NO128441B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO128441B NO128441B NO03009/70A NO300970A NO128441B NO 128441 B NO128441 B NO 128441B NO 03009/70 A NO03009/70 A NO 03009/70A NO 300970 A NO300970 A NO 300970A NO 128441 B NO128441 B NO 128441B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mol
- compound
- general formula
- thieno
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- -1 methyl- Chemical group 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXOGGHWPRRAAH-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylthieno[2,3-b][1,5]benzothiazepine Chemical compound N1(CCNCC1)C=1C2=C(SC3=C(N1)C=CC=C3)SC=C2 XHXOGGHWPRRAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- KJSZQYWMTBMLEE-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylthieno[2,3-b][1,5]benzothiazepine Chemical compound CSC=1C2=C(SC3=C(N1)C=CC=C3)SC=C2 KJSZQYWMTBMLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KYUINFOTNHJUSI-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2-chloroethyl)-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)N(CCCl)CCCl KYUINFOTNHJUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVHDXFBAHDJHEY-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(3-chloropropyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClCCCN1C(N(CC1)CCCC)=O BVHDXFBAHDJHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCYOLXVCNFMVGF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepine Chemical group ClC1=CC2=C(SC3=C(N=C2Cl)C=CC=C3)S1 BCYOLXVCNFMVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEEUFWDGCHUMFT-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2-hydroxyethyl)-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)N(CCO)CCO VEEUFWDGCHUMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSFVTENRZYXLSW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-ethylimidazolidin-2-one Chemical compound CCN1CCN(CCCl)C1=O CSFVTENRZYXLSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGLGGIMEUXCCDC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-methylimidazolidin-2-one Chemical compound CN1CCN(CCCl)C1=O PGLGGIMEUXCCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOJIHTRFJASSFW-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(2-chloroethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound CCCCN1CCN(CCCl)C1=O BOJIHTRFJASSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRNIBHYQCXSSHD-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(3-piperazin-1-ylpropyl)imidazolidin-2-one Chemical compound N1(CCNCC1)CCCN1C(N(CC1)CCCC)=O DRNIBHYQCXSSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPYRFXQDUFQOM-UHFFFAOYSA-N 1-ethylimidazolidin-2-one Chemical compound CCN1CCNC1=O NSPYRFXQDUFQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXVLBMCJFVQLHH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(2-piperazin-1-ylethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N(C)CCN1CCN1CCNCC1 MXVLBMCJFVQLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFQYEYLXTYPTSP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-isothiocyanatophenyl)sulfanylthiophene Chemical compound S1C(=CC=C1)SC1=C(C=CC=C1)N=C=S RFQYEYLXTYPTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSTJEMHMLVHMKW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorothiophen-2-yl)sulfanylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(Cl)S1 RSTJEMHMLVHMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDBRXJHWVHNZQY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylsulfanylthieno[2,3-b][1,5]benzothiazepine Chemical compound ClC1=CC2=C(SC3=C(N=C2SC)C=CC=C3)S1 NDBRXJHWVHNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOEIKRFYJVHMFU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5H-thieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-4-one Chemical compound ClC1=CC2=C(SC3=C(NC2=O)C=CC=C3)S1 IOEIKRFYJVHMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRMDZVGRJNWWTR-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1,1-bis(2-chloroethyl)urea Chemical compound CCCCNC(=O)N(CCCl)CCCl YRMDZVGRJNWWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOHFOVVANBMXLX-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-thiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)S1 LOHFOVVANBMXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- FKWPWZBCUPMCRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-(3-butyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)propyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)N1CCN(CC1)CCCN1C(N(CC1)CCCC)=O FKWPWZBCUPMCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DBGIGBAYFXOPKD-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2-chloroethyl)-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)N(CCCl)CCCl DBGIGBAYFXOPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBHAQYJNTMNFSK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3-methylimidazolidin-2-one Chemical compound CN1CCN(CCCCl)C1=O QBHAQYJNTMNFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILBUTIXHGQRMBR-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-1-(2-chloroethyl)-3-(3-chloropropyl)urea Chemical compound C(CCC)N(C(=O)NCCCCl)CCCl ILBUTIXHGQRMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatopropane Chemical compound ClCCCN=C=O RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFWFWPZOZJUZOK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(3-piperazin-1-ylpropyl)imidazolidin-2-one Chemical compound N1(CCNCC1)CCCN1C(N(CC1)C)=O DFWFWPZOZJUZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPZTKBRUCILQD-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazolidin-2-one Chemical compound CN1CCNC1=O JTPZTKBRUCILQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNCCO LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVFPRUJQXMOFFO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-isocyanatophenyl)sulfanylthiophene Chemical compound N(=C=O)C1=C(C=CC=C1)SC=1SC(=CC1)Cl OVFPRUJQXMOFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJQXHRAVSGSXKH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-nitrophenyl)sulfanylthiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(Cl)S1 MJQXHRAVSGSXKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUODVMPSVLWLK-UHFFFAOYSA-N 5H-thieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-4-one Chemical class S1C=CC2=C1SC1=C(NC2=O)C=CC=C1 ZGUODVMPSVLWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AANBWLFAJDHNLZ-UHFFFAOYSA-N S1C=CC2=C1SC1=C(N=C2N2CCN(CC2)CCCN2C(N(CC2)CCCC)=O)C=CC=C1 Chemical compound S1C=CC2=C1SC1=C(N=C2N2CCN(CC2)CCCN2C(N(CC2)CCCC)=O)C=CC=C1 AANBWLFAJDHNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- ASGJEMPQQVNTGO-UHFFFAOYSA-N benzene chloroform Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 ASGJEMPQQVNTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNPRQFXALKZTA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-thieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-4-ylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C2=C(SC3=C(N1)C=CC=C3)SC=C2 YKNPRQFXALKZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical class OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye,
farmakologisk virksomme imidazfflidinonderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrorer fremgangsmåter for fremstilling av nye imidazolidinonderivater med den generelle formel I, hvor R betyr en lavere alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,
.n 2 eller 3 og
Y hydrogen eller klor,
såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Slike forbindelser, spesielt
1-; 2-\ 4-(tienoj 2,3-b)j1, 5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinylj-etylj-3-metyl-2-imidazolidinon, såvel som deres salter har verdi-fulle farmakologiske egenskaper og en hby terapeutisk indeks. De virker ved peroral, rektal eller parenteral administrasjon sentraldempende, f.eks. nedsetter de motiliteten, hemmer betingede reaksjoner, potenserer narkosen, virker antiemetisk, har en hypoterm virkning, viser en hemmende virkning ved "test de la traction" og nedsetter aggressiviteten hos kampmus. Videre viser de også en adrenolytisk og histamin-
og serotonin-antagonistisk virkning. Disse virkningskvaliteter, hvilke kan oppfattes ved utvalgte standardforsok jsml. R. Domenjoz og W. Theobald, Arch.. Int. Pharmacodyn. 120 450 (1959) og W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)], karakteriserer forbindelsene som egnet til behandling av spennings- og irritasjonstilstander og til behandling av psykosomatiske forstyrrelser.
