NO884835L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-furo-og-tieno (2,3.-c)pyridiner. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-furo-og-tieno (2,3.-c)pyridiner.Info
- Publication number
- NO884835L NO884835L NO88884835A NO884835A NO884835L NO 884835 L NO884835 L NO 884835L NO 88884835 A NO88884835 A NO 88884835A NO 884835 A NO884835 A NO 884835A NO 884835 L NO884835 L NO 884835L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- hydrogen
- branched
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- NZNXKUZMJJUIJH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1OC(C)=C2 NZNXKUZMJJUIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- -1 2,3,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3 -b]pyridine Chemical compound 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRPVYBLBIMLXQA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1SC(C)=C2 YRPVYBLBIMLXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- XAJCVZJDLNBGKZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridine Chemical class C1C=NC=C2OCCC21 XAJCVZJDLNBGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOTFEWQTBCDXRG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CC(O)C2=C1SC(C)=C2 KOTFEWQTBCDXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQQVTXCIAWWSLE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1SC(Br)=C2 FQQVTXCIAWWSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LODRKBZVDBEJPB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1SC(Cl)=C2 LODRKBZVDBEJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJASCAPNLUCKES-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1CN(C)CC2=C1C=C(CC)O2 NJASCAPNLUCKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTHHSSKMIYXCLV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(C)S2 MTHHSSKMIYXCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFHOHLYZHRZLBP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1OC=C2 KFHOHLYZHRZLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKEHOCBCGRWQIK-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1SC=C2 XKEHOCBCGRWQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DDWOZEJBUNMFCL-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-2-yl)methanol Chemical compound C1N(C)CCC2=C1OC(CO)=C2 DDWOZEJBUNMFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- MWYNMLDJCOGMJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-2-yl)ethanone Chemical compound C1N(C)CCC2=C1OC(C(C)=O)=C2C MWYNMLDJCOGMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYRZKTAVRXQOID-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methyl-5,7-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)ethanol Chemical compound OC(C)C1=CC2=C(CN(CC2)C)S1 VYRZKTAVRXQOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBYZOLCVUIQHS-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)ethanone Chemical compound C1N(C)CCC2=C1SC(C(C)=O)=C2 CNBYZOLCVUIQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQLHHOQNLYDVDO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC2=C1SC(C(C)=O)=C2 GQLHHOQNLYDVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFLSPNYDDTRDJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxy-n-methyl-n-[(5-methylthiophen-2-yl)methyl]ethanamine Chemical compound CCOC(OCC)CN(C)CC1=CC=C(C)S1 MNFLSPNYDDTRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEXNHUXIJBXPMP-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrofuro[3,2-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2OCCC21 FEXNHUXIJBXPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDSOYNSOKBZPCK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound CC1CN(C)CC2=C1C=C(C)S2 XDSOYNSOKBZPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYMHOXCGQKMUHQ-UHFFFAOYSA-N 2,5,6-trimethyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound C1N(C)C(C)C(O)C2=C1SC(C)=C2 DYMHOXCGQKMUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLGMCMWACNJKAL-UHFFFAOYSA-N 2,5,6-trimethyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(C)C(C)CC2=C1SC(C)=C2 MLGMCMWACNJKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMJDAUUDHOGFS-UHFFFAOYSA-M 2,6,6-trimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-6-ium;iodide Chemical compound [I-].C1C[N+](C)(C)CC2=C1C=C(C)O2 PDMJDAUUDHOGFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YJBCJPLAPKIGNT-UHFFFAOYSA-M 2,6,6-trimethyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-6-ium;iodide Chemical compound [I-].C1C[N+](C)(C)CC2=C1C=C(C)S2 YJBCJPLAPKIGNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LINYRSVOJPZLIW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound C1N(C)CC(O)C2=C1OC(C)=C2 LINYRSVOJPZLIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXLWMQLJOVYDER-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC2=C1OC(C)=C2 HXLWMQLJOVYDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRTUKJUZTGEBNL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC2=C1SC(C)=C2 CRTUKJUZTGEBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPKNTZEJOUCAG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,6-dimethyl-5,7-dihydro-4H-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1OC(Br)=C2C CPPKNTZEJOUCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXMRVWUUBFXOW-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-methyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1CN(C)CC2=C1C=C(CCCC)O2 COXMRVWUUBFXOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CCl)OCC OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXTOOAOEIZTSOG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1OC(Cl)=C2C CXTOOAOEIZTSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMSMKAOUJPZBLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1OC(CC)=C2C ZMSMKAOUJPZBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTWIZMNMTWYQRN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1OCCO1 HTWIZMNMTWYQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCAMPXMHYPASFU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(C)O2 YCAMPXMHYPASFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJOACNADEPVDMG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1OC=C2C BJOACNADEPVDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWZURKYRCMSAV-UHFFFAOYSA-M 3,6-dimethylfuro[2,3-c]pyridin-6-ium iodide Chemical compound [I-].CC1=COC2=C[N+](=CC=C21)C BAWZURKYRCMSAV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXRMBHOZXHKSX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1SC(C)=C2Br ZRXRMBHOZXHKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQCMDWFUTKIKOW-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuro[2,3-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=COC2=C1 XQCMDWFUTKIKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QRVNVRNCIIOQHQ-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-2-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(CC)CCC2=C1SC(C)=C2 QRVNVRNCIIOQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOSVIVHTGYTQQ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(2-methylpropyl)-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1CN(C)CC2=C1C=C(CC(C)C)O2 VWOSVIVHTGYTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXAXEGQHZQCTH-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-propyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1CN(C)CC2=C1C=C(CCC)O2 QUXAXEGQHZQCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 238000003833 Wallach reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQNQTEBHHUSESQ-UHFFFAOYSA-N lithium aluminate Chemical compound [Li+].[O-][Al]=O YQNQTEBHHUSESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- XZPLAHRPQQWZFX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(5-methylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(C)S1 XZPLAHRPQQWZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår bruk av tetrahydro-furo- og -tieno[2,3-c]pyridiner samt deres syreaddisjonssalter som legemidler, spesielt som cholinomimetika.Forbindelsene er tildels nye.
