NO128070B

NO128070B -

Info

Publication number: NO128070B
Application number: NO03010/70A
Authority: NO
Inventors: W Schindler; A Zuest
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-08-11
Filing date: 1970-08-04
Publication date: 1973-09-24
Also published as: ES382621A1; IE34450B1; DK127117B; IL35087A; US3798325A; AT294080B; DE2039722A1; NL7011529A; CH513189A; GB1325354A; ES382619A1; AU1859270A; FR2068484B1; CH513191A; ES382618A1; DE2039722B2; DE2039722C3; ZA705502B; CH513190A; US3720676A

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk virksomme imidazolidinonderivater med den generelle formel I, hvor X betyr hydrogen, klor, metyl- eller metoksy-gruppen,

en lavere alkylgruppe med 1-4 karbdnatomer,

1*2 hydrogen eller metylgruppen og

n 2 eller 3,

såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.

Slike forbindelser, spesielt l-[2-[4- (8-metyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon og l-[2-[4- (8-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-lO-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon, såvel som deres salter innehar verdifulle farmakologiske egenskaper og en h<p>y terapeutisk indeks. De virker ved peroral, rektal eller parenteral administrasjon sentraldempende, f.eks. nedsetter de motiliteten, potenserer narkosen, virker antiemetisk og viser en hemmende virkning ved "test de la traction". De oppviser videre også en sympatikolytisk, histamin- og serotonin-antagonistisk virkning. Disse virkningskvaliteter, hvilke kan oppfattes ved utvalgte standardforsbk [sml. R. Domenjoz og W. Theobald, Arch.Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) og W. Theobald et al., Arznei-mittelforsch. 17, 561 (1967)], karakteriserer forbindelsene som egnet til behandling av spennings- og irritasjonstilstander av forskjellige opprinnelser.'

I forbindelsene med den generelle formel I kan R^bety lavere alkylgrupper, f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl- eller tert.butylgruppen.

For fremstilling ifolge oppfinnelsen av en forbindelse med den generelle formel I omsetter man en forbindelse med den generelle formel II,

hvor X og R^har den under formel I angitte betydning, eller et alkalimetallderivat av en slik forbindelse med en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med den generelle formel

III,

hvor R^og n har den under formel I angitte betydning, og overforer eventuelt reaksjonsproduktet med en uorganisk eller organisk syre til et addisjonssalt.

Egnede reaksjonsdyktige estere av forbindelser med den

generelle formel III er f.eks. halogen!der, som klorider eller bromider, videre sulfonsyreestere, f.eks. metansulfonsyreesteren eller o- eller p-toluensulfonsyreesteren.

Disse ésteré omsettes med den frie basen II, fortrinnsvis i nærvær av et opplosningsmiddel. Egnede opplosningsmidler er slike, som er inerte under reaksjonsbetingelsene, f.eks. hydrokarboner, som benzen, toluen eller xylen, halogenhydrokar-bofter, som kloroform, eterlignende væsker, som eter eller dioksan, såvel som lavere alkanoner, som aceton, metyletylketon eller dietylketon. Reaksjonstemperaturene ligger mellom ca. 50 - 150°, fortrinnsvis ved kokepunktet for det anvendte opplosningsmidlet.

Ved omsetningen ifolge oppfinnelsen av en molekvivalent reaksjonsdyktig ester med en molekvivalent fri base avskilles en molekvivalent syre. Denne syre kan bindes til overskytende base med den generelle formel II eller til det dibasiske reaksjonsproduktet. Fortrinnsvis tilsetter man reaksjonsblandingen et syrebindende middel. Egnede syrebindende midler er f.eks. alkalimetallkarbonater, som natrium- eller kaliumkarbonat, videre tertiære organiske baser, som f.eks. pyridin, trietylamin eller N,N-diisopropyl-etylamin. Overskytende tertiære baser kan også anvendes som opplosningsmiddel.

Anvender man ved reaksjonen ifolge oppfinnelsen i stedet for den frie base med den generelle formel II et alkalimetallderivat av denne forbindelse, f.eks. et natrium-, kalium- eller litium-derivat, så er det fordelaktig å gjennomføre reaksjonen i et hydrokarbon, f.eks. i benzen eller toluen.

Dannelsen av alkalimetallderivater av den fbrste reaksjonskomponenten skjer fortrinnsvis in situ, f.eks. ved tilsetning av minst en molekvivalent alkalimetallhydrid, alkalimetallamid eller en alkalimetallorganisk forbindelse, når det utgåes fra en molekvivalent fri base. F.eks. anvendes som alkalimetallamid natrium- bg iitiumamid, som alkalimetallhydrid natriumhydrid og som alkalimetallorganisk forbindelse fenyllitium eller butyl-litium.

Av utgangsstoffene med den generelle formel II er f.eks. 8-klor-10- (l-p!iperazinyl) -10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklo hepten beskrevet i litteraturen. 8-metyl-10-(1-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenet kan erholdes efter en annen fremgangsmåte, f.eks. som folger: Man utgår fra 8-metyl-lO-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten, som man kondenserer i benzen med 1-piperazin-karboksylsyreetylester til 4-(8-metyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-piperazin-l-karboksylsyreetylester. Til slutt blir konden-sasjon sprodukt et ved oppvarmning med kaliumhydroksyd i etanol hydrolysert og dekarboksylert. Andre utgangsstoffer med den generelle formel II kan fremstilles analogt.

Den andre reaksjonskomponenten ifolge oppfinnelsens fremgangsmåte er de reaksjonsdyktige estere av forbindelser med den generelle formel III. Av disse forbindelser er f.eks. l-(2-klor-etyl)- og 1-(3-klor-propyl)-3-metyl-2-imidazolidinon såvel som 1-(2-klor-etyl)-3-butyl-2-imidazolidinon kjent og lar seg fremstille ifolge forskjellige fremgangsmåter. Andre forbindelser av denne type kan fremstilles analogt.

Efter en andre fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen erholdes forbindelser med den generelle formel I, hvor symbol n = 2, når man omsetter én forbindelse med den generelle formel II, hvor X og R2har den under formel I angitte betydning,

eller et alkalimetallderivat av en slik forbindelse med en forbindelse med den generelle formel IV,

hvor Y betyr halogen, og

R2har den under formel I angitte betydning, eller med et alkalimetallderivat av en slik forbindelse og overforer eventuelt reaksjonsproduktet med en uorganisk eller organisk syre til et addisjonssalt.