I forbindelsene med den generelle formel I kan R bety lavere alkylgrupper, f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl- eller tert. butylgruppen.
For fremstilling ifolge oppfinnelsen av en forbindelse med den generelle formel I omsetter man en forbindelse med den generelle formel II
hvor Y har den under formel I angitte betydning, eller et alkalimetallderivat av en slik forbindelse med en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med den generelle formel III,
hvor R og n har den under formel I angitte betydning, og overforer eventuelt reaksjonsproduktet med en uorganisk eller organisk syre til. et addisjonssalt.
Egnede reaksjonsdyktige estere av forbindelser med den generelle formel III er f.eks. halogenider, som klorider eller bromider, videre sulfonsyreestere, f.eks. metansulfonsyreesteren eller o- eller p-toluensulfonsyreesteren.
Disse estere omsettes med den frie basen II, fortrinnsvis i nærvær av et opplosningsmiddel. Egnede opplosningsmidler er slike, som er inerte under reaksjonsbetingelsene, f.eks. hydrokarboner, som benzen, toluen eller xylen, halogenhydrokarboner, som kloroform, eterlignende væsker, som eter eller dioksan,
såvel som lavere alkanoner, som aceton, metyletylketon eller dietylketon. Reaksjonstemperaturene ligger mellom ca. 50 -
150°, fortrinnsvis ved kokepunktet for det anvendte opplosningsmidlet.
Ved omsetningen ifolge oppfinnelsen av 1 molekvivalent reaksjonsdyktig ester med en molekvivalent fri base avskilles en molekvivalent syre. Denne syre kan bindes til overskytende base med formel II eller til det dibasiske reaksjonsproduktet. Fortrinnsvis tilsetter man reaksjonsblandingen et syrebindende middel. Egnede syrebindende midler er f.eks. alkalimetall-karbonater, som natrium- eller kaliumkarbonat, videre tertiære organiske baser, som f.eks. pyridin, trietylamin eller N,N-diisopropyl-etylamin. Overskytende tertiære baser kan også anvendes som opplosningsmiddel.
Anvender man ved reaksjonen ifolge oppfinnelsen i stedet for
den frie basen med den generelle formel II et alkalimetallderivat av en slik, f.eks. et natrium-, kalium- eller litiumderivat, så er det fordelaktig å gjennomfore reaksjonen i et hydrokarbon, f.eks. i benzen eller toluen.
Dannelsen av den forste reaksjonskomponentens alkalimetallderivater skjer fortrinnsvis in situ, f.eks. ved tilsetning av minst en molekvi valent alkalimetallhydrid, alkalimetar-lamid eller en alkalimetallorganisk forbindelse, forutsatt at man utgår fra en molekvivalent fri base. Som alkalimetallamider anvendes f.eks. natrium- og litiumamid, som alkalimetallhydrid natriumhydrid og som alkalimetallorganisk forbindelse fenyl-litium eller butyllitium.
Av utgangsstoffene med den generelle formel II kan 4- (1-piperazinyl)-tieno[2,3-b][1,5]benzotiazepinet erholdes med folgende fremgangsmåte: Man utgår fra 4-klor-tieno[2,3-b][1,5]-benzotiazepin, som man i benzen kondenserer med 1-piperazinkarboksylsyreetylester . til 4- (tieno[ 2 , 3-b] [l ,5]benzotiazepin-4-yl) - piperazin-l-karboksylsyreetylester, derefter hydrolyserer og dekarboksylerer man koridensasjonsproduktet ved oppvarming med kaliumhydroksyd i etanol. Andre utgangsstoffer med den generelle formel II kan fremstilles analogt.
Den andre reaksjonskomponenten ifolge oppfinnelsens fremgangsmåte er de reaksjonsdyktige estere av forbindelser med den generelle formel III. Av disse forbindelser er f.eks. l-(2-klor-etyl)- og 1-(3-klor-propyl)-3-metyl-2-imidazolidinon såvel som 1-(2-klor-etyl)-3-butyl-2-imidazolidinon kjente og lar seg fremstille ifolge forskjellige fremgangsmåter. Ytterligere forbindelser av denne type kan fremstilles analogt.
Efter en andre fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen erholdes forbindelser med den generelle formel I, hvor symbol n = 2, når man omsetter en forbindelse med den generelle formel II, hvor Y har den under formel I angitte betydning, eller et alkalimetallderivat av en slik forbindelse med en forbindelse med den generelle formel IV,
hvor Z betyr halogen, og
R har den under formel I angitte betydning,
eller med et alkalimetallderivat av en slik forbindelse, og overforer eventuelt reaksjonsproduktet med en uorganisk eller organisk syre til et addisjonssalt.
Z-resten i den generelle formel IV er som halogen fortrinnsvis klor eller brom.
Omsetningen ifolge oppfinnelsen av de frie basene med den generelle formel II, eller deres alkalimetallderivater med urinstoffderivater hhv. deres alkalimetallderivater kan foretaes i de samme opplosningsmidler eller utspedningsmidler og ved de samme reaksj onstemperaturer. som ved den forste fremgangsmåten. Ved omsetningen av en molekvivalent fri base med en molekvi valent fritt urinstof f derivat avspaltes to mole r/i. valent halogenhydrogen, som kan bindes til de samme syrebindende midler. Begge reaksjonskomponentene anvendes som alkalimetall-deri vater, f.eks. som natrium-, kalium- eller litiumderivat, fortrinnsvis in situ ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, wsse alkalimetallderivater erholdes analogt alkalimetall-deri vatene ifolge den forste fremgangsmåten.
Fremstillingen av utgangsstoffer med den generelle formel II
er forklart i tilknytning til den forste fremgangsmåten.
Et utgangsstoff, som faller under den generelle formel IV, er l-metyl-3,3-bis-(2-klor-etyl)-urinstoff, som man kan erholde f.eks. utgående fra dietanolamin. Dietanolaminet gir med 1-metylisocyanat l-metyl-3,3-bis-(2-hydroksy-etyl)-urinstoff, som reagerer med tionylklorid under avspaltning av svovel-dioksyd og klorhydrogen. Andre utgangsstoffer med den generelle formel IV kan fremstilles analogt.
Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles efter
en tredje fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen, idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel V,
hvor Y har den under formel I angitte betydning og Q betyr' resten av en reaksjonsdyktig ester, merkapto-gruppen, en lavere alkoksy- eller alkyltiogruppe, en aktivert alkoksy- eller alkyltiogruppe, med en forbindelse med den generelle formel VI,
hvor R og n har den under formel I angitte betydning, eller med et alkalimetallderivat av en slik forbindelse og overforer det erholdte reaksjonsproduktet med en uorganisk eller organisk syre til et addisjonssalt.
Rester av egnede reaksjonsdyktige estere er f.eks. hdogenider som klorider eller bromider, videre sulfonsyreestere, som metansulfonsyreesteren, o- eller p-toluensulfonsyreesteren, eller o-klor- eller o-klor-benzensulfonsyreesteren.
