fra meget aceton. Det erholdte l-[2-f4-(4,5-dihydro-tieno
[2,3-b][l]benzotiepin-4-yl) -1-piperazinyl ] -etyl] - 3-mety.l-2-imidazolidinon smelter ved 180 - 182°.
14,0 g av den erholdte base opploses i 100 ml varm etanoi og ndytraliseres med 2 molekvivalent etanolisk -saltsyre; man tilsetter 50 rnl eddiksyxeetylestex og avkjd-ler blandingen ±ii -5"°. Det utkrystalliserte hyd-roklori-d suges -fra, vaskes med lite kald etanoi, tdrkes ved 100° i vakuum og. ornkrysiial 1 iseres fra absolutt etanoi. Hydrokloridet av l-[2-[4-(4,5-dihydro-tieno [2,3-b][l]benzotiepin-4-yl)-l-piperazinyl]-etyl]-3-mety.l-2-imidazolidinonet smelter ved 210°.
For dannelse av bis-metansulfonat-saltet opploses varmt 10,7 g {0,025 mol) av basen i en hlanding av 20 m-l benzen og 20 ml metyletylketon og tilsettes en opplosning av 4,8 g (0,'05 mol) metansulfonsyre i 10 ml metyletylketon. Etter tilsetning av 50 ml absolutt dietyleter filtreres det utkrystalliserte produkt fra og omkrystalliseres fra etylalk-ohol/eddiksyreetylestex. Det rene l-[ 2-('4 -(4 ,5-dihydro-1 ieno[ 2 ,3-b] [ lJ^behzotie-pin-4-yl) - 1-piperazinyl] - etyl] - 3--metyl-2 - i mi d-a z-olidinon-bis-metansul f on at smelter ved 182 - 184°.
Utgangs f orbindel sen , i-.(4 ,5-dihydro-tieno[ 2 ,3-b][ l] benzo tiepin-4-yl)-pipexazinet, fxemstilles s-om folger: b) 12,6 g (0-,05 mol) 4-klox-tieno[ 2 ,3-b] [ l] benzotiepin innfores i en opplosning av 23,6 g (0,15 mol) 1-piperazinkarboksylsyre-etylester i 20 ml benzen. Blandingen kokes i 5 timer under' tilbakelop, opptas i 200 ml vann og 5 ml konsentrert natronlut og ekstraheres med eter-metylenklorid (2:1). Man vasker den organiske fase fire ganger med vann, torker den over magnesiumsulfat og inndamper den i vakuum. Den erholdte, rå 4-(4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-yl)-1-piperazinkarboksyl-syreester smelter ved 118 - 125°, den rene forbindelse smelter etter omkrystallisasjon fra isopropanol/petroleter ved 136 - 138°.
c) 10,4 g (0,0278 mol) av den etter b) erholdte ester innfores i en opplosning av 18 g (0,316 mal) kaliumhydroksyd i 100 ml
absolutt etanoi. Blandingen kokes i 12 timer under tilbakelop, fortynnes med 50 ml vann, etanolen avdampes i vakuum, og resten ekstraheres med eter-metylenklorid (2:1). Man torker den organiske fase over magnesiumsulfat og inndamper den i vakuum. Resten omkrystalliseres fra ligroin-eddiksyreetylester, hvor-etter l-(4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-yl)-pipera-zinet smelter ved 126 - 128°.
Det samme sluttprodukt kan også oppnås som folger:
b) 10,6 g (0,05 mol) l-[2-(l -piperazinyl)-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon opploses i 50 ml absolutt benzen og tilsettes
ved 0° dråpevis en opplosning av 3,2 g (0,05 mol) butyllitium i heksan. Reaksjonsblandingen bringes til værelsetemperatur og rbres i 1 time ved 40°. Etter fornyet avkjoling til 0° tildryppes en opplosning av 12,6 g (0,05 mol) 4-klor-4,b-dihydro-tieno[2,3-b][1]benzotiepin i 40 ml absolutt benzen i lopet av 30 minutter.. Reaks jonsblandingen oppvarmes i lopet av 1 time til værelsetemperatur og kokes så i 4 timer under tilbakelop. Blandingen helles så i 200 ml isvann, tilsettes 2b ml 2-n natronlut og utrystes med benzen. De forente benzeniske ekstrakter utrystes med 200 ml av en 1 molar metansulfonsyreopplosning, og den sure vandige fase innstilles så alkalisk med konsentrert natronlut og trekkes igjen ut med benzen. De erholdte benzeniske ekstrakter vaskes med vann, torkes over rnagnesiumsulfat og befris i vakuum for opplosningsmidlet. Den erholdte rest
omkrystalliseres fra benzen/petroleter. Det rene l-[2-[4-(4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon smelter ved 180 - 182°.