Det er nå funnet at forbindelser med den generelle formel
I
hvor
R1betyr hydrogen, forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-8
karbonatomer, hvori eventuelt en CH2kan være erstattet med C=0, forgrenet eller uforgrenet hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, forgrenet eller uforgrenet alkoksy med 1-4 karbonatomer, halogen, cyano, COOR', hvori R' er en
forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; R2er hydrogen, halogen eller forgrenet eller uforgrenet
alkyl med 1-4 karbonatomer;
R3er hydrogen eller forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-4
karbonatomer;
R4er hydrogen eller forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-4
karbonatomer;
R5er hydrogen eller forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-4
karbonatomer;
R6er hydrogen eller metyl;
og X kan bety oksygen eller svovel,
samt eventuelt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og deres kvartære forbindelser, har vist seg å kunne benyttes som legemidler med cholinomimetiske egenskaper.
I denne sammenheng er alkylgrupper, eventuelt også som del
av andre funksjonelle grupper: metyl, etyl, propyl, butyl,
pentyl, heksyl, heptyl og oktyl og deres isomerer.
Foretrukket er forbindelser med den generelle formel I, hvor Rx kan bety en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1- 8, spesielt 1-4, karbonatomer, R2, R3og/eller R5kan bety hydrogen, R6hydrogen og R4en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.
Foretrukne alkylgrupper, også som deler av andre substituenter, er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl og tert-butyl. Halogen betyr et av atomene innen gruppen fluor, klor, brom eller jod.
Spesielt foretrukket er forbindelser med den generelle formel I, hvor X betyr et oksygenatom, R1og R4som kan være like eller forskjellige, er en alkylrest med 1-4 karbonatomer, idet Rx fortrinnsvis har betydningen metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl og R4står for metyl, og R2, R3, R5og R6betyr hydrogen.
Foretrukne baser, farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og kvartærforbindelser derav, er: 2,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin, 2,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin, 6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-c]pyridin, 6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin, 2- metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin, 2-etyl-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin, 6-metyl-2-n-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin, 6-metyl-2-n-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin, 6-metyl-2-isobutyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin, 2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin, 2,3,6-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-b]pyridin, 6-etyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-b]pyridin, 2-klor-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin, 2-metyl-6,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridinium-jodid,
2-metyl-6,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridinium-jodid,
2-acetyl-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin, 2-brom-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin, 3,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-cjpyridin, 2-etyl-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin,
2-etoksykarbonyl-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin, 2-acetyl-3,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin, 2-etyl-3,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin, 2-brom-3,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin, 2-klor-3,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin, 2-cyano-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin, 2-hydroksymetyl-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin.
Forbindelser med den generelle formel I er tildels kjente. Således fremgår det av DE-OS 26 28 045 at tetrahydro-tienopyridiner som utelukkende er substituert i 6- og 7-stilling er forbindelser med antiinflammatoriske egenskaper, antiarytmiske egenskaper, og som dessuten har en hemmende virkning på blodplateaggregasjonen.
I motsetning til tetrahydro-tienopyridiner har det hittil ikke vært kjent å benytte de tilsvarende tetrahydro-furopyridiner med den generelle formel I, som legemiddel.
Forbindelsene med den generelle formel I har muskarin-agonistiske egenskaper og er således egnet for terapeutisk anvendelse ved sykdommer med en underfunksjon av det kolinerge system.
De tertiære aminene med den generelle formel I oppviser affinitet overfor muskarinreseptorer i sentralnervesystemet (CNS) og, i dyreeksperimenter, muskarine agonistiske egenskaper i CNS.
Således oppviser eksempelvis 2,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin-hydroklorid i EEG (elektroencefalogram) ved administrasjon av 3 mg/kg p.o. (1 mg/kg i.v.) til bevisste kaniner, en Arousal-reaksjon som er typisk for cholinomimetika.
Hos aper som er sensibilisert mot haloperidol, forsterker de nye forbindelsene, f.eks. 2,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno [2, 3-c]pyridin-hydroklorid (dose <1 mg/kg i.m.) dyskinesier som er forårsaket av haloperidol, resp. utløser dyskinesier ved underdosering. Dessuten oppviser forbindelsene ved in vitro undersøkelser muskarine bindingsegenskaper, resp. muskarin-agonistiske GTP-Shifts (guanosin-trifosfat). Birdsall, N.I.M., E.C. Hulme & J.M. Stockton 1984 i T.I.P.S. Supplement, Proe. Internat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors, Ed. Hirschowitz, Hammer, Giachetti,Keirns, Levine; Elsevier p. 4-8.
Reseptorbindingsstudiene i det muskarin-kolinerge system ble foretatt på de tre reseptor-subtyper i henhold til de nedenfor angitte referanser: (Watson, M., H.I. Yamamura & W.R. Roeske 1983, Life Sei., 32, 3001-3011);
Hammer. R., CP. Berrie, N.I.M. Birdsall, A.S.V. Burgen & E.C. Hulme 1980, Nature, 283, 90-92;
Hammer, R., E. Giraldo, G.B. Schiavi, E. Monferini & H. Ladinsky 1986, Life Sei., 38, 1653-1662).