Som lavere alkoksy- eller alkyltiogruppe er Q i den generelle formel V fortrinnsvis metoksy-, etoksy- hhv. metyltio- eller etyltiogruppe, som aktivert alkoksy- eller alkyltiogruppe fortrinnsvis o- eller p-nitrobenzyloksy- hhv. o- eller p-nitrobenzyltiogruppen og som halogen klor.
Egnede utgangsstoffer med den generelle formel V er f.eks. slike forbindelser, hvis grupper Y og Z overensstemmer med de rester som er oppregnet i tilknytning til formel" V.
En gruppe av. slike utgangsstoffer, 4-klor-tieno[2,3-b][l,5]benzo-tiazepinet og derivater av denne forbindelse, fremstilles idet man går ut fra tilsvarende tieno[2,3-b][1,5]benzotiazepin-4(5H)-on-forbindelser og klorerer disse i 4-stillingen ved hjelp av fosforpentaklorid.
Et annet utgangsstoff med den generelle formel V er 2,4-diklor-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepinet som f.eks. utgående fra 2-klor-5-merkapto-tiofen kan fremstilles som folger: Man kondenserer den nevnte forbindelse med l-klor-2-nitro-benzen i nærvær av natriumhydroksyd til 2-(o-nitro-fenyltio)-5-klor-tiofenet, som ved hjelp av jern og fortynnet saltsyre blir redusert til 2-(1-amino-fenyltio)-5-klor-tiofen. Fosgen overforer det erholdte amin i det rå 2-(o-isocyanato-fenyltio)-5-klor-tiofen. Dette isocyanat cykliseres ved hjelp av aluminiumklorid til 2-klor-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin-4(5H)-on, og fosforpentaklorid omdanner til slutt det cykliske laktam i det tilsvarende 4-klor-derivat. Til disse utgangsstoffer beslektede 2-alkoksy- eller 2-alkyltioderivater av 4-klor-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepinet kan fremstilles analogt.
Videre er som representanter for forbindelser med den generelle formel VI f.eks. 1-j2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-metyl-2-imida-zoli'riinon . l-[ 3- (1-piperazinyl) -propyl] - 3-metyl-2-imidazolidinon såvel som de tilsvarende 3-etylforbindelsene kjente, og de er fremstillbare ifolge forskjellige fremgangsmåter. Andre forbindelser av denne type kan erholdes analogt.
Omsetningen ifolge oppfinnelsen foretaes fortrinnsvis i
inerte opplosningsmidler. Egnede inerte opplosningsmidler er f.eks. hydrokarboner, som benzen eller toluen, halogenhydrokarboner, som kloroform, eter, som dietyleter og dioksan,
såvel som lavere alkanoner, som aceton eller metyletylketon.
I tilfelle det ved kondensasjon av en mol av en forbindelse med den generelle formel V med et mol. av en forbindelse med den generelle formel VI avspaltes 1 mol syre, kan det som syrebindende middel tilsettes forbindelsen med den generelle formel VI i overskudd, eller man anvender en tertiær organisk base,
som trietylamin, N-etyl-diisopropyl-amin, eller pyridin som sådan. Eventuelt kan de anvendte basene alene tjene som reaksjonsmedium. Alt efter hvilken betydning n, R, Q og Y
har forloper reaksjonen mer eller mindre eksoterm. For å
gjore reaksjonen fullstendig oppvarmes fortrinnsvis reaksjonsblandingen.
Anvender man ved reaksjonen ifolge oppfinnelsen i stedet for en forbindelse med den generelle formel VI et alkalimetallderivat av en slik, f.eks. et natrium-, kalium- eller litiumderivat, så er det fordelaktig å gjennomfore reaksjonen i et hydrokarbon, som benzen eller toluen.
De ifolge oppfinnelsens fremgangsmåte erholdte forbindelser med den generelle formel I blir til slutt, hvis onsket, over-fort på vanlig måte i deres addisjonssalter med uorganisk og organisk syre. F.eks. tilsetter man en opplosning av en forbindelse med den generelle formel I i et organisk opplosningsmiddel den som saltkomponent onskede syre eller med en losning av den samme. Fortrinnsvis velger man for omsetningen organiske opplosningsmidler, i hvilke det dannede salt er tungt loselig, for at det kan avskilles ved filtrering. Slike opplosningsmidler er f.eks. metanol, aceton, metyletylketon, aceton-etanol, metanol-eter eller etanol-eter. Til anvendelse som legemidler kan i stedet for frie baser farmasøytisk aksep-terbare syreaddisjonssalter anvendes, dvs. salter med slike syrer, hvis anioner ved de doseringer som kommer på tale ikke er toksiske. Videre er det av fordel når de som legemidler anvendte salter er godt krystalliserbare samt ikke eller lite hygroskopiske. Til saltdannelse med forbindelser med den generelle formel I kan f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogen-syre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etartsulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, eddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzosyre, salisylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre og enbonsyre anvendes.
De etterfolgende eksempler redegjor nærmere for fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I. Temperatu-rene er angitt i Celsius-grader.
EKSEMPEL 1
a) Man oppvarmer en suspensjon av 12 g (0,040 mol) 4-(1-piperazinyl)-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin, 8,8 g (0,040 mol)
1-(3-klor-propyl)-3-butyl-2-imidazolidinon, 2,5 g (0,018 mol) kaliumkarbonat og 0,5 g (0,0003 mol) natriumjodid i 80 mol dietylketon 24 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen avkjoles, bunnfallet avsuges, bunnfallet eftervaskes med aceton og filtratet inndampes i vakuum. Man opptar residumet i eddiksyreetylester og vann, avskiller den vandige fasen og ekstraherer den organiske fasen med 2^n saltsyre. Man feller ut i det saltsyre ekstraktet den frie basen med kons. ammoniakk og den rå basen opptaes i eddiksyreetylester. Eddiksyre-etylesteropplosningen vaskes med vann; torkes over'natriumsuifat og inndampes. Man opploser residumet i 100 ml torket metyletylketon, tilsetter 15 ml abs. etanol og utfeller disulfatet forsiktig med kons. ren svovelsyre. Det erholdte l-[3-[4-(tieno-[2,3-b][1,5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-butyl-
2-imidazolidinon-disulfat smelter ved 232 - 235° under spaltning. Utbytte er 25,76 g, 95% av det teoretiske.
4-(1-piperazinyl)-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin og 1-(3-klor-propyl )-3-butyl-2-imidazolidinon, som anvendes som utgangs-stof f er kan fremstilles som folger: b) Man tilsetter en opplosning av 10,0 g (0,0396 mol) 4-klor-tieno[2,3-bI[l,5]benzotiazepin .i 10 ml kloroform og 40 ml
benzen 19,5 g (0,123 mol) 1-piperazinkarboksylsyre-etylester og koker losningen 16 timer under tilbakelop. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, den rå,frie basen utfelles med 20 ml kons ammoniakk, 100 ml vann tilsettes og basen ekstraheres med eter. Man vasker eterlosningen noytral med vann, torker den over natriumhydroksyd, inndamper den og omkrystalliserer residumet i etanol. Det erholdte, rene 4-(tieno[2,3-b|-[l,5]benzotiazepin-4-yl)-piperazin-l-karboksylsyreetylester smelter ved 155 - 156°.