Y-resten i den generelle formel IV er som halogen fortrinnsvis klor eller brom.

Omsetningen ifolge oppfinnelsen av den frie base med den generelle formel II, eller dennes alkalimetallderivater med ureaderivater hhv. deres alkalimetallderivater foretaes i de samme opplosningsmidler eller fortynningsmidler og ved de samme reaksjonstemperaturer som ved den forste fremgangsmåten. Ved omsetningen av en molekvivalent fri base med en molekvivalent fritt ureaderivat avspaltes to molekvivalenter halogen-hydrogen, hvilke også kan bindes til de samme syrebindende midler. Begge reaksjonskomponentene anvendes ifolge oppfinnelsens fremgangsmåte som alkalimetallderivater, f.eks. som natrium-, kalium- eller litiumderivater, og da fortrinnsvis in situ. Disse alkalimetallderivater kan erholdes analogt alkalimetallderivatene fra den forste f-remgangsmåten.

Fremstillingen av utgangsstoffer med den generelle formel II

er forklart i tilknytning til den forste fremgangsmåten. Et utgangsstoff, som faller under den generelle formel IV, er. l-metyi-3,3-bis-(2-klor-etyl)-urea, som man kan erholde ved å utgå fra dietanolamin. Dietanolaminet gir med 1-metylisocyanat l-metyl-3,3-bis-(2-hydroksy-etyl)-urea, som omsettes med tionylklorid under avspaltning av svoveldioksyd og klorhydrogen. Andre utgangsstoffer med den generelle formel IV kan fremstilles analogt.

Efter en tredje fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen omsetter man en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med den generelle formel V, hvor X og R2har den under formel I angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel VI,

hvor R^og n har den under formel I angitte betydning, eller med et alkalimetallderivat av en slik forbindelse, og overforer eventuelt reaksjonsproduktet med en uorganisk eller organisk syre til et addisjonssalt.

Egnede reaksjonsdyktige estere av forbindelser med den generelle formel V er f.eks. halogenider, som klorider eller bromider, videre sulfonsyreestere, som metansulfonsyreesteren, o- eller p-toluensulfonsyreesteren, eller o-klor- eller p-klor-benzen-sulfonsyreesteren.

Omsetningen ifolge oppfinnelsen av de frie baser eller deres alkalimetallderivater med den reaksjonsdyktige esteren kan foretaes i de samme opplosningsmidler hhv. fortynningsmidler og ved de samme reaksjonstemperaturer som ved den forste fremgangsmåten. Ved omsetningen av en molekvivalent fri base med en molekvivalent reaksjonsdyktig ester avspaltes en mol ekvivalent syre, som kan bindes til de samme syrebindende midler som ved den forste fremgangsmåten.

I stedet for de frie basene kan anvendes deres alkalimetall-deri vater, f.eks. natrium-, kalium- eller litiumderivater, fortrinnsvis da in situ. Disse alkalimetallderivater kan erholdes analogt alkalimetallderivatene erholdt ved den forste fremgangsmåten.

Utgangsstoffene, de reaksjonsdyktige esterene av forbindelsene med den generelle formel V, f.eks. 8,10-diklor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten, 8-metyl- eller 8-metoksy-10-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten, er beskrevet i litteraturen. Andre utgangsstoffer av denne type kan fremstilles analogt.

Videre er som representanter for forbindelsene med den generelle formel VI f.eks. l-[2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinonet, l-[3-(1-piperazinyl)-prdpyl]-3-metyl-2-imidazolidinonet såvel som den tilsvarende 3-etyl-forbindelsen kjent, og disse er fremstillbare ifolge forskjellige fremgangsmåter. Andre forbindelser av denne type kan erholdes analogt.

De efter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdte forbindelser med den generelle formel I blir til slutty hvis onsket, overfort på vanlig måte i deres addisjpnssalter med uorganiske, og organiske syrer. F.eks. tilsetter man en opplosning av en forbindelse med den generelle formel I i et organisk opplosningsmiddel den som saltkomponent onskede syre eller en opplosning av den samme. Fortrinnsvis velger man for omsetningen organiske opplosningsmidler, i hvilke det dannede salt er tungt opplosélig for at det kan skilles fra ved filtrering. Slike opplosningsmidler er f.eks. metanol, aceton, metyletylketon, aceton-etanolj metanol-eter eller etanol-éter.

Til anvendelse som legemidler kan i stedet for frie baser f armasciytisk aksepterbare syreaddi sjons sal ter anvendes, dvs. salter med slike syrer, hvis anioner ved de doseringer som kommer på tale ikke er toksiske. Videre er det av fordel når de som legemidler anvendte salter er godt krystalliserbare samt ikke eller lite hygroskopiske. Til saltdannelse med forbindelser med den generelle formel I kan. f.eks. klorhydrogen-syre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, eddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre og embonsyre anvendes.

De efterfolgende eksempler redegjbr nærmere for fremstillingen av de nye forbindelsene med den generelle formel I. Tem-peraturene er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

a) Man oppvarmer en suspensjon av 11,7 g (0,040 mol) 8-metyl-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,djcyklohepten,

8,46 g (0,044 mol) 1-(2-klor-etyl)-3-metyl-2-imidazolidinon og 11,0 g (0,08 mol) kaliumkarbonat i'80 ml dietylketon 24 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen avkjoles, bunnfallet suges av, bunnfallet vaskes med varm aceton og filtratet inndampes i vakuum. Den erholdte rest opptaes i benzen og vann, den vandige fasen avskilles og den organiske fasen ekstraheres med l-n metansulfonsyre. Man utfeller den frie basen fra det sure ekstraktet med kons. ammoniakk og opptar den råe basen i benzen. Den benzenholdige opplosningen vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes.

Den krystallinske resten omkrystalliseres i litt eddiksyreetylester-petroleter, hvorefter det rene l-[2-[4-(8-metyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinonet oppviser et smp. på 116 - 117°. Utbytte er 11,7 g, 70% av det teoretiske.

4,2 g (0,01 mol) av den erholdte base opploses i 20 ml torr eddiksyreetylester og tilsettes en opplosning av 2,32 g (0,02 mol) maleinsyre i 10 ml torr aceton. Man tilsetter 50 ml abs. eter og filtrerer fra det utfelte bis-maleat, efter-vasker det med abs. eter og torker det i vakuum. Efter omkrystallisering i litt abs. etanol-eddiksyreetylester-eter smelter det rene l-[2-[4-(8-metyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon-bis-maleat ved 138 - 140°.