Resultatene er sammenfattet i Tabell I.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen fortrenger de muskarine agonister med høy affinitet fra de agonistiske bindingsseter. Bindingsstudiene av [<3>H]cis-metyl-dioksolan ble foretatt i henhold til A. Closs et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 335, 372-377 (1987). Resultatene er sammenstillet i Tabell Ia.
I henhold til farmakologiske funn er forbindelsene egnet til behandling av følgende sykdommer: Alzheimers sykdom, senil demens og kognitive forstyrrelser, og forbindelsene kan dessuten benyttes til forbedring av hukommelsen.
Kvartære forbindelser med den generelle formel I er spesielt egnet til perifere anvendelser, f.eks. til glaukom-behandling. Oppfinnelsen angår dessuten nye forbindelser med den generelle formel I
hvor
Ri betyr hydrogen, forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-8
karbonatomer, hvori eventuelt en CH2kan være erstattet med en C=0, forgrenet eller uforgrenet hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, halogen, cyano, COOR', hvori R' står for en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4
karbonatomer;
R2er hydrogen, halogen eller forgrenet eller uforgrenet
alkyl med 1-4 karbonatomer;
R3er hydrogen eller forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-4
karbonatomer;
R4er hydrogen eller forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-4
karbonatomer;
R5er hydrogen eller forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-4
karbonatomer;
R6er hydrogen eller metyl;
og X kan bety oksygen eller svovel,
samt eventuelt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter eller deres kvartære forbindelser, med det forbehold når det gjelder de frie baser og
X = oksygen og R1;R2, R3, R5og R6betyr hydrogen, at R4ikke
kan være metyl;
X = svovel, R1til R6at ikke alle kan være hydrogen;
X = svovel og R1#R2, R3, R5og R6betyr hydrogen, at R4ikke kan være metyl.
Allerede P. Mertens et al., J. Org.Chem., 33, 133 (1986) har forgjeves foretatt forsøk på syntese av de ukjente tetrahydro-furo[2,3-c]pyridiner av typen
ved en ringslutningsreaksjon av egnede substituerte furaner, som f.eks. N-(5-metyl-2-furfuryl)-N-metyl-glycinetylester. For første gang kan det nå i henhold til oppfinnelsen oppnås tetrahydro-furo[2,3-c]pyridiner med den ovenfor nevnte struktur, så vel som syreaddisjonssalter av disse.
De nye forbindelsene kan fremstilles etter kjente analogi-fremgangsmåter.
Ved å gå ut fra 4-hydroksy-substituerte forbindelser med den generelle formel
hvor R1til R6og X har de tidligere nevnte betydninger, kan overføres ved reduksjon i forbindelser med den generelle formel I og deretter etter kjente metoder overføres i deres syreaddisjonssalter eller kvartære salter. Det er herunder selvsagt at når R1inneholder en reduserbar funksjonell gruppe, så som f.eks. en hydroksygruppe eller en karbonylfunksjon (keton eller
aldehyd), må disse først beskyttes med en beskyttelsesgruppe. Etter foretatt reduksjon avspaltes beskyttelsesgruppen igjen.
Reduksjonen skjer hensiktsmessig i en blanding av iseddik og konsentrert saltsyre med tinn(II)klorid ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis ved 50-70°C.
Etter en variant av fremgangsmåten skjer omsetningen av
den tilsvarende alkohol med en blanding av hydrogenjodidsyre og rødt fosfor i iseddik ved kokepunktet.
Andre reduksjonsmetoder og reagenser er beskrevet i en oversiktsartikkel "Modern methods for the radical deoxxygenation of alcohols" av W. Hartwig i Tetrahedron 8_3; Vol. 39 (16) s. 2609 til 2645 og iTetrahedron Letters, 82, Vol. 23 (19), s. 2019.
Forbindelser med den generelle formel I hvor R5er
hydrogen og R1= en acylrest, kan oppnås direkte fra forbindelser med den generelle formel
hvor Rx til R4og X har de ovenfor nevnte betydninger.
Denne deoksygenering foretas eksempelvis etter Wolf-Kishner-metoden med hydrazinhydrat eller etter Huang-Minlon-varianten av denne.
Forbindelser med den generelle formel I, hvor R4= alkyl, oppnår man ved N-alkylering av forbindelser med den generelle formel I, hvor R4er hydrogen, etter kjente fremgangsmåter eller ved omsetning med karbonylforbindelser under reduktive betingelser, som f.eks. ved Leukart-Wallach-reaksjonen.
Forbindelser med den generelle formel I, hvor Rx og/eller
R2betyr hydrogen, kan overføres i de tilsvarende alkyl- eller acylderivater ved elektrofil aromatisk substitusjon. Om både Rx og R2er hydrogen, skjer substitusjonen fortrinnsvis i molekylets 2-stilling.
Den aromatiske ring er likeledes tilgjengelig for nukleofile aromatiske substitusjonsreaksjoner. Forbindelser med den generelle formel I hvor R1= halogen, som f.eks. klor eller brom, kan overføres i de tilsvarende alkyl- eller alkoksy-forbindelsene. Reaksjonsbetingelsene ved den aromatiske substitusjon er kjent og trenger ingen nærmere forklaring. Ved omsetning med kobber(I)cyanid, oppnår man eksempelvis de tilsvarende nitriler.
N-allyl-tiofenderivater med den generelle formel
hvor Rx til R5uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller alkyl med den tidligere angitte betydning, kan cykliseres i nærvær av Lewis-syrer, som f.eks. aluminiumklorid, i inerte organiske oppløsningsmidler, som f.eks. halogenerte hydro-karboner, f.eks. diklormetan, til forbindelser med den generelle formel I.