Den samme forbindelse erholdes også på folgende måte:
10,5 g (0,04 mol) 4-metyltio-tieno[2,3-b][1,5]benzotiazepin og 44 g (0,28 mol) 1-piperazinkarboksylsyreetylester oppvarmes 24 timer ved 150 - 160°. Reaksjonsblandingen utrystes med vann ag benzen, den organiske fasen vaskes 4 ganger med vann og torkes over magnesiumsulfat. Efter filtrering med aktivkull inndampes den erholdte benzenholdige losningen til torrhet og resten omkrystalliseres i eter-petroleter. Det rene 4-(tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinkarboksylsyre-etylester smelter ved 154 - 155°. Utbytte: 8,0 g = 57% av det teoretiske.
Fremstillingen av det anvendte utgangsmaterialet 4-(metyltio-tieno[2,3-b][1,5]benzotiazepin beskrives i eksempel 11 b) - d).
c) 6,5 g (0,0174 mol) av det ifolge b) erholdte karboksylsyre-ester opploses i 70 ml abs. etanol, tilsettes 8,0 g (0,15 mol)
kaliumhydroksyd og blandingen kokes 16 timer under tilbakelop.
Man avkjoler reaksjonslbsningen,inndamper den i vakuum, tilsetter residumet vann og opptar basen i eter. Eteropplosningen vaskes noytral med vann, torkes over natriumhydroksyd og inndampes. Man omkrystalliserer residumet i bensin, hvorpå
man erholder det rene 4-(1-piperazinyl)-tieno[2,3-b][1,5|-benzotiazepin, som smelter ved 131 - 132,5°. Den frie basen overfores i fumaratet med smp. 204 - 206°.
d) 19,6 g (0,175 mol) 2-bu tylamino-etanol opploses i 30 ml abs. metylenklorid. Til denne losning drypper man ved - 5°
til 0° i lopet av 45 minutter en opplosning av 20,9 g (0,175 mol)
(3-klor-propyl)-isocyanat i 20 ml abs. metylenklorid. Reaksjonsblandingen rores 2 timer ved 30° og avkjoles til 0°. Til denne avkjolte losning, hvilken inneholder det rå 1-butyl-l-(2-hydroksy-etyl)-3-(3-klor-propyl)-urinstoff, drypper man i lopet av 30 minutter en opplosning av 21,9 g (0,182 mol) tionylklorid i 20 ml abs. metylenklorid. Reaksjonsblandingen kokes til slutt 4 timer under tilbakelop og inndampes i vakuum. Den erholdte rest, det rå 1-butyl-l-(2-klor-etyl)-3-(3-klor-propyl)-urinstoff, torkes i hoyvakuum ved 70 - 80°, derefter oppvarmes den 3 timer i et bad på 120° og til slutt 6 timer i et bad på 140°. Det erholdte, rå 1-(3-klor-propyl)-3-butyl-2-imidazolidinon destilleres i hoyvakuum, kp. 110° - 112°/0,05 torr.
EKSEMPEL 2
Analogt eksempel 1 a) erholder man folgende sluttprodukter:
a) fra 10,0 g (0,0332 mol) 4-(1-piperazinyl)-tieno[2,3-b][l,5]-benzotiazepin og 5,9 g (0,033 mol) 1-(3-klor-propyl)-3-metyl-2-imidazolidinon 1-f3-[4-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinylJ-propyl]-3-metyl-2-imidazolidinon, som med eterholdig saltsyre overfores i det hygroskopiske dihydrokloridet med smp. 232 - 237°. Utbytte 10,8 g, 61,8% av det teoretiske, og b) fra 12,0 g (0,040 mol) 4-(1-piperazinyl)-tieno[2,3-b][1,5]-benzotiazepin og 8,2 g (0,041 mol) 1-(2-klor-etyl)-3-butyl-2-imidazolidinon l.-[ 2-| 4- (tieno[ 2 , 3-b] [l, 5] benzotiazepin-4-yl) -1-piperazinyl]-etyl]-3-butyl-2-imidazolidinon med smp. 104 - 107°
(fra cykloheksan-eter). Utbytte 9,6 g, 51% av det teoretiske. Smp. for dihydrokloridet er 2 38 - 242° under spaltning.
EKSEMPEL 3
a) Analogt eksempel 1 a) erholdes videre:
fra 10,0 g (0,0332 mol) 4- (1-piperazinyl)-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin og 5,9 g (0,0334 mol) 1-(2-klor-etyl)-3-etyl-2-imidazolidinon l-[2-[4- (tieno[2,3-b][1,5|benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-etyl-2-imidazolidinonet med smp. 134 - 136° (i acetonitril). Utbytte 11,6 g, 79,5% av det teoretiske. Smp'. for dihydrokloridet 266 - 267°.
Det som utgangsstoff anvendte 1-(2-klor-etyl)-3-etyl-2-imidazolidinon fremstilles som folger: b) 105,1 g (1,0 mol) friskt destillert dietanolamin opploses i lOOO ml abs. metylenklorid. Til denne losningen drypper man ved 10° i lopet av en time 73,1 g (1,03 mol) etylisocyanat, hvilket er opplost i 200 ml abs. metylenklorid. Man koker reaksjonsblandingen 150 minutter under tilbakelop, avkjoler den til 0° og tildrypper den i lopet av en time en opplosning av 250 g (2,1 mol) tionylklorid i 250 ml abs. metylenklorid. Derefter koker man reaksjonsblandingen 4 timer under tilbakelop, inndamper den i vakuum og torker residumet, det rå -l-etyl-3,3-bis-(2-klor-etyl)-urinstoff, 8 timer ved 70 - 80° i hoyvakuum.
c) 217,0 g (1,02 mol) rå l-etyl-3,3-bis-(2-klor-etyl)-urinstoff opploses i 200 ml etylenglykoldimetyleter. Til denne losningen
drypper man ved 50° under omroring en suspensjon av 27,O g (1,12 mol) natriumhydrid i 400 ml abs. benzen. Reaksjonsblandingen kokes under fortsatt omrdring 8 timer under tilbakelop, og til slutt avkjoles den og filtreres med Celit ® 545 (Merke Johns Manville International Corp., New York). Filterresidumet ekstraheres to ganger med varm benzen. Man inndamper de forenede filtrater i vakuum og destillerer det oljeaktige residumet i hoyvakuum. Det erholdte, rene 1-(2-klor-etyl)-
3-etyl-2-imidazolidinon koker ved 80 /0,001 torr (n^ 20° : 1,4921).