8-metyl-10-(1-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten, hvilket anvendes som utgangsstoff, kan fremstilles på fSigende måte: b) Man tilsetter en opplosning av 12,1 g (0,05 mol) 8-metyl-10-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten i 80 ml benzen

23,7 g (0,15 mol) 1-piperazinkarboksylsyreetylester og koker lbsningen 24 timer under tilbakelop. Man heller reaksjonsblandingen i 200 ml isvann, tilsetter 25 ml 2-n natronlut og avskiller den benzenholdige fasen. Den vandige fasen rystes ut med benzen, den organiske fasen vaskes med vann,

torkes over magnesiumsulfat, opplbsningsmidlet fjernes i vakuum og den rå rest erholdes for videre anvendelse.

c) 12,9 g av det ifolge b) erholdte råprodukt blir opplost i 50 ml abs; etanol, lbsningen tilsettes 10 g (0,15 mol)

kaliumhydroksyd og blandingen kokes 20 timer under tilbakelop.

Man avkjbler reaksjonslbsningen, inndamper den i vakuum, tilsetter den erholdte rest vann og opptar basen i benzen. Benzenlbsningen blir vasket nbytral med vann, ryster ut med

100 ml 2-n saltsyre og skiller den sure vandige fasen alkalisk med kons. natronlut. Man ekstraherer den utfelte frie basen med benzen, vasker benzenlbsningen med vann,

tbrker den over magnesiumsulfat og inndamper den i vakuum.

Den erholdte krystallinske rest omkrystalliseres i eddiksyreetylester-pentan. Det rene 8-metyl-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenet smelter ved 95 - 96°.

Utbytte er 4,4 g, 30% av det teoretiske. Bis-metansulfonatets

smp. 194 - 196°.

EKSEMPEL 2

a) Analogt eksempel 1 erholder man fblgende sluttprodukt:

fra 11,7 g (0,040 mol) 8-metyl-lO-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 8,36 g (0,44 mol) 1-(3-klor-propyl)-3-etyl-2-imidazolidinon l-[3^[4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-etyl-2-imidazolidinon. Bis-maleatets smp. som fremstilles analogt eksempel 1 a), blir 113 - 115°. Utbytte er 21,7 g,

80% av det teoretiske.

Det anvendte utgangsstoffet 1-(3-klor-propyl)-3-etyl^2-imidazolidinon fremstilles som folger: b) 15,6 g (0,175 mol) 2-etylamino-etanol opploses i 30 ml abs. metylenklorid. Til denne losningen drypper man ved -5° til

0° i lopet av 45 minutter en opplosning av 20,9 g (0,175 mol)

(3-klor-propyl)-isocyanat i 20 ml abs. metylenklorid. Reaksjonsblandingen rores 2 timer ved 30° og avkjoles til 0°.

Til den avkjolté losningen, hvilken inneholder det rå 1-etyl-1- (2-hydroksy-etyl)-3-(3-klor-propyl)-urea, drypper man i lopet av 30 minutter en opplosning av 21,9 g (0,182 mol) tionylklorid i 20 ml abs. metylenklorid. Reaksjonsblandingen blir derefter kokt 4 timer under tilbakelop og inndampet i vakuum. ,Den erholdte rest, det rå 1-etyl-l-(2-klor-etyl)-3-(3-klor-propyl)-urea, blir torket i hoyvakuum ved 70 - 80°.

Utbytte er 42,0 g råprodukt, som tilsvarer 39,8 g (100% av

det teoretiske) ren forbindelse.

c) Man varmer under fuktighetsutelukkelse og energisk roring 42,0 g av det ifolge b) erholdte rå ureaderivatet, som inne-

holder 39.,8 g (0,175 mol) av den rene forbindelsen, 3 timer i et bad ved 120° og derefter 6 timer i et bad ved 140°.

Det erholdte rå 1-(3-klor-propyl)-3-étyl-2-imidazblidinonet

blir destillert i hoyvakuum, kp. loi - 103 /0,bi torr "(n^ i 1,4868); utbytte 28,1 g, 84,5% av det teoretiske.

EKSEMPEL 3

a) 11,9 g (0,049 mol) 8-metyl-10-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyklohepten opploses i 50 ml abs. benzen og tildryppes ved

romtemperatur en opplosning av 15,6 g (0,073 mol) l-[2-(l-piperazinyl)-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon i" 30 ml abs. benzen og reaksjonsblandingen kokes 20 timer under tilbakelop.

Den avkjolte losningen helles på 200 ml isvann, tilsettes 20 ml

2- n natronlut<p>g den organiske fasen avskilles. Man vasker den organiske fasen med vann og ekstraherer den med 150 ml l-n metansulfonsyrelosning. Det vandige ekstraktet innstilles til pH 13 med kons. natronlut. Den utfelte råe basen ekstraheres med benzen, benzenlosningen vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Den erholdte rest utkrystal-liseres i i eddiksyreetylester-petroleter. Det erholdte rene l-[2-[4-(8-metyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-l-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon smelter ved 116 - 117°.

Det som utgangsstoff anvendte 8-metyl-10-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten erholdes som folger: b) 11,2 g (0,05 mol) 8-metyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-10-ol opploses i 50 ml abs. benzen og tilsettes 5,14 g (0,065 mol) pyridin. I denne loseningen tildryppes ved 5° en opplosning av 7,14 g (0,06 mol) tionylklorid i 25 ml abs. benzen. Under tilforing av nitrogen og under roring holdes

o

reaksjonsblandingen 5 timer ved 50 , og derefter helles den i 200 ml isvann. Man ekstraherer blandingen med eter-metylenklorid (2:1). Eter-metylenkloridlbsningen vaskes med l-n saltsyre, l-n natriumhydrogenkarbonatlosning og vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den krystallinske rest, 8-metyl-10-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenet, smelter ved 65 - 68°; utbytte er 11,3 g, 93% av det teoretiske.