De kvartære forbindelsene med den generelle formel I
oppnår man etter vanlige fremgangsmåter fra tilsvarende tertiære aminer ved omsetning med et egnet middel for dannelse av kvartære forbindelser, som f.eks. metyljodid, p-toluen-sulfon-syremetylester, i polare oppløsningsmidler, som f.eks. nitro-metan, acetonitril eller alkoholer.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser
med den generelle formel I er N-alkyleringen av furo- resp. tieno[2,3-c]pyridiner med den generelle formel
hvor X og R1til R6har de tidligere nevnte betydninger samt den påfølgende reduksjon av pyridinringen. Ved denne fremgangsmåte kan for eksempel reaksjonsbetingelsene benyttet av Shiotoni et al. i J. Heterocyclic Chem., 23, 233 (1986) ved syntese av 6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo-[2,3-c]pyridin, benyttes.
Alkoholene med den generelle formel II er likeledes tilgjengelige etter kjente fremgangsmåter eller analogimetoder, f.eks. ved reduksjon av de tilsvarende ketoner med komplekse hydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid, i inerte organiske oppløsningsmidler, som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, o.lign.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av tieno-derivater består i omsetning av de tilsvarende formylderivater med den generelle formel eller deres acetaler, i protiske reaksjonsmedier, som f.eks. i halvkonsentrert saltsyre ved romtemperatur og påfølgende reduksjon til I.
Tetrahydro-furo- resp. -tieno[3,2-c]pyridiner med den generelle formel I kan overføres i deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter på vanlig måte.
Egnede syrer for saltdannelsen er eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, flussyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapronsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzosyre, p-hydroksybenzosyre, p-aminobenzosyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, 8-klorteofyllin og lignende.
Foretrukne syreaddisjonssalter er hydroklorider og hydrobromider.
I henhold til de beskrevne fremgangsmåter kan for eksempel følgende forbindelser med generelle formel I oppnås:
Forbindelsene med den generelle formel I kan benyttes
alene eller i kombinasjon med andre virkestoffer fremstillet i henhold til oppfinnelsen, eventuelt også i kombinasjon med andre farmakologisk aktive virkestoffer, f.eks. ytterligere cerebroaktivatorer. Egnede anvendelsesformer er for eksempel
tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, siruper, emulsjoner eller dispergerbare pulvere.Tabletter kan eksempelvis oppnås ved å blande virkestoff(ene) med kjente hjelpestoffer, eksempelvis inerte fortynningsmidler, som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler som stivelse eller gelatin, glattemidler som magnesiumstearat eller talk og/eller midler for å oppnå depotvirkning, som f.eks. karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere skikt.
I overensstemmelse med dette kan det fremstilles drasjeer ved at kjerner fremstilles på tilsvarende måte som tablettene og overtrekkes med midler som vanligvis benyttes ved drasjering, eksempelvis kollidon eller skjell-lakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depoteffekt eller for å hindre uforlikelighet, kan kjernene også bestå av flere skikt. Likeledes kan også overtrekket bestå av flere skikt for å oppnå en depotvirkning, hvorunder hjelpestoffene nevnt i forbindelse med tablettene, kan benyttes.
Siruper av virkestoffet eller kombinasjonene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan dessuten inneholde et søtnings-middel, som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, samt et smaksforbedrende middel, f.eks. aromastoff som vanilin- eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderings-hjelpestoffer eller fortykningsmidler, som natriumkarboksymetyl-cellulose, fuktemidler, eksempelvis kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer som p-hydroksybenzoat.
Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved tilsetning av konserveringsmidler, som p-hydroksybenzoater, eller stabilisatorer, som alkalisalter av etylendiamintetra-eddiksyre, og tappes på injeksjonsflasker eller ampuller.
Kapsler som inneholder ett eller flere virkestoff eller virkestoffkombinasjoner, kan for eksempel fremstilles ved at virkestoffet blandes med inerte bæremidler, som melkesukker eller sorbitt og innkapsles i gelatinkapsler.
Egnede stikkpiller lar seg eksempelvis fremstille ved blanding med dertil beregnede bæremidler, som nøytralfett eller polyetylenglykol eller derivater av disse.
Farmasøytiske formuleringseksempler
Finmalt virkestoff, melkesukker og en del av maisstivelsen blandes med hverandre.Blandingen siktes, hvorpå den fuktes med en oppløsning av polyvinylpyrrolidon i vann, knas, granuleres i fuktig tilstand og tørkes. Granulatet, resten av maisstivelsen og magnesiumstearatet siktes og blandes med hverandre. Blandingen blir deretter presset til tabletter med ønsket form og størrelse.
Det finmalte virkestoff, en del av maisstivelsen, melkesukker, mikrokrystallinsk cellulose og polyvinylpyrrolidon blandes med hverandre, hvorpå blandingen siktes og bearbeides med resten av maisstivelsen og vannet til et granulat, som tørkes og siktes. Deretter innblandes natriumkarboksymetyl-stivelse og magnesiumstearatet, hvorpå blandingen presses til
tabletter av egnet størrelse.
Fremstilling
Virkestoffet og natriumkloridet oppløses i dobbeltdestillert vann og oppløsningen tappes sterilt på ampuller.
Fremstilling
Virkestoff og konserveringsmiddel oppløses i demineralisert vann og oppløsningen filtreres og tappes på flasker å 100 ml.