EKSEMPEL 4
Man drypper en opplosning av 17 g (0,067 mol) 4-klor-tieno-[2,3-b][l,5]benzotiazepin i 100 ml abs. benzen under omroring og kjoling til en opplosning av 14,0 g (0,14 mol) trietylamin og 15,5 g (0,073 mol) l-[2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon i lOO ml abs. benzen. Man koker reaksjonsblandingen 24 timer under tilbakelop, avkjoler den og tilsetter den vann og benzen. Den organiske fasen avskilles og ekstraheres omhyggelig med 2-n saltsyre. Man innstiller den vandige fasen til pH = 10 med kons. ammoniakk og utryster den utfelte,
rå base med eddiksyreetylester. Det organiske ekstraktet vaskes godt med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man omkrystalliserer den erholdte rest i benzen-petroleter, hvorefter man erholder 20 g (70% av det teoretiske) 1-1 2 - j 4 - (tienof 2 . 3-b | j 1, 5 | benzotiazepin-4 -yl) -1-piperazinyl | -et^l ] - 3-metyl-2-imidazolidinon med smp. 131°.
Den erholdte base loses i torr, varm aceton og tilsettes til kongosur reaksjon fåes med abs. etanolholdig saltsyre. Dihydrokloridets smp. 260° under spaltning.
EKSEMPEL 5
a) Man drypper en suspensjon av 15,4 .g (0,053 mol) 2,4-diklor-tienoj2,3-bj|1,5]benzotiazepin i 70 ml abs. kloroform
under omroring og kjolning til en opplosning av 6,0 g (0,059 mol) trietylamin og 1.1,6 g (0-,055 mol) 1-1 2-(1-piperazinyl)-etyl J-3-metyl-2-imidazolidinon i 60 ml abs. benzen og koker reaksjonsblandingen 20 timer under tilbakelop. Derefter utsper man den med benzen og vann. Den organiske fasen avskilles og ekstraheres med 2-n saltsyre. Ekstraktet stilles til pH er lik 10 med kons. ammoniakk og den utfelte basen rystes ut med eddiksyreetylester. Eddiksyreetylesterlosningen blekes med kull og Hyflo (reriet diatomérjord), torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man omkrystalliserer residumet i acetonitril og erholder 7,4 g (30,2% av det teoretiske) l-[2-[4-(2-klor-tien6j 2,3-b| [ 1,5|benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl)-etyl]-
3-metyl-2-imidazolidinon med smp. 146 - 150°. Den erholdte base opploses i varm, torr metyletylketon og tilsettes etanolholdig saltsyre til en kongosur reaksjon fåes. Det erholdte dihydrokloridet smelter ved 195 - 197° under spaltning.
Det som utgangsstoff anvendte 2,4-diklor-tieno[2,3-b|[1,5j-benzotiazepin fremstilles som.folger:
b) Man opploser 15,1 g (0,10 mol) 2-klor-5-merkapto-tiofen (sml. E. Jones, og I.M. Moodie, Tetrahedron 2JL, 1333 (1965) j i 70 ml etanol og tilsetter 17,0 g (0,10 mol) l-klor-2-nitro-benzen. Til denne losningen drypper man i lopet av 20 minutter ved 20 - 25° under omroring og kjoling en opplosning av 4,0 g (0,10 mol) natriumhydroksyd i 30 ml etanol. Derefter kokes reaksjonsblandingen 4 timer under tilbakelop, avkjoles og inndampes.i vakuum. Man opptar residumet i eter og vann, avskiller den vandige fasen, torker eterlosningen over kalsiumklorid og inndamper den. Residumet, en lysorange olje renes ved elusjonskromatografi på silikagel (Merck ^ kornstorrelse 0,05 - 0,20 mm). Inndampning av fraksjonen benzen-petroleter (1:9) gir råproduktet, som omkrystalliserer i petroleter.
Det erholdte rene 2-(o-nitro-fenyltio)-5-klor-tiofen smelter
ved 71,8 - 73°.
c) Man opploser 85,5 g (0,31 mol) av den ifolge b) erholdte nitroforbindelsen ved 40° i 200 ml etanol og drypper denne
losning i lopet av 2 timer under energisk omroring til en kokende blanding av 91,0 g (1,62 mol) malt stopejern, 900 ml vann og 18 ml. kons. saltsyre. Reaksjonsblandingen kokes derefter ytterligere 3 timer, derefter avkjoles den til 20°
og stilles alkalisk med 20 ml kons. natronlut. Derved utfelles et bunnfall, som vaskes såvel med vann som. med eter. Man avskiller filtratets vandige fase fra den eterholdige losningen og avdamper etanolen i den vandige fasen i vakuum. Derefter ekstraherer man det vandige residum med den avskilte eterholdige losningen, torker ekstraktet over kalsiumklorid og inndamper det. Residumet destilleres under hoyvakuum, hvorefter man erholder det rene 2-(o-amino-fenyltio)-5-klor-tiofen med kp. 132 - 136°/0,003 torr.
d) Man opploser 80 g (0,81 mol) fosgen i 400 ml abs. toluen ved 0° og tildrypper i lopet av 1 time ved den samme temperatur
og under omroring og innledning av fosgen en blanding av 30,5 g (0,12 mol) 2-(o-amino-fenyltio)-5-klor-tiofen og 100 ml toluen. Reaksjonsblandingen kokes under innledning av fosgen 30 minutter under tilbakelop, hvorved en losning erholdes. Under gjennomstromning av torr nitrogen avkjoler man losningen og inndamper den i vakuum ved 40°. Residumet, det rå 2-(iso-cyanato-fenyltio)-5-klor-tiofen, loses i 30 ml 1,1,2,2-tetrakloretan, tildryppes ved -15° en suspensjon av 16,3 g aluminiumklorid i 80 ml 1,1,2,2-tetraklor-etan. Man oppvarmer suspensjonen i lopet av en time til romtemperatur og holder denne temperatur ytterligere 21 timer under omroring. Derefter heller man reaksjonsblandingen til 200 g is i 50 ml kons. saltsyre og suger av bunnfallet. Man vasker bunnfallet med eter, torker det ved 100° i vakuum, omkrystalliserer det i dioksan, hvorefter det rene 2-klor-tieno[2,3-b][1,5]benzotiazepin-4(5H)-on smelter ved 266 - 268°.
e) Man suspenderer 7,0 g (0,02 mol) av det erholdte laktam i 80 ml abs. toluen, tilsetter suspensjonen 6,7 g (0,05 mol)
pulverisert fosforpentaklorid og oppvarmer blandingen under omroring 30 minutter til 60°. Den erholdte, gule suspensjonen inndames ved 60° og den erholdte rest, 2,4-diklor-tieno[2,3-b]-[l,5]benzotiazepinet, anvendes som råprodukt.
EKSEMPEL 6
Analogt eksempel 5 a) erholder man fra 15,0 g (0,033 mol) 2,4-diklor-tieno[2,3-b][l,5Jbenzotiazepin og 22,0 g (0,082 mol) l-[3-(1-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon l-[3-[4- (2-klor-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin-2-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon. Den råe basen loses i abs. etanol og kons. svovelsyre tilsettes til en kongosur reaksjon fåes.
Man erholder det rå disulfat, hvilket omkrystalliseres i metanol-vann, smp. for disulfatet 246 - 249° under spaltning. Utbytte er 16,0 g, 68% av det teoretiske.