EKSEMPEL 4

2,92 g (0,01 mol) 8-metyl-10-(1-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten kokes med 2,80 g (0,014 mol) rå l-metyl-3,3-bis-(2-klor-etyl)-urea og 3,6 g (0,026 mol)

vannfri kaliumkarbonat i 36 ml dietylketon 12 timer under tilbakelop. Efter 4 timer såvel som efter 8 timer reaksjonstid, tilsettes hver gang ytterligere 2,4 g (0,018 mol) kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen avkjoles, utspedes med eter, filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Man opptar den erholdte rest (5,22 g) i eter, ekstraherer losningen med l-n saltsyre,

vasker det saltsure ekstraktet med eter og tilsetter det med natriumkarbonat i overskudd. Den utfelte frie basen taes opp i eter, eterlosningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Den erholdte rest kromatograferer man i en sbyle med silikagel (Merck® , kornstorrelse 0,05 - 0,2 mm), som er impregnert med 0,5-n natronlut. Som elusjonsmiddel anvendes kloroform. Fraksjonene, som inneholder råproduktet inndampes. Man omkrystalliserer den erholdte rest i eddiksyreetylester-petroleter, hvorefter det rene l-[2-[4-(8-metyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon smelter ved 116 - 117°. utbytte er 2,72 g, 65% av det teoretiske.

EKSEMPEL 5

Analogt eksempel la) erholdes folgende sluttprodukter:

a) fra 31,2 g (0,1 mol) 8-klor-10-(1-piperazinyl)-10,li-di hydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 17,8 g (0,11 mol) l-(2-klor-etyl)-3-metyl-2-imidazolidinon l-[2-[4-(8-klor-10,li-di hydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon, som smelter ved 134 - 135°. Utbytte er 33,6 g, 75% av det teoretiske. Bis-metansulfonat * 1 1/3 hydratet omkrystalliseres i abs. etanol-dietyleter og smelter ved 180 - 181°. b) fra 31,2 g (0,1 mol) 8-klor-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[a,d]cyklohepten og 20,9 g (0,11 mol) l-(3-klor-propyl)-3-etyl-2-imidazolidinon rått l-[3-[4-(8-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-etyl-2-imidazolidinon. Utbytte .37,4 g, er 80% av det teoretiske. Bis-maleatet fremstilles analogt eksempel la. Smp.: 113 - 115°. c) fra 31,2 g (0,1 mol) 8-klor-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 24,0 g (0,11 mol) l-(3-klor-propyl)-3-butyl-2-imidazolidinon rått l-[3-[4-.(8-klor-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykl ohepten-10-^yl) -1-piperazinyl] - propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon. Utbytte er 35,6 g, 73% av det teoretiske.

Den erholdte oljeaktige basen opploses i aceton og tilsatt eterholdig saltsyre inntil en kongosur reaksjon fåes. Det utfelte produktet avfiltreres og omkrystalliseres i abs. etylalkohol/eddiksyreetylester og dietyleter. Det rene l-[3-[4-(8-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon-dihydroklorid 2/3 hydratet smelter ved 195 - 197°.

Det som utgangsprodukt anvendte 1-(3-klorpropyl)-3-butyl-2-imidazolidinori fremstilles som folger: d) 19,6 g (0,175 mol) 2-butylamino-etanol opploses i 30 ml abs. metylenklorid. Til denne losning drypper man ved -5°

til 0° i lopet av 45 minutter en opplosning av 20,9 g (0,175 mol)

(3-klor-propyl)-isocyanat i 20 ml abs. metylenklorid. Reaksjonsblandingen rores 2 timer ved 30° og avkjoles ved 0°. Til den avkjolte losningen, hvilken inneholder det rå 1-butyl-1-(2-hydroksy-etyl)-3-(3-klor-propyl)-urea, drypper man i lopet av 30 minutter en opplosning av 21,9 g (0,182 mol) tionylklorid i 20 ml abs. metylenklorid. Reaksjonsblandingen kokes derefter 4 timer under tilbakelop og inndampes i vakuum. Den erholdte rest, det rå 1-butyl-l-(2-klor-etyl)-3-(3-klor-propyl)-urea, torkes i hoyvakuum ved 70 - 80°, og oppvarmes så 3 timer i et bad ved 120° og derefter 6 timer i et bad ved 140°. Det erholdte, rå 1-(3-klor-propyl)-3-butyl-2-imidazolidinon destilleres i hoyvakuum, kp. 110 - 112°/0,05 torr.

EKSEMPEL 6

Analogt eksempel la) erholdes folgende forbindelser:

a) fra 27,8 g (0,1 mol) 10-(1-piperazinyl)-10,li-di hydro-5H-dibenzo[a,djcyklohepten og 17,8 g (0,11 mol) 1-(2-kloretyl)-3-metyl-2-imidazolidinon l-[2-[4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2- imidazolidinon med smp. 117 - 118°. Utbytte er 34,3 g, 85%

av det teoretiske. Monomaleatet (fra abs. etylalkohol/ dietyleter) smelter ved 172 - 173°.

b) fra 27,8 g (0,1 mol) 10-(1-piperazinyl)-IO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 22,4 g (0,11 mol) 1-(2-kloretyl)-3- butyl-2-imidazolidinon 1-[2-[4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-butyl-2-imidazolidinonet med smp. 86 - 87°. Utbytte 34,0 g, 76% av det teoretiske. Mono-maleatet (fra abs. etylalkohol/dietyleter) smelter ved

133 - 134°.

c) fra 27,8 g (0,1 mol) 10-(1-piperazinyl)-lb;li-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyklohepten og 20,9 g (0,11 mol) 1-(3-klor-propyl ) -3-etyl-2-imidazolidinon rått l-[4-[4-(IO,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-lO-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-etyl-2-imidazolidinon. Utbytte 33,7 g, 78% av det teoretiske. 1_[3_[4_(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-etyl-2-imidazolidinon-bis-maleat " 1/2 H20 smelter ved 104 - 106°. (Fremstilt analogt eksempel la).