Til det samme sluttprodukt forer likeledes den folgende om-setning: c) 11,7 g (0,0b mol) 4-hydroksy-4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l] benzotiepin og 4,75 g (0,06 mol) pyridin opploses i 50 ml absolutt toluen og tilsettes dråpevis ved -10° en opplosning av 5,7 g (0,05 mol) metansulfonsyreklorid i 10 ml absolutt toluen i lopet av 30 minutter. Blandingen rores i 2 timer ved -10°
og deretter tildryppes ved 0° en opplosning av 21,2 g (0,1 mol) l-[2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon i 50 ml absolutt benzen. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter i lopet av 1 time til værelsetemperatur og krokes så i 4 timer under tilbakelop. Blandingen helles i 200 ml isvann og opp-arbeides som beskrevet under b). Det erholdte l-[2-[4-(4 ,5-dihydro tien o[2,3-b][l]b en zoti epin-4-yl)-l-pip er azinyl]-et yl]-3-metyl-2-imidazolidinon er identisk med det under a) og b) erholdte produkt og smelter ved 180 - 182°.
EKSEMPEL 2
25,0 g (0,1 mol) 4-klor-4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin opploses i 50 ml heksametyl-fosforsyretriamid. Man drypper til denne opplosning 42,0 g (0,2 mol) l-[2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon i 50 ml absolutt benzen, oppvarmer opp-løsningen i 20 timer til 80°, avkjoler den til 20° og heller den på is. Man ekstraherer reaksjonsblandingen med eddiksyreetylester og utryster den organiske fase 6 ganger med 2-n saltsyre. De klare, sure oppløsninger innstilles alkalisk med konsentrert ammoniak, de utfelte krystaller suges fra, vaskes med vann og omkrystalliseres fra meget aceton. Det erholdte l-[2-[4-(4 ,5-dihydro-tienot 2,3-b] [ l] benzotiepin-4-yl) -1-piperazinyl] - etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon smelter ved 180 - 182°.
EKSEMPEL 3
9,5 g (0,03 mol) 1-(4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-
yl)-piperazin kokes med 6,35 g (0,036 mol) 1-(3-klorpropyl)-3-metyl-2-imidazolidinon og 8,3 g (0,06 mol) kaliumkarbonat I 36 timer i 70 ml dietylketon under tilbakelop. Deretter heller man reaksjonsblandingen på 200 ml isvann, tilforer 40 ml 2-n natronlut og ekstraherer blandingen med kloroform. Man vasker det organiske ekstrakt med vann, torker det over magnesiumsulfat og inndamper det i vakuum.
Den rå base opploses i 50 ml aceton og acetonoppldsningen tilsettes eterisk saltsyre,inntil kongosur reaksjon. Man fil-trerer det råe dihydroklorid, som utfelles, fra, vasker det med aceton såvel som med eter og torker det i vakuum. Omkrystallisasjon av råproduktet fra 96 %' ig etanol-eter gir det rene l-[3-[4-(4 ,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-metyl-2-imidazolidinon-dihydroklorid -med smeltepunkt 189 - 192°.
EKSEMPEL 4
a) 12,05 g (0,04 mol) l-(4,5-dihydro-tieno(2,3-b][1]benzotiepin-4-yl )-piperazin og 9,15 g (0,048 mol) 1-( 3,-k lor-propyl)-3-etyl-2-imidazolidinon opploses i 100 ml dietylketon og tilsettes 11,0 g (0,08 mol) kaliumkarbonat. Man koker reaksjonsblandingen i 24 timer under tilbakelop, heller den på 200 ml isvann og tilforer 50 ml 2-n natronlut. Den organiske fase skilles fra, o-g den vandige alkaliske opplosning ekstraheres med eter-metylenklorid ('2:1). Man- forener de organiske opplosninger, vasker de med vann og. ekstraherer d-e med 250 ml molarmetansul-fonsyreoppldsning. Deretter innstiller "man det .sure ekstrakt alkalisk med konsentrert natronlut og utrystér den utfelte, rå base med 200 ml eter-metylenklorid (2:1). Ekstraktet vaskes med vann, tbrkes over magnesiumsulfat og inndampes i va~kuum.