EKSEMPEL 7
a) 3,01 g (0,010 mol) 4-(1-piperazinyl-tienof2,3-b)[l,5]benzotiazepin kokes med 2,80 g (0,014 mol) rå l-metyl-3,3-bis-(2-klor-etyl )-urinstoff og 3,6 g (0,026 mol) vannfri kaliumkarbonat i 36 ml dietylketon 12 timer under tilbakelop. Efter 4 hhv. 8 timer tilsettes hver gang 2,4 g (0,018 mol) kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen avkjoles, utspedes med eter, filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Man opptar residumet (5,35 g) i eter, ekstraherer losningen med l-n saltsyre, vasker det saltsure ekstraktet med eter og tilsetter det et overskudd av natrium-karbonat. Den utfelte, frie basen taes opp i eter, eterlosningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Den erholdte rest kromatograferer man i en soyle med silikagel (Merck®, kornstorrelse 0,05 - 0,2 mm), som er impregnert med 0,5-n natronlut. Som elusjonsmiddel anvendes kloroform. Fraksjonen, som inneholder råproduktet, inndampes. Man om-krystalli serer den erholdte rest i benzen-petroleter, hvorefter det rene 1-|2-[4-(tienoj2,3-b]f 1,5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon smelter ved 131°.
Utgangsforbindelsen , det rå l-metyl-3,3-bis-(2-klor-etyl)-urinstoff, fremstilles som folger: b) 105,1 g (1,0 mol) friskt destillert dietanolamin opploses i lOOO ml abs. metylenklorid. Til denne losning drypper man ved
10° i lopet av en time 59,0 g (1,03 mol) metylisocyanat,
hvilket er opplost i 200 ml abs. metylenklorid. Man koker reaksjonsblandingen 150 minutter under tilbakelop, avkjoler den til 0° og tildrypper i lopet av en time losningen, hvor l-metyl-3,3-bis-(2-hydroksy-etyl)-urinstoff er dannet, en opplosning av 250 g (2,1 mol) tionylklorid i 250 ml abs. metylenklorid. Derefter koker man reaksjonsblandingen 4 timer under tilbakelop, damper den inn i vakuum og torker den erholdte rest, det rå l-metyl-3,3-bis-(2-klor-etyl)-urinstoff, 8 timer ved 70 - 80° i hoyvakuum.
EKSEMPEL 8
Analogt eksempel la) erholdes folgende sluttprodukter:
a) fra 30,1 g (0,1 mol) 4-(1-piperazinyl)-tieno[2,4-b]j1,5]-benzotiazepin og 16,2 g (6,1 mol) 1-(2-kloretyl)-3-metyl-2-imidazolidinon l-[2-[4-(tieno[2.3-bj[1,5jbenzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl] -etylJ-3-metyl-2-imid.azolidinonet med smp. 131°. Utbytte er 30,8 g, 72% av det teoretiske.
b) fra .33,5 g (0,1 mol) 2-klor-4- (1-piperazinyl)-tieno[2,3-b] [l,5]-benzotiazepin,smp.128-131°C, dimaleat, smp.156-158° og 16,2 g
(0,1 mol) 1-(2-kloretyl)-3-metyl-2-imidazolidinon l-[2-[4-( 2-klor-tieno [2,3-fcjjI, 5] benzot iazepin-4-yl) -1-piperazinyl ]-etyl- 3-metyl- 2- imidazo-lidinonet med smp. 146-150. Utbytte er 35,lg, 76% av det teoretiske. Det som utgangsprodukt nodvendige 2-klor-4-(1-piperazinyl)-tieno-[2,3-b][l,5]benzotiazepin fremstilles analogt eksempel lb og lc fra det rå 2,4-diklor-tieno[2,3-b][1,5]benzotiazepin.
EKSEMPEL 9
Analogt eksempel 7a) erholdes folgende sluttprodukter:
a) fra 30,1 g (0,1 mol) 4-(1-piperazinyl)-tieno[2,3-b][1,5]-benzotiazepin og 28,9 g (0,12 mol) l-butyl-3,3-bis(2-kloretyl)-urinstoff l-[2-[4-tieno[2,3-b][l,5Jbenzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-butyl-2-imidazolidinonet med smp. 104 - 10 7°. Smp. for dihydrokloridet 238 242°. Utbytte: 24,4 g, 52% av
det teoretiske (base).
b) Det som utgangsstoff anvendte l-butyl-3,3-bis-(2-klor-etyl ) -urinstof f fremstilles analogt eksempel 7b): fra 99,1 g (1 mol) butylisocyanat og 105,1 g (1 mol) dietanolamin erholdes det rå l-butyl-3,3-bis-(2-hydroksyetyl)-urinstoff,
som omsettes med 250 g (2,1 mol) tionylklorid til l-butyl-3,3-bis-(2-kloretyl)-urinstoffet. Utbytte: 250 g = kvantitativt.
Det erholdte urinstoff bearbeides videre som råprodukt.
c) fra 30,1 g (0,1 mol) 4-(1-piperazinyl)-tieno[2,3-b][1,5] benzotiazepin og 25,6 g (0,12 mol) l-etyl-3,3-bis-(2-kloretyl)-urinstoff 1-[2-[4-(tieno[2,3-b][1,5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-etyl-2-imidazolidinon med smp. 134 - 136°. Utbytte: 24,8 g = 56%.
Utgangsforbindelsen, det rå l-etyl-3,3-bis-(2-kloretyl-
urinstoff erholdes analogt eksempel 7b) fra 71,1 g (1 mol) etylisocyanat, 105 g (1,0 mol) dietanolamin og 250 g (2,1 mol) tionylklorid.
d) fra 33,5 g (0,1 mol) 2-klor-4-(1-piperazinyl)-tieno[2,3-b][1,5]-benzotiazepin og 24,9 g (0,12 mol) l-metyl-3,3-bis-(2-kloretyl)- -
urinstoff l-[2-[4-(2-klortieno[2,3-b)[1,5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon med smp. 146 - 150°.
EKSEMPEL 10
Analogt eksempel 4 erholdes folgende sluttprodukter:
a) fra 25,1 g (0,1 mol) 4-klor-tienof2,3-b][1,5]benzotiazepin og' 45,2 g (0,2 mol) 1-[3-(1-piperazinyl)-propyl]-3-metyl-2-imidazolidinon l-[3-[4-(tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl]-propyl-3-metyl-2-imidazolidinon med smp. 87 - 94°. Utbytte er 35,4 g, 80% av det teoretiske. b) fra 25,1 g (0,1 mol) 4-klor-tieno[2,3-b][1,5]benzotiazepin og 50,8 g (0,2 mol) 1-[2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-butyl-2-imidazolidinon l-[2-[4-(tieno[2,3-b][1,5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-butyl-2-imidazolidinon med smp. 104 - 107°. Utbytte: 39 g, 83% av det teoretiske. c) fra 25,1 g (0,1 mol) 4-klor-tieno[2,3-b][1,5]benzotiazepin og 53,6 g (0,2 mol) l-[3-(1-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon l-[3-[4-(tieno-[2,3-b][1,5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinonet, hvis di-sulfat smelter ved 233 - 235°.