EKSEMPEL 7

Analogt eksempel la) erholdes folgende forbindelser:

a) fra 30,8 g (0,1 mol) rått 8-metoksy-10-(1-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 17,8 g )0,11 mol)

1-(2-kloretyl)-3-metyl-2-imidazolidinon l-[2-[4-(8-metoksy-lO ,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl) -1-piperazinyl] - etyl]-3-metyl-2-imidazolidinonet med smp. 122 - 123° (fra eddiksyreetylester/petroleter). Utbytte er 30,4 g, 70% av det teoretiske. Bis-maleatet smelter ved 144 - 146° (fra. abs. etylalkohol/dietyleter);

i

b) fra 30,8 g (0,1 mol) rått 8-metoksy-10-(1-piperazinyl)-IO,li-di hydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og .19,4 g (0,11 mol) l-(3-klorpropyl)-3-metyl-2-imidazolidinon rått l-.[3-[4-(8-metoksy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-metyl-2-imidazplidinon. Utbytte er 27,8 g, 62%

av det teoretiske. Bis-maleatét * 3/4 hydrat smelter ved 106 - 108° (fra abs. etylalkohol/dietyleter).

c) Det som utgangsstof f anvendte 8-metoksy-10-(1-piperaziny 1}-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten fremstilles som

folger:

48,0 g (0,2 mol) 8-metoksy-10-hydroksy-IO,ll-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyklohepten blir med 20,7 g (0,26 mol) pyridin opplost i 200 ml kloroform og denne losning tildryppes ved 0 - 5° i lopet av 45 minutter en opplosning av 28,4 g (0,24 mol) tionylklorid i 100 ml benzen. Under innledning,av nitrogen rores reaksjonsblandingen 2 timer ved 45 - 50° , og derefter

helles blandingen i 1/2 liter isvann.

Efter tilsetning av metylenklorid avskilles det organiske skiktet og vaskes i denne rekkefolge med hver 200 ml l-n saltsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatlosning og vann. Den organiske fasen avskilles, torkes over magnesiumsulfat og opplosningsmidlet fjernes i vakuum. Residumet, 8-metoksy-lO-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten smelter ved 84 - 86°. d) 25,8 g (0,1 mol) 8-metoksy-10-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten kokes med 47,4 g (0,3 mol) 1-piperazinkarboksylsyreetylester i 200 ml benzen 24 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen helles i 500 ml isvann og efter tilsetning av 50 ml 2-n natronlut avskilles den benzénholdige fasen. Den vandige fasen rystes ut med benzen, den organiske fasen vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og opplosningsmidlet fjernes i vakuum. Den erholdte oljeaktige resten anvendes videre i rå tilstand.

38,0 g av det ifolge d) erholdte råprodukt opploses i 100 ml abs. etanol, tilsettes 20 g (0,358 mol) kaliumhydroksyd og blandingen kokes 20 timer under tilbakelop. Reaksjonslosningen inndampes i vakuum og den erholdte rest tilsettes 200 ml vann og 200 ml benzen. Benzenlosningen vaskes noytral med vann, utrystes med 200 ml 2-n saltsyre<p>g den sure vandige fasen stilles alkalisk med kons. natronlut. Den utfelte frie basen ekstraheres méd benzen. Den erholdte benzenlosningen vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til torrhet. Den erholdte rest, 8-metoksy-10-(1-piper-azinyl )-10,ll-dihydro^5H-dibenzo[a,d]cyklohepten anvendes videre rå. Utbytte er 10,8 g, 35% av det teoretiske.

EKSEMPEL 8

a) Av 30,8 g (0,1 mol) av det ifolge eksempel 7c) og d) erholdte 8-metoksy-10-(1-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 21,0 g (0,11 mol) 1-(2-klor-etyl)-3-isopropyl-2-imidazolidinon erholdes analogt eksempel la)

1-[2-[4-(8-metoksy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon.

Utbytte er 35,6 g, 77% av det teoretiske. Bis-maleatet " 3/4 hydrat smelter ved 125 - 127° (fra abs. etanol/dietyleter).

Det som utgangsstoff anvendte l-[2-kloretyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon fremstilles som folger: b) 105,1 g (1,0 mol) frisk destillert dietanolamin opploses i 100O ml abs. metylenklorid og tildryppes ved 0 - 5° i

lopet av 1 time 89,5 g (1,05 mol) isopropylisocyanat, hvilket er opplost i 200 ml abs. metylenklorid. Reaksjonsblandingen rbres 1 time ved romtemperatur og 1 time ved tilbakelopstemperatur.

Efter endt avkjoling til 0° tildryppes en opplosning av 250 g (2,1 mol) tionylklorid i 250 ml abs. metylenklorid ved 0-5°

i lopet av 1 time. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakelop i 4 timer og inndampes i vakuum.

Den erholdte rest, det rå l-isopropyl-3,3-bis-(2-kloretyl)-urea oppvarmes under fuktighetsutelukkelse 3 timer ved 120°

og derefter 6 timer ved 140°.

Det erholdte rå 1-(2-kloretyl)-3-isopropyl-2-imidazolidinon destilleres i hoyvakuum. Kp. 0,02/torr = 88-90°, N^<4>= 1,4855.

EKSEMPEL 9

Analogt eksempel la) erholdes folgende sluttprodukt:

a) fra 29,2 g (0,1 mol) rått 5-metyl-10-(1-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 17,8 g (0,11 mol)

1-(2-kloretyl)-3-metyl-2-imidazolidinon rå l-[2-[4-(5-metyl-10,ll-dihydrp-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon. Utbytte 32,6 g, 78% av det teoretiske.

Dioksalatet ' 2/3 hydrat smelter ved,120 - 125° (utfelt fra aceton/eddiksyreetylester og omkrystallisert fra aceton méd litt

etanol/dietyleter). 1

b) fra 2 9,2 g (0,1 mol) rå 5-metyl-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 19,4 g (0,11 mol) 1-(3-klorpropyl)-3-metyl-2<->imidazolidinon rå l-[3-[4-(5-metyl-10,li-di hydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-metyl-2-imidazolidinon. Utbytte: 35,2 g = 81,2%

av det teoretiske. Det rene dioksalat (utfelt fra aceton/ eddiksyreetylester og omkrystallisert fra aceton/etanol/ dietyleter) smelter ved 162 - 165°.