Man opploser re-sten i 50 ml aceton, tilsetter 15Q ml absolutt eter og utfeller dihydrokloridet med eterisk saltsyre. Dihydro-"kloridet filtreres -fra, vaskes med aceton dg eter, torkes i-, vakuum og omkrystalliseres fra 96 %<1>ig etanol-eter. Det erholdte, rene l-[3-[4-(4,5-dihydro-tieno[2,3-b][1]benzotiepin-4-yl) - 1-pipexazinyl] - propyl] -.3- etyl-2- imidazol id inon smelter ved 175 - 177°. Det som utgangsstoff anvendte 1-(3-klor-propyl)-3-etyl-2-imidazolidinon fremstilles som folger: b) Man blander 60,0 g (0,52 mol) 3-etyl-2-oksazolidinon og 68,1 g (0,57 mol) (3-klor-propyl)-isocyanat med 4,8 g litium-klorid og oppvarmer blandingen i 90 minutter til 175 - 180°. Deretter avkjdler man reaksjonsblandingen og tilsetter den
300 ml kloroform. Kloroformopplosningen skilles fra, vaskes tre ganger hver gang med 30 ml mettet natriumkloridopplosning, torkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man destil-lerer resten i hdyvakuum og oppnår det rene 1-(3-klor-propyl)-3- etyl-2-imidazolidinon med kp. 105 - 110°/0,01 Torr;
24°
rip : 1,4889.
EKSEMPEL 5
a) Analogt eksempel 4a) oppnås folgende sluttprodukt: Fra 10,6 g (0,035 mol) 1-(4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-yl)-piperazin og 7,4 g. (0,042 mol) 1-(2-kloretyl)-3-etyl-2-imidazolidinon l-[2-[4-(4,5-dihydro-tieno[ 2,3-b][1 ] benzotiepin-4- yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-etyl-2-imidazolidinonet med smp. 122 - 124°; dihydroklorid smp. 187 - 189°. b) 115 g (1,0 mol) 3-etyl-2-oksazolidinon og.116 g (1,1 mol)
(2-klor-etyl)-isocyanat blandes med 10,0 g litiumklosid og oppvarmes i 2 timer til 180°. Reaksjonsblandingen avkjdles, tilsettes 300 ml kloroform, og blandingen utrystes tre ganger hver gang med 30 ml mettet natriumkloridopplosning. Man torker den organiske fase.over magnesiumsulfat og inndamper den i vakuum. Den oljeaktige rest destilleres under hoyvakuum. Det erholdte, rene 1-(2-klor-etyl)-3-etyl-2-imidazolidinon koker ved 95°/0,01 Torr; n^4°:1,491<3.>
EKSEMPEL 6
Analogt eksempel 4a) oppnås folgende sluttprodukt: Fra 12,8 g (0,04 mol) l-(4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-yl)-piperazin og 9,8 g (0,048 mol) 1-(2-kloretyl)-3-butyl-2-imida-zolidinon oppnås l-[2-[4-(4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4 -yl)-l-piperaz in yl]-etyl] -3- butyl- 2- imidazolidinonet, hvis
dihydroklorid-sesqui-hydrat smelter ved 191 - 193°.
EKSEMPEL 7
a) Analogt -eksempel 4a) oppnås folgende sluttprodukt-:
..Fra 12,8 g (0,04 mol) 1-(4 ,5-dihydro-tienof2,3-b] [ 1]benzotiepin-4-yl)-1-piperazin og 11,2 g (0,048 mol.) 1-(2-klor-etyl)-3-n-heksyl-2-imidazolidinon l-[2-[4-(4,5-dihydro-tiend[ 2,3-b][l] b-en zoti ep in-4-yl)- 1-piperazinyl] - et yl] - 3-n-h ek syl-2 - imidazol i-dinonet med smeltepunktet på 93 - 95°, dihydroklorid smp.
192 - 195°..
Det som utgangsprodukt anvendte l-(2-klor-etyl)-3-n-heksyl-2-imidazolidinon fremstilles på folgende måte: b) 77,6 g (0,5 mol) n-heksylamino-etanol oppvarmes med 65,0 g (0,55 mol) dietylkarbonat og 1 g natrium langsomt til tilbake-lbpsteraperatur. Den ved reaksjonen friblivende etylalkohol avdesti11eres i lopet av et tidsrom på 2 timer kontinuerlig over en kolonne. Resten rektifiseres i hoyvakuum. Det rene 3-n-heksyl-2-oksazolidinon k.oker ved 100°/0,005 Torr,
n^ = 1,4564.
r) 51,3 g (0,3 mol-) av det ifolge b) erholdte produkt oppvarmes med 34,8 g (0,33 mol) (2-klo-retyl.^ - is/ocyanat og 2,4 g litium-klorid I ca. 2 timer til 180°. Etter avkjdling utrystes reaksjonsblandingen under tilsetning av 30 ml mettet natriumklorid-oppldsnin-g med 300 ml kloroform. Den organiske fase torkes over magnesiumsulf ai:, opplosningsmidlet fjernes i vakuum, -og resten rektifiseres I hoyvakuum- -Det -erholdte -rene l-(2-kloretyl)-3-.n-heksyl-2-imidazol idinon koker ved 121 - 127°/ 0,0.2 Torr, n^<5> = 1,4818-
EKS EMPEL 8
a) Analogt eksempel 2 fremstilles fra 12,<:>6 g {'0.,05 mol) 4-. klor-4 ,5-dihydro-tienot 2,3-'b][ l]benzotiepin og 25,4 g (0',1 mol ) l-[2 -( 1-piperaz inyl)- etyl] -3-buty 1-2- imidazo 1 idinon l-[ 2-[-4-(4-,5-dihydro-t.ieno[ 2,3--b][ l] benzot iepin-4 -yl) -1-piperazinyl] - etyl]-3-butyl-2-imidazolidinon-dihydroklorid-sesqui-hydrat, smp. 191 - 193°.
Det'som utgangsstoff nodvendige l-[2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-butyl)-2-imidazolidinon oppnås som folger: b) 40,4 g (0,2 mol) 1-(2-kloretyl)-3-butyl-2-imidazolidinon opploses med 35,0 g (0,22 mol) karbetoksypiperazin i 200 ml
dietylketon og kokes under tilsetning av 55,3 g (0,4 mol)
fint pulverisert kaliumkarbonat i 24 timer under tilbakelop, avkjdles og filtreres. Resten utkokes to ganger med hver gang 200 ml kloroform og filtreres fra. De forente filtrater inndampes i vakuum til tdrrhet, og den oljelignende rest destilleres i hoyvakuum. Det rene l-[2-(N-karbetoksy-piperazinyl)-etyl]-3-butyl-2-i.midazolidinon koker ved 190 - 192°/0,01 Torr, n^4 ■= 1,4941.
c) 54,0 g (0,164 mol) 1-[2-(N-karbetoksy-piperazinyl)-etyl]-3-butyl-2-imidazolidinon kokes med en opplosning av 60 g
kaliumhydroksyd i 300 ml absolutt etylalkohol i 16 timer under tilbakelop. Det utfelte bunnfall filtreres fra og utvaskes med varm etanoi. De forente filtrater inndampes så til tdrrhet. Resten opptas i 300 ml benzen og 100 ml vann, den vandige fase mettes etter fraskilling med kaliumkarbonat og utrystes fire ganger med benzen. De forente benzeniske opplosninger torkes over kaliumkarbonat og befries i vakuum fra oppldsningsmidlet. Resten destilleres i hoyvakuum, idet det rene 1-[2-(1-piperazinyl )- etyl ] -3-butyl-2-imida zol idinon går over ved 155 - 160°/
24
0,01 Torr; n^ - 1,5033.
EKSEMPEL 9
Analogt eksempel 2 oppnås fra 12,6 g (0,05 mol) 4-klor-4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin og 28,2 g (0,1 mol) l-[2-(l-piperazinyl)-etyl]-3-n-heksyl-2-imidazolidinon l-[2-[4-(4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-n-heksyl-2-imidazolidinonet, smp. 92 - 95°, dihydrokloridet, smp. 192 - 195°.