Det som utgangsprodukt anvendte 1-[3-(1-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon fremstilles som folger: d) 218 g (1 mol) l-[3-klorpropyl]-3-butyl-2-imidazolidinon blir med 175 g (1,1 mol) 1-piperazinkarboksylsyreetylester
opplost i 1000 ml dietylketon og undor tilsetning av 304 g (2,0 mol) kaliumkarbonat kokt 24 timer un ler tilbakelop.
Reaksjonsblandingen filtreres varm, den erholdte rest kokes
2 ganger med 300 ml kloroform og avfiltreres. De forenede filtratene inndampes til torrhet i vakuum og den oljeaktige rest destilleres i hoyvakuum. Det rene l-[3-(4-etoksy-karbonyl-1-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon koker ved 180 - 210°/0,001 torr. n^<4> = 1,4946.
e) 340 g (1 mol) 1-[3-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon kokes i en opplosning av
300 g (5,35 mol) kaliumhydroksyd i 1500 ml absolutt etylalkohol 16 timer under tilbakelop. Det utfelte bunnfallet avfiltreres og vaskes med varm alkohol.
De forenede filtrater inndampes til torrhet. Den erholdte
rest opptaes i 1000 ml benzen og 300 ml vann. Den vandige fasen blir avskilt, mettet med kaliumkarbonat og utrystes 4 ganger med benzen. De forenede benzenholdige losningene torkes over kaliumkarbonat og opplosningsmidlet fjernes i vakuum. Den erholdte rest destilleres i hoyvakuum, hvorved det rene l-[3-(1-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon koker ved 145- 160°/0,01 torr. n^<4> = 1,5006.
EKSEMPEL 11
a) 12,0 g (0,045 mol) 4-(metyltio-tieno[2,3-b][1,5]benzotiazepin oppvarmes med 38 g (0,18 mol) l-[2-(1-piperazinyl)-etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon 30 timer ved 150 - 160°.
Reaksjonsblandingen helles til vann, stilles sterkt alkalisk med 2-n natronlut og utrystes med benzen. Benzenfasen vaskes 3 ganger med vann og ekstraheres med 200 ml 2-n saltsyre. Den sure oppløsningen som er vandig, stilles alkalisk med
kons. natronlut og utrystes med benzen. Benzenfasen vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og filtreres med aktivkull.
Filtratet inndampes til torrhet i vakuum og den erholdte rest omkrystalliseres i litt benzen og eter-petroleter. Det rene l-[2-[4-(tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl]-etylJ-3-metyl-2-imidazolidinon smelter ved 131°.
Utbytte er 12,0 g, 63% av det teoretiske.
Det nodvendige utgangsstoffet 4-metyltio-tieno[2,3-b][1,5]benzotiazepin fremstilles som folger: b) 57,8 g (0,28 mol) 1-(2-tienyltio)-anilin opploses i 950 ml abs. toluen. Til denne losning dryppes i lopet av 15 minutter ved romtemperatur en opplosning av 38,6 g (0,336 mol) tiofosgen i 150 ml abs. toluen. Den erholdte tykke suspensjonen kokes 4 timer under tilbakelop, hvorved en klar gul losning fåes. Opplosningsmidlet og overskudd av tiofosgen fjernes i vakuum
og den oljeaktige resten destilleres i hoyvakuum. Det rene-o-(2-tienyltio)-fenylisotiocyanat koker ved 135 - 138°/0,001 torr. Utbytte er 62,4 g, 89,5% av det teoretiske.
c) 62,4 g (0,25 mol) o-(2-tienyltio)-fenylisotiocyanat opploses i 250 ml 1,1,2,2-tetrakloretan og denne opplosning tildryppes
i lopet av 60 minutter ved -10 til -5° en opplosning av 36,7 g (0,2 75 mol) aluminiumtriklorid i 350 ml 1,1,2,2-tetrakloretan.
Den morkegronne reaksjonsblandingen rores 24 timer ved 0° og derefter avkjoles den til romtemperatur i lopet av 1 time.
Den erholdte reaksjonslosningen helles til 1 liter isvann, og opplosningsmidlet avdestiUeres med vanndamp. Den erholdte suspensjonen avfiltreres, den erholdte rest vaskes med vann til noytral reaksjon og torkes i vakuum ved 50°.
Det torkede råproduktet opploses i 2 1 benzen-kloroform 2:1, filtreres med aktivkull og filtratet inndampes til et volum på ca. lOO ml. Det utfelte produktet avfiltreres, vaskes med eter og torkes i vakuum. Det rene tieno-[.2 , 3-b | f 1, 5]-benzotiazepin-4(5H)-tion smelter ved 206 - 208°. Utbytte er 51,7 g, 83% av det teoretiske.
d) 8,75 g (0,035 mol) tieno[2,3-b][ 1,5]benzotiazepin-4-(5H)-tion suspenderes med 14,5 g (0,105 mol) f:nt pulver av kaliumkarbonat i 150 ml aceton og tildryppes i lopet av 30 minutter ved romtemperatur 5,95 g (0,042 mol) metyljodid. Blandingen rores 5 timer ved romtemperatur, avfiltreres, resten vaskes med aceton og de forenede filtracer inndampes til torrhet.
Den oljeaktige resten loses i eter, utrystes med 2-n natronlut
og vaskes noytral med vann. Den organiske fasen torkes over magnesiumsulfat, filtreres over aktivkull og opplosningsmidlet fjernes vidtgående i vakuum. Den erholdte rest krystalliserer ut i litt eter-pentan.
Det rene 4-metyltio-tieno[2,3-b][1,5]benzotiazepin smelter ved
67 - 69°. Utbytte er 8,7 g, 95% av det teoretiske.