Eksempel 1
2,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin
10 g (49 mmol) 2,6-dimetyl-4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin (fremstillet ifølge J. Chem. Soc, Perkin Trans I 1986, s. 877, resp. DOS 3315157) oppløses i en blanding av 120 ml iseddik og 60 ml kons. saltsyre og tilsettes 19,1 g (99 mmol) tinn(II)klorid og omrøres i 2,5 timer ved 65°C. Reaksjonsblandingen blir deretter inndampet, residuet tatt opp i vann, gjort alkalisk med kons. ammoniakk under iskjøling og ekstrahert flere ganger med etylacetat. Etter tørking og inndampning av oppløsningsmidlet, foretas opprensning ved kromatografi (kiselgel, eluent = etylacetat:metanol:ammoniakk
= 10:1:0,5). Den rensede base overføres i hydrokloridet og omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 2,6 g (28% av tittelforbindelsen som hydroklorid med smp. 256-258°C (dekomp.)
Beregnet: C, 57,59; H, 7,51; N, 7,46; Cl, 18,89
Funnet: C, 57,31; H, 7,56; N, 7,65; Cl, 18,65
Eksempel 2
2,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin 2.1
63,5 g (0,45 mol) 2-(N-metylaminometyl)-5-metyltiofen, 47,5 g natriumkarbonat, 0,5 g kaliumjodid og 76,3 g (0,5 mol) kloracetaldehyd-dietylacetal omrøres i 250 ml vannfri dimetylformamid i 5,5 timer ved 130°C. Suspensjonen frafiltreres, filtratet inndampes og residuet destilleres i vakuum.
64,7 g (56%) 5-metyl-2-(N-metyl-N-2,2-dietoksyetylaminometyl)-tiofen, kp. (14 torr) 150-155°C.
2.2
Aminet fremstillet i 2.1 kokes under tilbakeløpskjøling i 210 ml 6N saltsyre i 3 timer, hvorpå blandingen avkjøles og deretter helles på is, gjøres alkalisk med ammoniakk og ekstraheres flere ganger med etylacetat. Etter vanlig opparbeidning og rensing, overføres den således oppnådde base i hydrokloridet som omkrystalliseres fra isopropyleter.
Det isoleres 22,3 g (49% av det teoretiske) 2,6-dimetyl-4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin-hydroklorid med smp. 156°C.
2.3
Ved å gå ut fra 9,4 g (51 mmol) 2,6-dimetyl-4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin-hydroklorid oppnås analogt med Eksempel 1: 7,3 g (70%) tittelforbindelse som hydroklorid med smp. 226°C
C9H13NS x HC1 (203,73)
Beregnet: C, 53,06; H, 6,93; N, 6,88; Cl, 17,40
Funnet: C, 52,85; H, 6,98; N, 6,81; Cl, 17,21
Eksempel 3
2,4,6-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin
14,1 g (78 mmol) 5-metyl-2-(N-allyl-N-metylaminometyl)tiofen oppløses i 220 ml dikloretan og tilsettes under avkjøling 22,6 g aluminiumklorid. Reaksjonsblandingen får deretter langsomt oppvarmes til romtemperatur. Den omrøres i ytterligere 24 timer, hvorpå reaksjonsblandingen helles ut på is og gjøres alkalisk, hvoretter den organiske fase skilles fra. Den vandige fase ekstraheres to ganger til med 200 ml porsjoner diklormetan. Etter tørking og inndampning av de samlede organiske faser, foretas kromatografi på kiselgel med diklormetan/metanol (97:3), hvorpå de ensartede fraksjoner etter fordampning av oppløsnings-midlet, tilsettes etanolisk saltsyre og utfelles ved tilsetning av eter. De oppnådde krystaller omkrystalliseres fra etanol/eter.
Det oppnås således 0,6 g tittelforbindelse i form av hydrokloridet med smp. 200-202°C.
Eksempel 4
6-etyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin
Hydrokloridet av 2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin med smp. 201-202°C, fremstillet analogt med Eksempel 2, alkyleres på følgende måte: 2,5 g (13 mmol) av hydrokloridet oppløses i 100 ml vannfri dimetylformamid og tilsettes 2,8 g (18 mmol) etyljodid, 1,2 g kaliumjodid og 4,2 g natriumkarbonat og omrøres i 3 timer ved 100°C. Blandingen inndampes, tas opp i vann og diklormetan, hvoretter den vandige fase gjøres alkalisk og opparbeides videre på vanlig måte. Det derved oppnådde residuum kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol (97:3) som eluent. Den isolerte base overføres i hydrokloridet som omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 1,2 g (43%, smp.: 210-211°C).
Eksempel 5
2-klor-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin
2,7 g (14 mmol) 6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-cjpyridin-hydroklorid med smp. 226-228°C (fremstillet ifølge Eksempel 2) oppløses i 90 ml iseddik og tilsettes ved 15°C dråpevis 2,2 g (16 mmol) sulfurylklorid. Blandingen omrøres i 48 timer ved romtemperatur, helles over på is, gjøres alkalisk og ekstraheres flere ganger med diklormetan. Råproduktet oppnådd fra den organiske fase ved tørking og inndampning, kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Ensartede fraksjoner inndampes og overføres i hydrokloridet.
Utbytte: 0,5 g; smp. 247-248°C (etanol)
C8H10C1NS x HC1 (224,15)
Beregnet: C, 42,87; H, 4,95; N, 6,25; Cl, 31,63; S, 14,31 Funnet: C, 42,65; H, 4,95; N, 6,07; Cl, 31,27; S, 14,38
Eksempel 6
2-metyl-6,6-N,N-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]-pyridiniumjodid
0,5 g (2,7 mmol) 2,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin oppløses i 10 ml etanol og tilsettes 0,72 g metyljodid. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur, blir de utfelte krystaller frafiltrert og deretter omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 0,52 g, smp. 190-193°C
Elementanalyse: C10H16NOJ (293,15)
Beregnet: C, 40,97; H, 5,50; N, 4,78; J, 43,29
Funnet: C, 41,00; H, 5,57; N, 4,95; J, 43,04
Eksempel 7
2-metyl-6,6-N,N-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c] - pyridiniumjodid
Analogt med Eksempel 6 tilsettes 2,7 mmol 2,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin oppløst i 10 ml etanol, 0,8 mmol metyljodid. Etter opparbeidningen oppnås det tilsvarende kvartære ammoniumsalt som hvite krystaller med smp. 160-161°C.
Eksempel 8
2-acetyl-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]-pyridin-hydroklorid
3,2 g (21 mmol) 6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin oppløses i 10 ml dikloretan og tilsettes 3,3 g aluminiumtriklorid. Blandingen tilsettes dråpevis 1,7 g acetylklorid oppløst i 20 ml dikloretan, og omrøres i 16 timer. Deretter helles reaksjonsblandingen på is, hvorpå den gjøres alkalisk og basen ekstraheres med diklormetan og omrøres i 16 timer. Blandingen helles på is og gjøres alkalisk, hvorpå basen ekstraheres med diklormetan.
Etter vanlig kromatografisk opparbeidning, påfølgende overføring i hydrokloridet og flere gangers omkrystallisasjon fra etanol, oppnås 0,5 g av tittelforbindelsen med smp. 256-257°C.
Eksempel 9
2-(1-hydroksyetyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]-pyridin
4,2 g (0,018 mol) av acetylforbindelsen beskrevet i Eksempel 8 i 100 ml etanol og 30 ml vann tilsettes porsjonsvis 0,4 g (0,011 mol) natriumborhydrid, hvorunder temperaturen får stige til 28°C. Blandingen omrøres i 3 timer ved 50°C og tilsettes ytterligere 0,4 g natriumborhydrid. Etter 2 timer tilsettes reaksjonsblandingen 50 ml isvann og ekstraheres med diklormetan. Etter vanlig opparbeidning oppløses residuet fra den organiske fase i eter/etanol 2:1, og surgjøres ved tilsetning av 2N etanolisk HCl. Det oppnås 1,7 g (40% av det teoretiske)
av den ønskede tittelforbindelse som hydroklorid med smp. 131-132°C.
Alternativt kan reduksjonen foretas i eter/THF med litium-aluminat som reduksjonsmiddel.
v
Eksempel 10
2- brom-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin
Til en oppløsning av 3,0 g (0,016 mol) 6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin i 65 ml vann tilsettes ved 0°C en oppløsning av 4,6 g (0,038 mol) kaliumbromid og 2,4 g (0,017 mol) brom, oppløst i 30 ml vann. Blandingen omrøres videre i 3 timer til ved 10-15°C, hvoretter de resulterende krystaller frafUtreres og vaskes med isvann. De tas deretter opp i en fortynnet ammoniumhydroksydoppløsning og ekstraheres flere ganger med diklormetan. Etter vanlig opparbeidning oppløses residuet fra den organiske fase i 20 ml metanol og surgjøres med 2N etanolisk HCl. Det oppnås 1,7 g (40% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som hydroklorid i form av farveløse krystaller med smp. 260-261°C.
Eksempel 11
3- brom-2,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin
Analogt med Eksempel 10 oppnås ved bromering av 2,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-c]pyridin, tittelforbindelsen i 49% utbytte som lysegult krystallinsk hydroklorid med smp. 300-302°C.
Eksempel 12
3,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin Utgangsforbindelse:
3,6-dimetyl-furo[2,3-c]pyridiniumjodid
2,2 g (16,5 mmol) 3-metyl-furo[2,3-c]pyridin omsettes med 11,7 g (82,5 mmol) metyljodid i 10 ml vannfri acetonitril (H. Morita et al., J.HeterocyclicChem., 23, 549 (1986)).
Etter vanlig opparbeidning oppnås 4 g (88,9% av det teoretiske) grågule krystaller med smp. 177-178°C. Sluttprodukt: 2 g (7,2 mmol) av det tidligere fremstillede jodid i 50 ml vannfri metanol tilsettes ved romtemperatur porsjonsvis totalt 0,75 g natriumborhydrid. Etter hydrolytisk opparbeidning isoleres fra den organiske fase (CH2C12) ved tilsetning av HCl i eter, 0,9 g (66,3% av det teoretiske), tittelforbindelsen som hydroklorid med smp. 287-288°C.
Eksempel 13
2,5,6-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin
10,2 g (50 mmol) 2,5,6-trimetyl-4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin omsettes med 18,9 g (100 mmol) vannfri tinn(II)klorid i 60 ml vannfri iseddik. Etter 6 timer foretas hydrolytisk (NH40H) opparbeidning. Fra den organiske fase (CH2C12) oppnås etter omkrystallisasjon fra etylacetat/eter (8:2) 5,6 g (51% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 165-166°C.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I
hvor
R1 betyr hydrogen, forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-8
karbonatomer, hvori eventuelt en CH2 kan være erstattet med C=0, forgrenet eller uforgrenet hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, forgrenet eller uforgrenet alkoksy med 1-4 karbonatomer, halogen, cyano, COOR', hvori R' er en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer;
R2 er hydrogen, halogen eller forgrenet eller uforgrenet
alkyl med 1-4 karbonatomer;
R3 er hydrogen eller forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-4
karbonatomer;
R4 er hydrogen eller forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-4
karbonatomer;
R5 er hydrogen eller forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-4
karbonatomer;
R6 er hydrogen eller metyl;
og X kan bety oksygen eller svovel,
samt eventuelt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter eller deres kvartære forbindelser,
karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel II
hvor X og R1 til R6 har de tidligere angitte betydninger og hvor eventuelle karbonyl- og hydroksylrester er beskyttet med beskyttelsesgrupper, reduseres, hvorpå beskyttelsesgruppene eventuelt avspaltes,
b) et pyridinderivat med den generelle formel
hvor Rx til R6 har de tidligere angitte betydninger, omsettes med et alkyleringsreagens med den generelle formel
hvori R4 er en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer og Y betyr en utgående gruppe, og den oppnådde N-alkylforbindelse deretter reduseres,
c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R5 =hydrogen og X=svovel, en forbindelse med den generelle formel
hvor R1 til R4 er som tidligere definert, cykliseres i protiske reaksjonsmedier og deretter reduseres,
d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor X=svovel, en forbindelse med den generelle formel
cykliseres i nærvær av Lewis-syrer,
e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R5 er hydrogen og Rx betyr en acylrest, at en forbindelse med den generelle formel III,
deoksygeneres etter kjente fremgangsmåter,
idet eventuelt,
forbindelser med den generelle formel I, hvor R4 =alkyl, oppnås ved N-alkylering av forbindelser med den generelle formel I, hvor R4 =hydrogen, eller ved omsetning med karbonylforbindelser under reduktive betingelser, og/eller
forbindelser med den generelle formel I, hvor R1 og/eller R2 betyr hydrogen, overføres i de tilsvarende alkyl- resp. acylderivater ved elektrofil aromatisk substitusjon, og/eller forbindelser med den generelle formel I, hvor R^halogen,
f.eks. klor eller brom, overføres i de tilsvarende alkyl- eller alkoksyforbindelser,
og de fremstillede forbindelser med formel I eventuelt deretter overføres i deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter eller i deres kvartære salter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av tetrahydro-pyridiner med den generelle formel I, hvor R2 , R3 , R5 og R6 er hydrogen,
R1 er en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, R4 er hydrogen eller metyl og X kan bety oksygen eller svovel, samt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og deres kvartære forbindelser, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, for fremstilling av 2,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridin samt farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter eller kvartære salter av forbindelsen,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873736664 DE3736664A1 (de) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO884835D0 NO884835D0 (no) | 1988-10-28 |
| NO884835L true NO884835L (no) | 1989-05-02 |
Family
ID=6339349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO88884835A NO884835L (no) | 1987-10-29 | 1988-10-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-furo-og-tieno (2,3.-c)pyridiner. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0314154A3 (no) |
| JP (1) | JPH01157983A (no) |
| KR (1) | KR890006650A (no) |
| AU (1) | AU2443588A (no) |
| CS (1) | CS273193B2 (no) |
| DD (1) | DD283395A5 (no) |
| DE (1) | DE3736664A1 (no) |
| DK (1) | DK603588A (no) |
| FI (1) | FI884947A (no) |
| HU (1) | HU201553B (no) |
| IL (1) | IL88184A0 (no) |
| NO (1) | NO884835L (no) |
| PL (1) | PL275555A1 (no) |
| PT (1) | PT88899B (no) |
| SU (1) | SU1657064A3 (no) |
| YU (1) | YU201288A (no) |
| ZA (1) | ZA888089B (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5272148A (en) * | 1992-09-09 | 1993-12-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Heteroarenylpiperazines |
| US8914114B2 (en) | 2000-05-23 | 2014-12-16 | The Feinstein Institute For Medical Research | Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation |
| CA2476896A1 (en) * | 2002-02-26 | 2003-09-04 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Inhibition of inflammatory cytokine production by stimulation of brain muscarinic receptors |
| WO2005092308A2 (en) | 2004-03-25 | 2005-10-06 | The Feinstein Institute For Medical Research | Neural tourniquet |
| US10912712B2 (en) | 2004-03-25 | 2021-02-09 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treatment of bleeding by non-invasive stimulation |
| US11207518B2 (en) | 2004-12-27 | 2021-12-28 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway |
| ATE489132T1 (de) | 2004-12-27 | 2010-12-15 | The Feinstein Inst Medical Res | Behandlung von entzündlichen erkrankungen durch elektrische stimulation des vagus-nervs |
| WO2009029614A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | The Feinstein Institute For Medical Research | Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation |
| US9662490B2 (en) | 2008-03-31 | 2017-05-30 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug |
| WO2009146030A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of t-cell activity |
| EP2355893B1 (en) | 2008-11-18 | 2013-12-25 | Setpoint Medical Corporation | Devices for optimizing electrode placement for anti-inflamatory stimulation |
| US8996116B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-03-31 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction |
| US9211410B2 (en) | 2009-05-01 | 2015-12-15 | Setpoint Medical Corporation | Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
| AU2010258792B2 (en) | 2009-06-09 | 2015-07-02 | Setpoint Medical Corporation | Nerve cuff with pocket for leadless stimulator |
| US9833621B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-12-05 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation |
| US11051744B2 (en) | 2009-11-17 | 2021-07-06 | Setpoint Medical Corporation | Closed-loop vagus nerve stimulation |
| EP3636314B1 (en) | 2009-12-23 | 2021-09-08 | Setpoint Medical Corporation | Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation |
| WO2012154865A2 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Setpoint Medical Corporation | Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
| US9572983B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-02-21 | Setpoint Medical Corporation | Devices and methods for modulation of bone erosion |
| US11311725B2 (en) | 2014-10-24 | 2022-04-26 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation |
| WO2016126807A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Setpoint Medical Corporation | Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator |
| US10596367B2 (en) | 2016-01-13 | 2020-03-24 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for establishing a nerve block |
| US11471681B2 (en) | 2016-01-20 | 2022-10-18 | Setpoint Medical Corporation | Batteryless implantable microstimulators |
| EP3405107B1 (en) | 2016-01-20 | 2023-04-12 | Setpoint Medical Corporation | Control of vagal stimulation |
| US10314501B2 (en) | 2016-01-20 | 2019-06-11 | Setpoint Medical Corporation | Implantable microstimulators and inductive charging systems |
| US10583304B2 (en) | 2016-01-25 | 2020-03-10 | Setpoint Medical Corporation | Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use |
| US11173307B2 (en) | 2017-08-14 | 2021-11-16 | Setpoint Medical Corporation | Vagus nerve stimulation pre-screening test |
| US11260229B2 (en) | 2018-09-25 | 2022-03-01 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation |
| KR20230012585A (ko) | 2020-05-21 | 2023-01-26 | 더 파인스타인 인스티튜츠 포 메디칼 리서치 | 미주 신경 자극을 위한 시스템들 및 방법들 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2315274A1 (fr) * | 1975-06-27 | 1977-01-21 | Parcor | Nouveaux derives de la thieno (2,3-c) pyridine, leur preparation et leurs applications |
| FR2317303A1 (fr) * | 1975-07-09 | 1977-02-04 | Parcor | Procede de preparation de derives de la tetrahydrothieno (3,2-c) et (2,3-c) pyridine |
-
1987
- 1987-10-29 DE DE19873736664 patent/DE3736664A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-10-27 DD DD88321141A patent/DD283395A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 CS CS712688A patent/CS273193B2/cs unknown
- 1988-10-27 FI FI884947A patent/FI884947A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 YU YU02012/88A patent/YU201288A/xx unknown
- 1988-10-27 IL IL88184A patent/IL88184A0/xx unknown
- 1988-10-28 AU AU24435/88A patent/AU2443588A/en not_active Abandoned
- 1988-10-28 DK DK603588A patent/DK603588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-28 NO NO88884835A patent/NO884835L/no unknown
- 1988-10-28 PT PT88899A patent/PT88899B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 JP JP63272853A patent/JPH01157983A/ja active Pending
- 1988-10-28 PL PL27555588A patent/PL275555A1/xx unknown
- 1988-10-28 KR KR1019880014063A patent/KR890006650A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-10-28 HU HU885642A patent/HU201553B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 ZA ZA888089A patent/ZA888089B/xx unknown
- 1988-10-28 EP EP19880117961 patent/EP0314154A3/de not_active Withdrawn
- 1988-10-28 SU SU884356747A patent/SU1657064A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS273193B2 (en) | 1991-03-12 |
| EP0314154A3 (de) | 1990-12-05 |
| FI884947A0 (fi) | 1988-10-27 |
| ZA888089B (en) | 1990-07-25 |
| YU201288A (en) | 1990-08-31 |
| KR890006650A (ko) | 1989-06-15 |
| CS712688A2 (en) | 1990-06-13 |
| PT88899B (pt) | 1993-01-29 |
| EP0314154A2 (de) | 1989-05-03 |
| HUT50824A (en) | 1990-03-28 |
| AU2443588A (en) | 1989-07-13 |
| DK603588D0 (da) | 1988-10-28 |
| DK603588A (da) | 1989-04-30 |
| NO884835D0 (no) | 1988-10-28 |
| JPH01157983A (ja) | 1989-06-21 |
| FI884947A (fi) | 1989-04-30 |
| SU1657064A3 (ru) | 1991-06-15 |
| DD283395A5 (de) | 1990-10-10 |
| HU201553B (en) | 1990-11-28 |
| PL275555A1 (en) | 1989-05-02 |
| IL88184A0 (en) | 1989-06-30 |
| DE3736664A1 (de) | 1989-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO884835L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-furo-og-tieno (2,3.-c)pyridiner. | |
| US6800650B2 (en) | Pyridine and quinoline derivatives | |
| US6486153B1 (en) | Phenylindole derivatives as 5-HT2A receptor ligands | |
| US9045428B2 (en) | Substituted heterocyclic compounds | |
| EP0086422B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| TWI424846B (zh) | 可作為ｄ3／ｄ2拮抗劑之新穎哌嗪鹽類 | |
| US5955495A (en) | Method of treating diseases of the CNS | |
| JPH03181461A (ja) | 抗不整脈剤 | |
| JPH0784462B2 (ja) | ベンゾイミダゾ−ル誘導体 | |
| CN105518005A (zh) | 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物 | |
| WO1994014801A1 (en) | Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists | |
| JPH01249769A (ja) | 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体 | |
| WO2004048383A1 (en) | Mixed lineage kinase modulators | |
| US11236083B2 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions for modulating SGK activity, and methods thereof | |
| US5594001A (en) | Polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders | |
| SK280356B6 (sk) | Metanoantracénové deriváty, spôsob ich prípravy, m | |
| AU690906B2 (en) | Novel polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disoders | |
| Bilokin et al. | A novel and expedient approach to new heterocycles containing benzothiophene, benzothieno [2, 3-d] pyrimidine and coumarin moieties | |
| JP3044055B2 (ja) | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 | |
| NO772473L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av nye thieno (2,3-c) og (3,2-c) pyridiner | |
| SK4572000A3 (en) | 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d) | |
| JP2566843B2 (ja) | ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用 | |
| WO2005100355A1 (ja) | 環状アミン化合物 | |
| WO2010059555A1 (en) | Prolyl hydroxylase inhibitors | |
| JPS59184184A (ja) | ７，８，９，１０−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｅ〕ピリド〔４，３−ｂ〕−インド−ル、その製造法及びそれらを含む医薬 |