Det som utgangsstoff nodvendige imidazolidinonderivat oppnås analogt eksempel 8b) og c).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåté for fremstilling av nye, terapeutisk aktive imidazolidinondérivater med den generelle formel T,
    hvor R betyr en lavere alkylgruppe og
    n 2 eller 3, såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at man a) omsetter en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med den generelle formel II,
    hvor R og n har den under formel I angitte .betyd
    ning, .med 4- (1-piperazinyl)-4,5--dihydro-tieno[2,3-b]Xl]t>enzotiepin eller med et alkalimetallderivat av denne forbindelse, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel III,
    hvor R og n har den under formel I angitte betydning,
    eller et alkalimetallderivat av en slik forbindelse med en reaksjonsdyktig ester av 4-hydroksy-4,5-dihydro-tieno[2,3-b] [ljbenzotiepin,
    og overforer eventuelt reaksjonsproduktet med en uorganisk eller organisk syre til et addisjonssalt.
    Anførte publikasjoner: Ålment tilgjengelige norske søknader nr. 1838/68, 593/69
NO2463/69A 1968-06-20 1969-06-13 NO124256B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH921168A CH497455A (de) 1968-06-20 1968-06-20 Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten
CH1914968A CH501663A (de) 1968-12-23 1968-12-23 Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO124256B true NO124256B (no) 1972-03-27

Family

ID=25704444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2463/69A NO124256B (no) 1968-06-20 1969-06-13

Country Status (11)

Country Link
US (2) US3646039A (no)
AT (1) AT289126B (no)
BE (1) BE734864A (no)
BG (1) BG15399A3 (no)
DE (1) DE1931193A1 (no)
ES (2) ES368535A1 (no)
FR (1) FR2011307A1 (no)
GB (1) GB1278626A (no)
IL (1) IL32430A0 (no)
NL (1) NL6909084A (no)
NO (1) NO124256B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE754642A (fr) * 1969-08-11 1971-02-10 Geigy Ag J R Derives de l'imidazolidinone et medicaments contenant de tels derives
BE754641A (fr) * 1969-08-11 1971-02-10 Geigy Ag J R Derives de l'imidazolidinone et medicaments contenant de tels derives
BE754640A (fr) * 1969-08-11 1971-02-10 Geigy Ag J R Derives de l'imidazolidinone et medicaments contenant de tels derives
US4006144A (en) * 1972-07-21 1977-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. 10,11-Dihydro-dibenzo(b,f)thiepin derivatives
US4006145A (en) * 1972-07-21 1977-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. 10,11-Dihydro dibenzo(b,f)thiepin derivatives
US4044010A (en) * 1973-03-30 1977-08-23 Hoffmann-La Roche Inc. Dibenzo[b,f] thiepins bearing piperazinyl substitution
EP2785717B1 (en) 2011-11-29 2016-01-13 Novartis AG Pyrazolopyrrolidine compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1081360A (en) * 1965-08-25 1967-08-31 Spofa Vereinigte Pharma Werke Novel 4-substituted-4,5-dihydrothieno-(2,3-b)-benzo(f)thiepines and process for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BG15399A3 (bg) 1976-05-29
US3721739A (en) 1973-03-20
IL32430A0 (en) 1969-08-27
FR2011307A1 (no) 1970-02-27
AT289126B (de) 1971-04-13
ES368534A1 (es) 1971-07-16
GB1278626A (en) 1972-06-21
DE1931193A1 (de) 1970-01-02
US3646039A (en) 1972-02-29
NL6909084A (no) 1969-12-23
ES368535A1 (es) 1971-07-16
BE734864A (no) 1969-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3853915A (en) 9-or 10-halo-4h-benzo{8 4,5{9 cyclo-hepta{8 1,2-b{9 thiophen-4-ones
NO118710B (no)
Boekelheide et al. Reissert Compounds. Further Alkylation Studies and a Novel Rearrangement1
NO120426B (no)
NO124073B (no)
NO162965B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater.
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
NO144514B (no) Skaftbefestigelse for husholdnings- og haveredskaper
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
NO153530B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider.
DK162284B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner
NO142173B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
NO124256B (no)
US2940969A (en) 1-substituted-4-[3-(9-xanthylidene)-propyl] piperazines and 1-substituted-4-[3-(10-thiaxanthylidene) propyl]-piperazines
NO172118B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt n-(omega-substituert -alkyl)-n&#39;-((imidazol-4-yl)alkyl)-guanidin
NO812529L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater
US2694705A (en) Nx c c ox a a
NO147150B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperidiner.
SU1033003A3 (ru) Способ получени производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
PL69663B1 (no)
NO162907B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner.
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide&#39;s 1-oxide and its salts production
CS247562B1 (en) New substituted 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4)-diazepin-11-ons and method of their production
NO128070B (no)