Det. som utgangsstoff anvendte 5-metyl-10-(1-piperazinyl)-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten fremstilles som folger: 44,4 g (0,2 mol) 5-metyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-10-on opploses i 500 ml metanol og tildryppes ved tilbakelopstemperatur i lopet av 40 minutter en opplosning av 7,55 g (0,2 mol) natriumborhydrid i 80 ml vann. Efter endt tilsetning kokes reaksjonsblandingen 2 timer under tilbakelop og derefter fjernes det vesentligste av metanolen i vakuum. Den erholdte rest helles til 200 ml isvann, pufres til pH = 7 med. l-n natriumdihydrogenfosfatlosning og l-n saltsyre og utrystes med eter/metylenklorid 2:1. De organiske faser vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og opplosningsmidlet fjernes i vakuum. Den erholdte rest omkrystalliseres i benzen/petroleter. Det rene 5-metyl-10-hydroksy-10,ll-dihydro-dibenzo[a,d]cyklohepten smelter ved 89 - 90°. Utbytte: 90% av det teoretiske.

d) 40,3 g (0,18 mol) 5-metyl-10-hydroksy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten opploses med 18,9 g (6,234 mol) pyridin

i 200 ml kloroform og tildryppes ved O - 5° en opplosning av 25,6 g (0,216 mol) tionylklorid i 100 ml benzen.

Under innledning av nitrogen rbres reaksjonsblandingen 2 timer ved 45 - 50°, og derefter helles blandingen til 1/2 liter isvann. Efter tilsetning av metylenklorid avskilles det organiske

skikt og vaskes noytral i denne rekkefolge med hver 200 ml l-n

saltsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatlosning og vann.

Den organiske fasen torkes over magnesiumsulfat og opplosningsmidlet fjernes i vakuum ved 45°. Den erholdte rest, det oljeaktige 5-metyl-10-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten anvendes videre rå. Utbytte: 43,5 g, 100% av det

teoretiske.

e) 43,5 g (0,18 mol) av det ifolge eksempel 9d) erholdte rå 5-metyl-lO-klor-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten

kokes 20 timer under tilbakelop med en opplosning av 85,5 g (0,54 mol) 1-piperazinkarboksylsyreétylester i 400 ml benzen. Reaksjonsblandingen helles til 500 ml isvann og efter tilsetning av 100 ml 2-n natronlut, avskilles den benzenholdige fasen, og den vandige fasen utrystes med benzen. De forenede benzenholdige losningene vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og opplosningsmidlet fjernes i vakuum. Den erholdte oljeaktige resten anvendes videre rå.

66,0 g av det ovenfor erholdte råproduktet opploses i 200 ml abs. etanol, tilsettes 40 g kaliumhydroksyd og den erholdte reaksjonsblandingen kokes 20 timer under tilbakelop.

Mens reaksjonslosningen er varm avskilles det utfelte kaliumkarbonat, residumet vaskes med varm etanol og de forenede filtratet inndampes i vakuum til sirup. Den erholdte rest tilsettes i tur og orden 300 ml benzen og 300 ml vann, den benzenholdige fasen avskilles og vaskes nbytral med vann. Efter utrystning med 400 ml 2-n saltsyre, stilles den sure vandige losningen alkalisk med kons. natronlut og den erholdte basen ekstraheres med benzen. Den benzenholdige losningen vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Den erholdte rest, 5-metyl-10-(1-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten anvendes videre rå. Utbytte: 52,5 g, 40% av det teoretiske.

EKSEMPEL 10

Analogt eksempel la) erholdes fblgende sluttprodukter:

a) fra 30,6 g (0,1 mol) rå 5,8-dimetyl-10-(1-piperazinyl) - 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 17,8 g (0,11 mol)

1-(2-kloretyl)-3-metyl-2-imidazolidinon rå l-[2-[4-(5,8-dimetyl-10., H-dihydro-5H-dibenzo[ a, d] cyklohepten-10-yl) -1-piperazinyl] - etyl]-3-métyl-2-imidazolidinon. Utbytte 30,2 g, 70% av det teoretiske. Dioksalatet " 2/3 hydrat (utfelt fra aceton/, dietyleter. og omkrystallisert fra eddiksyreetylester med litt alkohol/dietyletér) smelter ved 162 - 168°.

b) fra 30,6 g (O-l mol) rå 5,8-dimetyl-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-5H-dibénzo[a,d]cyklohepten og 19,4 g (0,11 mol)

1-(3-klorpropyl)-3-metyl-2-imidazolidinon rå l-[3-[4-(5,8-dimetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-pipera-zinyl] -propyl]-3-metyl-2-imidazolidinon. Utbytte 32,2 g, 72%

av det teoretiske. Dioksalatet " 1/3 hydrat smelter ved 198 - 200°.

Det som utgarigsprodukt anvendte rå 5,8-dimetyl-10-ti-pi pérazinyl )-IO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten erholdes analogt eksempel 9c) - e) fra 5,8-dimetyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-on (smp. 99° i dietyleter) over folgende mellomprodukter: c^) 5,8-dimetyl-10-hydroksy-10,ll-dihydro-5H-dibenzp[a,d]

cyklohepten. Smp. 87 - 94° fra metylcykloheksan/pentan.

c2) 5,8 dimetyl-10-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten som råprodukt.

EKSEMPEL 11

Analogt eksempel 4 erholdes folgende sluttprodukter:

a) fra 3,1 g (0,01 mol) 8-klor-IO-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 2,80 g (0,14 mol) 1-metyl-3,3-bis(2-kloretyl)-urea l-[2-[4-(8-kiorT10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinonet med smp. 134 - 135°. Utbytte 2,4 g = 60% av det teoretiske. b) fra 2,7 g (0,01 mol) 10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 2,80 g (0,14 mol) l-metyl-3,3-bis-(2-kloretyl)-urea l-[2-[4- (10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon med smp. 117 - 118°. Utbytte 2,82 g, 70% av det teoretiske. c) fra 3,08 g (0,01 mol) rå 8-metoksy-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 2,80 g (0,014 mol)

l-metyl-3,3-bis(2-kloretyl)-urea l-[2-[4-(8-metoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon med smp. 122 - 123° (fra eddiksyreetylester/petroleter). Utbytte 2,95 g, 68% av det teoretiske.

d) fra 2,92 g (0,01 mol) rå 5-metyl-10-(1-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 2,8 g (0,014 mol)

l-metyl-3,3-bis-(2-kloretyl)-urea 2,63 g rå l-[2-[4-(5-metyl-lO,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon, som med oksalsyre gir dioksalatet 2/3 hydrat med smp. 120 - 125° (fra eddi ksyreetylester/etanol-dietyleter).

e) fra 3,06 g (0,01 mol) rå 5,8-dimetyl-10-(1-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 2,80 g (0,014 mol)

l-metyl-3,3-bis-(2-kloretyl)-urea 2,55 g rå l-[2-[4-(5,8-dimetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon som med oksalsyre gir dioksalatet 2/3 hydrat med smp. 162 - 168°.

EKSEMPEL 12

Analogt eksempel 4 erholdes fra:

a) 3,08 g (O,01 mol) rå 8-metoksy-10-(1-piperazinyl)-10,li-di hydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 3,18 g (0,014 mol) 1-isopropyl-3,3-bis-(2-kloretyl)-urea 2,92 g l-[2-[4-(8-metoksy-10,1l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon, som med maleinsyre (utfelt fra aceton/dietyleter og omkrystallisert fra etanol/ dietyleter) gir bis-maleatet 3/4 hydrat med smp. 125 - 127°.

Det som utgangsprodukt anvendte 1-isopropyl-3,3-bis(2-klor-etyl )-urea erholdes som folger: b) 10,5 g (0,1 mol) frisk destillert dietanolanin opploses i 100 ml abs. metylenklorid og tildryppes ved 0 - 5° i lopet

av 30 min. 8,95 g (0,105 mol) isopropylisocyanat, hvilket loses i 20 ml abs. metylenklorid. Reaksjonsblandingen rores 1

time ved romtemperatur og 1 time ved tilbakelopstemperatur.

Efter endt avkjoling tildryppes en opplosning av 25,0 g (0,21 mol) tionylklorid i 25 ml abs. metylenklorid ved 0-5°. Reaksjonsblandingen kokes 4 timer under tilbakelop, inndampes til torrhet i vakuum og torkes i hoyvakuum ved 40°. Den erholdte rest, det oljeaktige l-isopropyl-3,3-bis(2-kloretyl)-urea anvendes videre rå.

EKSEMPEL 13

Analogt eksempel 4 erholdes:

a) fra 2,7 g (0,01 mol) 10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 3,37 g (0,014 mol) 1-butyl-3,3-bis(2-kloretyl)-urea l-[2-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-butyl-2-imidazolidinon med smp. 86 - 87° (fra eddiksyreetylester/ petroleter). Utbytte er 2,99 g, 67% av det teoretiske.

Det som utgangsstoff anvendte l-butyl-3,3-bis-(2-klor-etyl) -urea erholdes analogt eksempel 12b) fra: b) 10,5 g (0,1 mol) friskt destillert dietanolamin og IO,4 g (0,105 mol) butylisocyanat med 25,0 g (0,21 mol) tionylklorid. Den erholdte rest, det oljeaktige l-butyl-3,3-bis(2-klor-ety D-urea anvendes videre rått.

EKSEMPEL 14

Analogt eksempel 3a) erholdes folgende sluttprodukter:

a) fra 13,2 g (0,05 mol) 8,10-diklor-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyklohepten og 15,9 g (0,075 mol) 1-[2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon l-[2-[4-(8-klpr-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinonet med smp. 134 - 135°. Utbytte er 6,55 g, 30%

av det teoretiske. Bis-metansulfonat " 1 1/3 hydrat, smp.

180 - 181° fra etanol/dietyleter.

b) fra 11,4 g (0,05 mol) 10-klor-lO,ll-dihydro-5H-dibenzoI-[a,d]cyklohepten og 15,9 g (0,075 mol) l-[2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon l-[2-[4T(10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-mety1-2-imidazolidinon med smp. 117 - 118°. Utbytte er 9,3 g, 46% av det teoretiske. Monomaleat smp. 172 - 173° (i etanol/dietyleter). c) fra 12,9 g (0,05 mol) rå 8-metoksy-10-klor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 15,9 g (0,075 mol) l-[2-ti-pi perazinyl ) -etyl] -3-metyl-2-imidazolidinon l-[2-[4-(8-metoksy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[ a ,d] cyklohepten-10-yl) -1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon med smp. 122 - 123°. Utbytte 8,7 g, 48% av det teoretiske. Bis-maleatet smelter ved 144 - 146° (i etanol/dietyleter). d) fra 13,2 g (0,05 mol) 8,10-diklor-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 18,0 g (0,0 75 mol) 1-[3-ti-pi perazinyl)-propyl]-3-etyl-2-imidazolidinon rå l-[3-[4-(8-klor-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-etyl-2-imidazolidinon. Utbytte er 7,7 g, 33% av det teoretiske. Bis-maleatet smelter ved 113 - 115° (i abs. etanol/dietyleter). e) fra 11,4 g (0,05 mol) 10-klor-lO,ll-dihydr.o-5H-dibenzo-[a,d]cyklohepten og 18,0 g (0,075 mol) l-[3-(1-piperazinyl)-propyl]-3-etyl-2-imidazolidinon rå l-[3-[4-(10,11-dihydro-dibenzo-fa ,d]-cyklohepten-10-yl) -1-piperazinyl] -propyl]-3-etyl-2-imidazolidinon. Utbytte 10,4 g er 48% av det teoretiske. Bis-maleatet ' 1/2 hydrat smelter ved 104 - 106° (i aceton med litt etanol/dietyleter). f) fra 12,9 g (0,05 mol) 8-metoksy-10-klor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 17,0 g (0,075 mol) 1^[3-(1^ piperazinyl)-propyl)-3-metyl-2-imidazblidinon rå l-[3-[4-(8-metoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl-propyl]-3-metyl-2-imidazolidinon. Utbytte er 9,65 g, 43% av det teoretiske. Bis-maleatet * 3/4 hydrat smelter ved 106 - 108° (i etanol/dietyleter). g) fra 11,4 g (0,05 mol) 10-klor-lO,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyklohepten og 19,0 g (0,075 mol) l-[2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-butyl-2-imidazolidinon l-[2-[4-[lO,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-butyl-2-imidazolidinon med smp. 86 - 87° (fra eddiksyreetylester/ petroleter), utbytte er 8,9 g, 40% av det teoretiske.

EKSEMPEL 15

Analogt eksempel 3a) erholdes folgende sluttprodukt:

a) fra 13,2 g (0,05 mol) 8,10-diklor-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 20,1 g (0,075 mol) l-(3-ti-pi perazinyl) -propyl] -3-butyl-2-imidazolidinon rå l-[3-[4-(8-klor-10 , ll-dihydro-5H-dibenzo[a ,d] cyklohepten-lO-^yl) -1-piperazinyl]-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon, utbytte er 7,65 g, 31% av det teoretiske.

Dihydrokloridet<*>2/3 hydrat smelter ved 195 - 197° (i etanol/ eddiksyreetylester/dietyleter).

Det som utgangsprodukt anvendte 1-[3-(1-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon erholdes som folger: b) 218 g (1,0 mol av det ifolge eksempel 5d) erholdte l-(3-klorpropyl)-3-butyl-2-imidazolidinon opploses med 175 g (1,1 mol)

1-piperazinkarboksylsyreetylester i 1000 ml dietylketon og kokes under tilsetning av 304 g (2,0 mol) kaliumkarbonat 24 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen filtreres varm, den 1 erholdte rest kokes 2 ganger med hver 500 ml kloroform og avfiltreres. De forenede filtrater inndampes til tbrrhet i

vakuum og den oljeaktige rest destilleres i hoyvakuum.

Det rene l-[3-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon koker ved 180 - 210 o /0,01 torr nD 24<=>1,4946. Utbytte 266 g = 78% av det teoretiske.

c) 340,4 g (1,0 mol) 1-[3-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon tilsettes til en opplosning

av 300 g kaliumhydroksyd i 1500 ml abs. etanol og kokes 16

timer under tilbakelop. Det utfelte bunnfall avfiltreres og vaskes ut med varm etanol.

De forenede filtrater inndampes i vakuum vidtgående, og den erholdte rest opptaes i 1000 ml benzen og 300 ml vann. Den vandige fasen avskilles, mettes med kaliumkarbonat og utrystes fire ganger med benzen. De forenede benzenlosningene torkes over kaliumkarbonat og opplosningsmidlet fjernes i vakuum.

Den erholdte rest destilleres i hoyvakuum, hvorved det rene l-[3-(1-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon koker ved

145 - 150°/0,01 torr. n^<4>= 1,5006. Utbytte er 250 g, 93%

av det teoretiske.

EKSEMPEL 16

Analogt eksempel 3a) erholdes folgende sluttprodukt:

a) fra 12,9 g (0,05 mol) rå 8-metoksy-10-klor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 18,0 g (0,075 mol) l-[2-(l-piperazinyl)-etyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon rå l-[2-[4-(8-metoksy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-pip-erazinyl]-etyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinoh, utbytte er 10,1 g, 44% av det teoretiske. Bis-maleatet " 3/4 hydrat smelter ved 125 - 127° (i abs. etanol/dietyleter).

Det som utgangsprodukt anvendte l-[2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon erholdes analogt eksempel 15b) og c).

b) 190,6"g (1,0 mol) av det ifolge éksenpel 8b) erholdte l-(2-kloretyl)-3-isopropyl-2-imidazolidinon og 175 g (1,1 mol) 1-piperazinkarboksylsyreetylester gir 280 g l-[2-[4-etoksy- karbony1-1-pi<p>erazin<y>1]-et<y>l]-3-i sopropyl-2-imidazolidinori som rå rest, som efter fjernelse av en forfraksjon (kp. = 140-190°/0,01 torr) har blitt erholdt i hoyvakuum. Av dette fåes ved forsåpning 158 g l-[2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon. Utbytte = 73%, kp. = 15O-155°/0,01 torr n^<4>= 1,5034.

EKSEMPEL 17

Analogt eksempel 3a) erholdes folgende sluttprodukter:

a) fra 12,1 g (0,05 mol) av det ifolge eksempel 9d) erholdte rå 5-metyl-10-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og

15,9 g (0,075 mol) 1-[2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon rå l-[2-[4-(5-metyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-mety1-2-imidazolidinon, utbytte- 7,2 g, 37% av det teoretiske. Dioksalatet 2/3 hydrat smelter ved 120 - 125° (i eddiksyreetylester med litt etanol/dietyleter).

b) fra 12,1 g (0,05 mol) av det ifolge eksempel 9d) erholdte

rå 5-metyl-10-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og

17,0 g (0,075 mol) 1-[3-(1-piperazinyl)-propyl]-3-metyl-2-imidazolidinon rå l-[3-[4-(5-metyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-mety1-2-imidazolidinon. Utbytte 7,55 g, 35% av det teoretiske.

Dioksalatet smelter ved 162 - 165° (i abs. etanol/ dietyleter). c) fra 12,8.g (0,05 mol) rå 5,8- dimetyl-lO-klor-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 15,9 g-(0,075 mol) l-[2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon rå l-[2-[4-(5,8-dimetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon. Utbytte 6,9 g,

32% av det teoretiske.

Dioksalatet " 2/3 hydrat smelter, ved 162'- 168° (fra etanol/ eddiksyreetylester/eter). d) fra 12,8 g (0,05 mol) rå 5,8-dimetyl-10-klor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten og 17,0g (0,075 mol) l-[3-(1-piperazinyl)propyl]-3-metyl-2-imidazolidinon rå l-[3-[4- (5,8-dimetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-metyl-2-imidazolidinon, utbytte 8,5 g,

38% av det teoretiske.

Dioksalatet • 1/3 hydrat smelter ved 198 - 200° (fra litt abs. etanol/eddiksyreetylester/dietyleter).

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk virksomme imidazolidinonderivater med den gen erelle formel I,

hvor X betyr hydrogen, klor, metyl- eller metoksy- gruppen, en lavere alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, hydrogen eller metylgruppen og n 2 eller 3, såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer,karakterisert vedat man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel II,

hvor X og R2har den under formel I angitte betydning, eller et alkalimetallderivat av en slik forbindelse med en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med den generelle formel III,

hvor R^og n har den under formel I angitte betydning, at mån b) omsetter en forbindelse med den i krav 1 definerte generelle formel II, hvor X og R2har den i' formel I angitte betydning, eller et alkalimetallderivat av en slik forbindelse med en forbindelse med den generelle formel IV,

hvor Y betyr halogen, og R^har den i krav 1 under formel I angitte betydning, eller med et alkalimetallderivat av en slik forbindelse, eller at man c) omsetter en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med den generelle formel V,

hvor X og R^ har de i formel I angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel VI,

hvor R og n har de under formel I angitte betydninger, eller med et alkalimetallderivat av en slik forbindelse, og hvor-etter man eventuelt overforer det erholdte reaksjonsprodukt med en uorganisk eller organisk syre i et addisjonssalt.