EKSEMPEL 12
Analogt eksempel lia) erholdes:
a) fra 26,3 g (0,1 mol) 4-metyltio-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin og 102 g (0,4 mol) l-[2-[1-piperazinyl)-etyl]-3-butyl-2-imidazolidinon 1-[2-[4-tieno[2,3-b][1,5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-butyl-2-imidazolidinon med smp. 104 - IO7°. b) fra 26,3 g (0,1 mol) 4-metyltio-tieno[2,3-b][l,5]-benzotiazepin og, 90,5 g (0,4 mol) l-[3-(1-piperazinyl)-propyl]-3-metyl-2-imidazolidinon l-[3-[4-(tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-metyl-2-imidazolidinon med smp. 87 - 94°. c) fra 26,3 g (0,-1 mol) 4-metyltio-tieno[2 ,3-b] [ 1,5]benzotiazepin og 107 g (0,4 mol) l-[3-(1-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon l-[3-[4-(tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon, hvis disulfat smelter ved 233 - 235°. (Fra metyletylketon ved tilsetning av litt etylalkohol). d) fra 29,7 g (0,1 mol) 2-klor-4-metyltio-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin og 107 g (0,4 mol) l-[3-(1-piperazinyl)-propyl)-3-butyl-2-imidazolidinon l-[3-[4- (2-klor-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin-4-yl)-1-piperazinylI-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon, hvis disulfat smelter ved 247 - 249°. (utfelt fra abs. etylalkohol og fra metanol-vann). Det som utgangsstoff anvendte 2-klor-4-metyltio-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin fremstilles analogt eksempel 11 b) - d) fra 2-(klor-5-tienyltio-anilin.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk virksomme imidazolidinonderivater med den generelle formel I,hvor R betyr en lavere alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, n 2 eller 3 og Y hydrogen eller klor, såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at man omsetter a) en forbindelse med den generelle formel II, hvor Y har den under formel I angitte betydning, eller et alkalimetallderivat av en slik forbindelse med en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med den generelle formel III, hvor R og n har den under formel I angitte betydning, eller b) en forbindelse av den generelle formel II, hvor Y har den under formel I angitte betydning, eller et alkalimetallderivat av en slik forbindelse med en forbindelse med den generelle formel IV, hvor Z betyr halogen og R har den under formel I angitte betydning, eller med et alkalimetallderivat av en slik forbindelse eller c) en forbindelse med den generelle formel V, hvor Y har den under formel I angitte betydning, og Q-resten står for en reaksjonsdyktig ester, en alkoksy-eller alkyltiogruppe eller en aktivert alkoksy- eller alkyltiogruppe, med en forbindelse med den generelle formel VI, hvor R og n har den under formel I angitte betydning, eller med et alkalimetallderivat av en slik forbindelse og overforer eventuelt reaksjonsproduktene med en uorganisk eller organisk syre til addisjonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1212569A CH511252A (de) | 1969-08-11 | 1969-08-11 | Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO128441B true NO128441B (no) | 1973-11-19 |
Family
ID=4380099
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO03009/70A NO128441B (no) | 1969-08-11 | 1970-08-04 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3720677A (no) |
JP (1) | JPS4925678B1 (no) |
AT (1) | AT294078B (no) |
BE (1) | BE754641A (no) |
CH (3) | CH511252A (no) |
DE (1) | DE2039723C3 (no) |
ES (3) | ES382615A1 (no) |
FR (1) | FR2068486B1 (no) |
GB (1) | GB1297313A (no) |
IL (1) | IL35086A (no) |
NL (1) | NL7011526A (no) |
NO (1) | NO128441B (no) |
SE (1) | SE366996B (no) |
ZA (1) | ZA705503B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2749304B1 (fr) * | 1996-06-04 | 1998-06-26 | Adir | Nouveaux derives du 3-(piperid-4-yl)1,2-benzisoxazole et du 3-(piperazin-4-yl)1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1243199B (de) * | 1964-02-28 | 1967-06-29 | Asta Werke Ag Chem Fab | Verfahren zur Herstellung neuer Phenthiazinderivate |
CH452531A (de) * | 1964-10-09 | 1968-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazin-Derivaten |
DE1931193A1 (de) * | 1968-06-20 | 1970-01-02 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten |
CH468400A (de) * | 1965-12-23 | 1969-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Thieno(2,3-b)(1,5)benzothiazepin-4-on-Verbindungen |
FR1535533A (fr) * | 1965-12-23 | 1968-08-09 | Sandoz Sa | Thiéno-benzothiazépines et leur préparation |
DK127116B (da) * | 1969-03-28 | 1973-09-24 | Ciba Geigy Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazolidinonderivater eller syreadditionssalte deraf. |
-
0
- BE BE754641D patent/BE754641A/xx unknown
-
1969
- 1969-08-11 CH CH1212569A patent/CH511252A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-08-11 CH CH934971A patent/CH512515A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-08-11 CH CH934871A patent/CH512514A/de not_active IP Right Cessation
-
1970
- 1970-08-04 NO NO03009/70A patent/NO128441B/no unknown
- 1970-08-04 SE SE10663/70A patent/SE366996B/xx unknown
- 1970-08-04 NL NL7011526A patent/NL7011526A/xx unknown
- 1970-08-05 US US00061511A patent/US3720677A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-08-07 FR FR7029221A patent/FR2068486B1/fr not_active Expired
- 1970-08-10 GB GB1297313D patent/GB1297313A/en not_active Expired
- 1970-08-10 IL IL35086A patent/IL35086A/xx unknown
- 1970-08-10 AT AT727970A patent/AT294078B/de active
- 1970-08-10 ES ES382615A patent/ES382615A1/es not_active Expired
- 1970-08-10 ES ES382614A patent/ES382614A1/es not_active Expired
- 1970-08-10 JP JP45069330A patent/JPS4925678B1/ja active Pending
- 1970-08-10 ES ES382616A patent/ES382616A1/es not_active Expired
- 1970-08-10 DE DE2039723A patent/DE2039723C3/de not_active Expired
- 1970-08-10 ZA ZA705503A patent/ZA705503B/xx unknown
-
1972
- 1972-08-23 US US00283008A patent/US3784689A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2039723A1 (de) | 1971-04-15 |
BE754641A (fr) | 1971-02-10 |
ZA705503B (en) | 1971-04-28 |
ES382614A1 (es) | 1972-11-16 |
DE2039723C3 (de) | 1975-05-07 |
IL35086A0 (en) | 1970-10-30 |
US3720677A (en) | 1973-03-13 |
CH511252A (de) | 1971-08-15 |
ES382615A1 (es) | 1972-11-16 |
FR2068486A1 (no) | 1971-08-27 |
NL7011526A (no) | 1971-02-15 |
US3784689A (en) | 1974-01-08 |
CH512515A (de) | 1971-09-15 |
SE366996B (no) | 1974-05-13 |
AT294078B (de) | 1971-11-10 |
FR2068486B1 (no) | 1973-12-21 |
ES382616A1 (es) | 1972-11-16 |
DE2039723B2 (de) | 1974-09-19 |
JPS4925678B1 (no) | 1974-07-02 |
GB1297313A (no) | 1972-11-22 |
IL35086A (en) | 1974-05-16 |
CH512514A (de) | 1971-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR900003496B1 (ko) | 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법 | |
NO162965B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater. | |
HU194209B (en) | Process for preparing novel pyridine-2-ether derivatives and pyridine-2-thioether derivative having nitrogen-containing cycloaliphatic ring and pharmaceuticals comprising the same | |
NO118710B (no) | ||
DK162389B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner | |
NO144514B (no) | Skaftbefestigelse for husholdnings- og haveredskaper | |
NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
NO149106B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzcykloamider | |
NO163816B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater. | |
NO884835L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-furo-og-tieno (2,3.-c)pyridiner. | |
FI59253C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat | |
DK162284B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner | |
NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
JP2851913B2 (ja) | 新規な5,11―ジヒドロ―6H―ジピリド〔3,2―b:2′,3′―e〕〔1,4〕ジアゼピン―6―オンおよび該化合物を含有するAIDSの予防および治療用医薬組成物 | |
DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
NO812529L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater | |
NO172490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte piperazinderivater | |
NO764039L (no) | ||
NO128441B (no) | ||
NO780059L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser og preparater inneholdende disse | |
NO128070B (no) | ||
NO124256B (no) | ||
NO882065L (no) | Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate for fremstilling av dem, anvendelse av dem, saavel som legemidler som inneholder dem. | |
NO793473L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer | |
NO834438L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater |