DE2039723B2

DE2039723B2 - Neue Imidazolidinonderivate

Info

Publication number: DE2039723B2
Application number: DE2039723A
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. Riehen Schindler; Erich Dr. Basel Schmid; Armin Dr. Birsfelden Zuest
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-08-11
Filing date: 1970-08-10
Publication date: 1974-09-19
Also published as: US3720677A; SE366996B; NO128441B; DE2039723A1; FR2068486B1; CH511252A; CH512514A; US3784689A; IL35086A; BE754641A; IL35086A0; ZA705503B; ES382616A1; JPS4925678B1; CH512515A; NL7011526A; AT294078B; GB1297313A; DE2039723C3; FR2068486A1

Description

CH₂-CH₈

in welcher R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, «2 oder 3 und Y Wasserstoff oder Chlor bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. Das l-[2-[4-(Thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-l-piperazinyI]-äthyl]-3-methyl-2-imid-

azolidinon sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3. Therapeutische Präparate, gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäß der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und/oder Zuschlagstoffen.

Die vorhegende Erfindung betrifft neue ImidazoHdinonderivate und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Arzneimittel. Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formell,

CH₂-CH₂' CH₂-CH₈

I I

N—(CH₂),,- N N-R

in welcher R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, η 2 oder 3 und Y Wasserstoff oder Chlor bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekanntgeworden.

Solche Verbindungen, insbesondere das l-[2-[4-(Thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon sowie seine Salze besitzen wertvolle , pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parentaler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, hemmen bedingte Reaktionen, potenzieren die Narkose, wirken antiemetisch, hypotherm, zeigen eine hemmende Wirkung beim »test de la traction« und vermindern die Aggressivität bei Kampfmäusen. Ferner weisen sie auch eine adrenolytische und histamin- und serotoniiiantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 [1959] und W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 [1967]) erfaßt werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen und von psychosomatischen Störungen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formell

kann R als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl- oder die tert. Butylgruppe bedeuten.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 setzt man in an sich bekannter Weise z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel ΙΪ,

,S. X

/-ΙΓΤ OUT

/ ^l-^tl2 ^t-^tl2 v

n( /N-H

^NCH₂-CH₂ ⁷

in welcher Y die unter Formel l angegebene Bedeutung hat oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel ITI,

CH₂-CH₂
HO — (CH₂)„—N N-R (III)

in welcher R und n die unter Formell angegebene Bedeutung haben, um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.

Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, ζ. B. der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.

Diese Ester werden mit den freien Basen II vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 50 und 150⁰C, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels.

Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester mit einem Moläquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II oder an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z. B. Pyridin, Triäthylamin oder Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin. Überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Verwendet man bei der Reaktion an Stelle der freien Base der allgemeinen Formel II ein Alkalimetallderivat einer solchen, z. B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.

Die Bildung der Alkalimetallderivate der ersten Reaktionskomponente erfolgt vorzugsweise in situ, ζ. B. durch Zusatz von mindestens einem Moläquivalent Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent freier Base ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium- und Lithiumamid, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid und als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium oder Butyllithium eingesetzt.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II kann das 4-(l-Piperazinyl)-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin nach folgendem Verfahren erhalten werden: Man geht von 4-Cb.lor-thienol2,3-b][l,5]benzothiazepin aus, das man in Benzol mit 1-Piperazincarbonsäureäthylester zum 4-(Thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-piperazin-l-carbonsäureäthylester kondensiert, anschließend wird das Kondensationsprodukt durch Erwärmen mit Kaliumhydroxid in Äthanol hydrolysiert und decarboxyliert. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden.

Die zweite Reaktionskomponente sind die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III. Von diesen Verbindungen sind z. B. das l-(2-Chlor-äthyl)- und l-(3-Chlor-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon sowie das l-(2-Chlor-äthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon bekannt und lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder

ίο mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon,

Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther. Für Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen

ao nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können z. B. die Cblorwasserstoffsäure, Brom-

as wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,15 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 200 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 bis 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragie-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füll-

5 6

stoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie 167,5 g Adeps solidus und gießt damit 100 Supposi-

Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls torien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.

Stabilisatoren, wie Natriummetabisumt (Na₂SssO_s) e) Eine Lösung von 25 g l-[2-[4-(Thieno[2,3-b][l,5]-

oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirk- benzothiazepin-4-yI)-l-piperazinyI]-äthyl]-3-methyl-

stoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie 5 2-imidazoüdinon-dihydrochIorid in einem Liter Wasser

flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine

wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein Ampulle enthält eine 2,5 %ige Lösung von 25 mg

können. Wirkstoff.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herkommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus io stellung der neuen Verbindungen der allgemeinen einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Sup- Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenpositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorien- produkten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthe- graden angegeben,
tische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Poly- B e i s ο i e 1 1
äthylenglykole oder höhere Alkenole. Ferner eignen 15

sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer a) Man erhitzt eine Suspension von 12 g (0,040 Mol)

Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse 4-(l-Piperazinyl)-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin,

bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige 8,8 g (0,040 Mol) l-(3-Chlor-propyl)-3-butyl-2-imid-

Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlen- azolidinon, 2,5 g (0,018 Mol) Kaliumcarbonat und

Wasserstoffe. »0 0,5 g (0,0003 Mol) Natriumiodid in 80 ml Diäthyl-

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intra- keton 24 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsmuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein gemisch wird abgekühlt, abgenutscht, der Niederschlag wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzen- mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum tration von vorzugsweise 0,5 bis 5%, gegebenenfalls eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Essigzusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und as säureäthylester und Wasser auf, trennt die wäßrige Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung. Phase ab und extrahiert die organische Phase mit

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung 2n-Salzsäure. Man fällt die freie Base aus dem salz-

von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und sauren Extrakt mit konz. Ammoniak aus und nimmt

Ampullen näher erläutern. die rohe Base in Essigsäureäthylester auf. Die Essig-

a) 250 g l-[2-[4-(Thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin- 30 säureäthylesterlösung wird mit Wasser gewaschen, 4-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffel- löst den Rückstand in 100 ml getrocknetem Methylstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen äthylketon, fügt 15 ml abs. Äthanol zu und fällt vorLösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch sichtig mit konz. reiner Schwefelsäure das Disulfat ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 35 aus. Das erhaltene l-[3-[4-(Thieno[2,3-b][l,5]benzo-160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesium- thiazepin-4-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-butyl-2-imid-Stearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und azolidinon-disulfat schmilzt bei 232 bis 235° unter preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Zersetzung; Ausbeute 25,76 g, 95 % der Theorie.
Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschten- 4-(l- Piperazinyl)-thieno[2,3 - b][l,5]benzothiazepin falls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosie- 40 und l-(3-Chlor-propyl)-3-butyl-2-imidazolidinon, die rung versehen sein können. als Ausgangsstoffe benötigt werden, können wie folgt

b) Aus 250 g l-[2-[4-(Thieno[2,3-b][l,5]benzothi- hergestellt werden:

azepin-4-yl)-l-piperazmyl]-äthyl]-3-methyI-2-imid- b) Man fügt zu einer Lösung von 10,0 g (0,0396 Mol)

azolidinondibydrochlorid, 175,9Og Lactose und der 4-Chlor-thieno-[2,3-b][l,5]benzothiazepin in 10 ml

alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man 45 Chloroform und 40 ml Benzol 19,5 g (0,123 Mol)

ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 1-Piperazincarbonsäureäthylester und kocht die Lö-

56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g sung 16 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das

Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, die rohe,

und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden freie Base mit 20 ml konz. Ammoniak ausgefällt,

anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus so 100 ml Wasser zugefügt und die Base mit Äther extra-

502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g ara- hiert. Man wascht die Ätherlösung mit Wasser neutral,

bischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titan- trocknet sie über Natriumhydroxid^ dampft sie ein

dioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen .und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Der

Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg erhaltene, reine 4-(Thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-

Wirkstoff. 55 4-yl)-piperazin-l-carbonsäureäthylester schmilzt bei

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt 155 bis 156".

herzustellen, mischt man 25 g l-[2-[4-(Thieno[2,3-b] Die gleiche Verbindung wird auch auf folgende

[l,5]benzothiazepin-4-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-me- Weise erhalten:

thyl-2-imidazolidinon mit 248,0 g Lactose, befeuchtet 10,5 g (0,04 Mol) 4-Methylthio-thieno[2,3-b][l,5]-

die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung 60 benzothiazepin und 44 g (0,28 Mol) 1-Piperazin-

von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein ge- carbonsäurearylester werden 24 Stunden auf 150 bis

eignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. HeIv. V). Das 160° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser

Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Mais- und Benzol ausgeschüttelt, die organische Phase 4mal

stärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmäßig in mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge-

1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1. 65 trocknet. Nach Filtration über Aktivkohle wird die

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus erhaltene benzolische Lösung zur Trockene einge-2,5 g l-[2-[4-(Thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-yl> dampft und der Rückstand aus Äther-Petroläther l-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-irnidazolidinon und umkristallisiert. Der reine 4-(Thieno[2,3-b][l,5]ben-

zothiazepin -4-yl)-1 -piperarincarbonsäureäthylester Acetonitril); Ausbeute 11,6 g, 79,5% der Theorie;

schmilzt bei ]54 bis 155°. Ausbeute: 8,0 g = 57% der Smp. des Dihydrochlorids 266 bis 267°.

Theorie. Das als Ausgangsstoff benötigte l-(2-Chlor-äthyl)-

Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwen- 3-äthyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt:

deten 4-Methylthio-thieno[2,3-b][l,5] benzothiazepine 5 b) 105,1g (1,0MoI) frisch destilliertes Diäthanol-

wird im Beispiel lib) bis lld) beschrieben. arain werden in 1000ml abs. Methylenchlorid gelöst.

c) 6,5 g (0,0174 Mol) des nach b) erhaltenen Carbon- Zu dieser Lösung tropft man bei 10° im Verlauf einer säureesters werden in 70 ml abs. Äthanol gelöst, mit Stunde 73,1 g (1,03 Mol) Äthylisocyanat, welches in 8,0 g (0,15 Mol) Kaliumhydroxid versetzt und das 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man io das Reaktionsgemisch 150 Minuten unter Rückfluß, kühlt die Reaktionslösung ab, dampft sie im Vakuum kühlt es auf 0° und tropft im Verlauf einer Stunde eine ein, fügt Wasser zum Rückstand und nimmt die Base Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral abs. Methylenchlorid ein. Dann kocht man das Reakgewaschen, über Natriumhydroxid getrocknet und tionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß, dampft es im eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus 15 Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen Benzin um, worauf man das reine 4-(l-Piperazinyl)- l-Äthyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin erhält, das bei 131 bei 70 bis 80° unter Hochvakuum.

bis 132,5° schmilzt. Die freie Base wird in das Fumarat c) 217,0 g (1,02 Mol) roher l-Äthyl-3,3-bis-(2-chlor-

vom Smp. 204 bis 206° übergeführt. äthyl)-harnstoff werden in 200 ml Äthylenglykol-

d) 19,6 g (0,175 Mol) 2-Butylamino-äthanol werden «o dimethyläther gelöst. Zu dieser Lösung tropft man in 30 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung bei 50^c unter gutem Rühren eine Suspension von tropft man bei —5 bis 0° im Verlauf von 45 Minuten 27,0 g (1,12 Mol) Natriumhydrid in 400 ml abs. eine Lösung von 20,9 g (0,175 Mol) (3-Chlor-propyl)- Benzol. Das Reaktionsgemisch wird unter fortisocyanat in 20 ml abs. Methylenchlorid. Das Reak- gesetztem Rühren 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, tionsgemisch wird 2 Stunden bei 30° gerührt und auf «5 anschließend abgekühlt und über ein Filterhilfsmittel 0° gekühlt. Zu der abgekühlten Lösung, welche den filtriert. Der Filterrückstand wird zweimal mit warmem rohen l-Butyl-l-(2-hydroxy-äthyl)-3-(3-chlor-propyl)- Benzol ausgezogen. Man dampft die vereinigten harnstoff enthält, tropft man im Verlauf von 30 Mi- Filtrate im Vakuum ein und destilliert den öligen nuten eine Lösung von 21,9 g (0,182 Mol) Thionyl- Rückstand im Hochvakuum. Das erhaltene, reine chlorid in 20 ml abs. Methylenchlorid. Das Reaktions- 30 l-(2-Chlor-äthyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon siedet bei gemisch wird anschließend 4 Stunden unter Rückfluß 80^D/0,001 Torr (n*£: 1,4921).

gekocht und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene _ . ■ \ λ

Rückstand, der rohe l-Butyl-l-(2-chlor-äthyl)-3 - B e 1 s ρ 1 e 1 4

(3-chlor-propyl)-hamstoff, wird unter Hochvakuum Man tropft eine Lösung von 17 g (0,067 Mol)

bei 70 bis 80° getrocknet, dann 3 Stunden in einem 35 4-Chlor-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepininl00mlabs.

Bad von 120° und anschließend 6 Stunden in einem Benzol unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung

Bad von 140° erhitzt. Das erhaltene, rohe l-(3-Chlor- von 14,0 g (0,14 Mol) Triäthylamin und 15,5 g

propyl)-3-butyl-2-imidazolidinon wird im Hoch- (0,073 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-

vakuum destilliert, Kp. 110 bis 112°/O,O5 Torr. 2-imidazolidinon in 100 ml abs. Benzol. Man kocht

40 das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluß,

Beispiel 2 kühlt es ab und versetzt es mit Wasser und Benzol. Die

organische Phase wird abgetrennt und mit 2n-Salz-

Analog Beispiel 1 a) erhält man folgende End- säure erschöpfend extrahiert. Man stellt das pH der

produkte: wäßrigen Phase mit konz. Ammoniak auf etwa 10 ein

a) Aus 10,0 g (0,0332 Mol) 4-(l-Piperazinyl)- 45 und schüttelt die ausgefallene, rohe Base mit Essigthieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin und 5,9 g (0,033MoI) säureäthylester aus. Der organische Extrakt wird mit 1- (3 - Chlor-propyl)- 3 -methyl- 2-imidazolidinon das Wasser gut gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet l-[3-[4-(Thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-l-pi- und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den perazinyl]-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, das mit Rückstand aus Benzol-Petroläther um, wonach man ätherischer Salzsäure in das hygroskopische Dihydro- 50 20 g (70 % der Theorie) l-[2-[4-(Thieno[2,3-b][l,5]-chlorid vom Smp. 232 bis 237° übergeführt wird; Aus- benzothiazepin-4-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-metnylbeute 10,8 g, 61,8% der Theorie, und 2-imidazolidinon vom Smp. 131° erhält.

b) Aus 12,0 g (0,040 Mol) 4-(l-Piperazinyl)-thieno- Die erhaltene Base wird in trockenem, warmem [2,3][l,5]-benzothiazepin und 8,2 g (0,041 Mol) Aceton gelöst und mit abs. äthanolischer Salzsäure l-(2-Chlor-äthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon das 55 bis zur kongosauren Reaktion versetzt; Smp. des l-[2-[4-(Thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-l-pi- Dihydrochlorids 260" unter Zersetzung. perazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon vom Smp. . .

104 bis 107° (aus Cyclohexan-Äther); Ausbeute 9,6 g, B e 1 s ρ 1 e 1 5

51% d. Th.; Smp. des Dihydrochlorids 238 bis 242° a) Man tropft eine Suspension von 15,4 g (0,053 Mol)

unter Zersetzung. 60 2,4-Dichlor-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin in 70 ml

Beispiel 3 ^a^^s· Chloroform unter Rühren und Kühlen zu einer

Lösung von 6,0 g (0,059 Mol) Triäthylamin und

a) Analog Beispiel la) erhält man ferner aus 10,0 g 11,6 g(0,055 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-

(0,0332 Mol) 4-(l-Piperazinyl)thieno-(2,3-b][l,5]ben- 2-imidazolidinon in 60 ml abs. Benzol und kocht das

lothiazepin und 5,9 g (0,0334 Mol) l-(2-Chlor-äthyl)- 65 Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rückfluß. Dann

3-äthyl-2-imidazolidinon das l-[2-[4-(Thieno[2,3-b]- verdünnt man es mit Benzol und Wasser. Die orga-

[1,5] benzothiazepin - 4 - yl) -1 - piperazinyl] - äthylj- nische Phase wird abgetrennt und mit 2n-Salzsäure

3-äthyl-2-imidazolidinon vom Smp. 134 bis 136° (aus extrahiert. Man stellt das pH des Extraktes mit konz.

Ammoniak auf 10 ein und schüttelt die ausgefallene äthan eingetropft. Man erwärmt die Suspension innerBase mit Essigsäureäthylester aus. Die Essigsäure- halb einer Stunde auf Raumtemperatur und hält diese äthylesterlösung wird über Kohle und gereinigte Temperatur weitere 21 Stunden unter Rühren ein. Diatomeenerde aufgehellt, mit Natriumsulfat ge- Dann gießt man das Reaktionsgemisch auf 200 g Eis trocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallin 5 in 50 ml konz. Salzsäure und nutscht den Niederschlag siert den Rückstand aus Acetonitril um und erhält ab. Man wäscht den Niederschlag mit Äther, trocknet 7,4 g (30,2% der Theorie) l-[2-[4-(2-Chlor-thieno- ihn bei 100° im Vakuum, kristallisiert ihn aus Dioxan [2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-yl)|-l-piperazinyl]-äthyl]- um, worauf das reine 2-Chlor-thieno[2,3-b][l,5]ben-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 146 bis 150°. zothiazepin-4(5H)-on bei 266 bis 268° schmilzt.
Die erhaltene Base wird in warmem, trockenem to e) Man suspendiert 7,0 g (0,02 Mol) des erhaltenen Methyläthylketon gelöst und mit äthanolischer Salz- Lactams in 80 ml abs. Toluol, fügt zur Suspension säure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das 6,7 g (0,05 Mol) gepulvertes Phosphorpentachlorid erhaltene Dihydrochlorid schmilzt bei 195 bis 197° und erhitzt das Gemisch unter Rühren 30 Minuten unter Zersetzung. auf 60°. Die erhaltene, gelbe Suspension wird bei 60° Das als Ausgangsstoff benötigte 2,4-Dichlor-thieno- 15 eingedampft und der Rückstand, das 2,4-Dichlor-[2,3-b][l,5]benzothiazepin wird wie folgt hergestellt: thieno[2,3-b][l,5[benzothiazepin, als Rohprodukt ein-

b) Man löst 15,1 g (0,10 Mol) 2-Chlor-5-mercapto- gesetzt.

thiophen (vgl. E. Jones, and I. M. Moodie, R - i - η i - I ή

Tetrahedron 21., 1333 [1965]) in 70 ml Äthanol und ^p

fügt 17,0 g (0,10MoI) l-Chlor-2-nitro-benzol zu. Zu 20 Analog Beispiel 5 a) erhält man aus 15,0 g (0,033

dieser Lösung tropft man innerhalb 20 Minuten bei Mol) 2,4-Dichlor-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin und

20 bis 25° unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 22,0 g (0,082 Mol) l-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-butyl-

4,0 g (0,10 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Äthanol. 2-imidazolidinon das l-[3-[4-(2-Chlor-thieno[2,3-b]-

Dann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter [l,5]benzothiazepin-4-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-bu-

Rückfluß gekocht, abgekühlt und im Vakuum ein- 25 tyl-2-imidazolidinon. Die rohe Base wird in abs.

gedampft. Man nimmt den Rückstand in Äther und Äthanol gelöst und konz. Schwefelsäure unter Rühren

Wasser auf, trennt die wäßrige Phase ab, trocknet die bis zur kongosauren Reaktion zugefügt. Man erhält

Ätherlösung über Calciumchlorid und dampft sie ein. das rohe Disulfat, welches man aus Methanol-Wasser

Der Rückstand, ein helloranges öl, wird durch EIu- umkristallisiert. Smp. des reinen Disulfats 246 bis 249°

tionschromatographie an Kieselgel (Korngröße 0,05 30 unter Zersetzung; Ausbeute 16,0 g, 68% der Theorie,

bis 0,20 mm) gereinigt. Eindampfen der Fraktion . 1-7

Benzol-Petroläther (1: 9) liefert das Rohprodukt, das Beispiel/

aus Petroläther umkristallisiert wird. Das erhaltene, a) 3,01 g (0,010 Mol) 4-(l-Piperazinyl)-thieno[2,3-b]-

reine 2-(o-Nitro-phenylthio)-5-chlor-thiophen schmilzt [l,5]benzothiazepin werden mit 2,80 g (0,014 MoI)

bei 71,8 bis 73°. 35 rohem l-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff und

c) Man löst 85,5 g (0,31 Mol) der nach b) erhaltenen 3,6 g (0,026 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in Nitroverbindung bei 40° in 200 ml Äthanol und tropft 36 ml Diathylketon 12 Stunden unter Rückfluß gediese Lösung innerhalb 2 Stunden unter energischem kocht. Nach 4 Stunden sowie nach 8 Stunden Reak-RührenineinesiedendeMischungvon91,0g(l,62Mol) tionsdauer setzt man jeweils weitere 2,4g (0,018 Mol) gemahlenem Gußeisen, 900 ml Wasser und 18 ml 40 Kaliumcarbonat zu. Das Reaktionsgemisch wird abkonz. Salzsäure. Das Reaktionsgemisch wird noch gekühlt, mit Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat weitere 3 Stunden gekocht, anschließend auf 20° ab- im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand gekühlt und mit 20 ml konz. Natronlauge alkalisch (5,35 g) in Äther auf, extrahiert die Lösung mit gestellt. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der mit 1 η-Salzsäure, wäscht den salzsauren Extrakt mit Äther Wasser sowie mit Äther gewaschen wird. Man trennt 45 und versetzt ihn mit überschüssigem Natriumcarbonat, die wäßrige Phase des Filtrats von der ätherischen Die ausgefallene, freie Base wird in Äther aufgenom-Lösung und dampft das Äthanol aus der wäßrigen men, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Phase im Vakuum ab. Dann extrahiert man den wäß- Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den rigen Rückstand mit der abgetrennten ätherischen Rückstand chromatographiert man an einer Säule von Lösung, trocknet den Extrakt über Calciumchlorid 5° Kieselgel (Korngröße 0,05 bis 0,2 mm), das mit und dampft ihn ein. Der Rückstand wird unter Hoch- 0,5n-Natronlauge imprägniert worden war. Als EIuvakuum destilliert, wonach man das reine 2-(o-Amino- tionsmittel wird Chloroform verwendet. Die Frakphenylthio)-5-chlor-thiophen vom Kp. 132 bis 136°/ tionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden 0,003 Torr erhält. eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus

d) Man löst 80 g (0,81 Mol) Phosgen in 400 ml abs. 55 Benzol-Petroläther um, wonach das reine l-[2-[4-(Thi-Toluol bei 0° und tropft innerhalb einer Stunde bei eno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-l-piperazinyl]-derselben Temperatur unter Rühren und Einleiten äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon bei 131° schmilzt, von Phosgen eine Mischung von 30,5 g (0,12 Mol) Die Ausgangsverbindung, der rohe l-Methyl-3,3-bis-2-(o-Amino-phenylthio)-5-chlor-thiophen und 100 ml (2-chlor-äthyl)-harnstoff, wird wie folgt hergestellt: Toluol zu. Das Reaktionsgemisch wird unter weiterem 6» b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diäthanol-Einleiten von Phosgen 30 Minuten unter Rückfluß amin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst, gekocht, wobei es sich löst. Dann kühlt man die Zu dieser Lösung tropft man bei 10° im Verlauf einer Lösung unter gleichzeitigem Durchleiten von trocke- Stunde 59,0 g (1,03 Mol) Methylisocyanat, welches in nem Stickstoff und dampft sie im Vakuum bei 40° 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht ein. Der Rückstand, das rohe 2-(o-Isocyanato-phenyl- 65 das Reaktionsgemisch 150 Minuten unter Rückfluß, thio)-5-chlor-thiophen, gelöst in 30 ml 1,1,2,2-Tetra- kühlt es auf 0° und tropft im Verlauf einer Stunde in chloräthan, wird bei —15° in eine Suspension von die Lösung des entstandenen l-Methyl-3,3-bis-(2-hy-16,3 g Aluminiumchlorid in 80 ml 1,1,2,2-Tetrachlor- droxy-äthyl)-harnstoff seine Lösung von 250 g (2,1 Mol)

Thionylchlorid in 250 ml abs. Methylenchlorid ein. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen l-Methyl-3,3-bis-(2-chloräthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70 bis 80° unter Hochvakuum.

Beispiel 8

Analog Beispiel 1 a) werden folgende Endprodukte erhalten:

a) Aus 30,1 g (0,1 Mol) 4-(l-Piperazinyl)-thieno-I2,3-b][l,5]benzothiazepin und 16,2 g (0,1 Mol) 1 - (2 - Chloräthyl) - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon das 1 - [2 - [4-(Thieno [2,3 - b][l,5] benzothiazepin - 4 · yl> l-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 131°. Ausbeute: 30,8 g = 72% der Theorie.

b) Aus 33,5 g (0,1 Mol) 2-Chlor-4-(l-piperazinyl)-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin und 16,2 g (0,1 Mol) 1 - (2 - Chloräthyl) - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon das 1 - [2- [4 -(2 - Chlor - thieno [2,3 - b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 146 bis 150°. Ausbeute: 35,1 g = 76% der Theorie.

Das als Ausgangsprodukt benötigte 2-Chlor-4-(l-piperazinyl)-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin wird analog Beispiel 1 b) und 1 c) aus dem rohen 2,4-Dichlorthieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin hergestellt. Smp. 128 bis 131°, Di-maleat: Smp. 156 bis 158°.

Beispiel 9

Analog Beispiel 7 a) werden folgende Endprodukte erhalten:

a) Aus 30,1 g (0,1 Mol) 4-(l-Piperazinyl)-thieno-[2,3-b][l,5]benzothiazepin und 28,9 g (0,12 Mol) 1 - Butyl - 3,3 - bis - (2 - chlor - äthyl) - harnstoff das 1 ■ [2 · [4 - (Thieno [2,3 - b][l,5] benzothiazepin - 4 - yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon vom Smp. 104 bis 107°. Smp. des Dihydrochlorids 238 bis 242°. Ausbeute: 24,4 g = 52% der Theorie (Base).

b) Der als Ausgangsstoff benötigte l-Butyl-3,3-bis-(2-chloräthyl)-hamstoff wird analog Beispiel 7 b) hergestellt: Aus 99,1 g (1 Mol) Butylisocyanat und 105,1 g (1 Mol) Diäthanolamin wird der rohe l-Butyl-3,3-bis-(2-hydroxyäthyl)-harnstoff erhalten, der mit 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid zum l-Butyl-3,3-bis-(2-chloräthyl)-harnstoff umgesetzt wird. Ausbeute: 250 g = quantitativ. Der erhaltene Harnstoff wird als Rohprodukt weiterverarbeitet.

c) Aus 30,1g (0,1MoI) 4-(l-Piperazinyl)-tbieno-[2,3_:b][l,5]-benzothiazepin und 25,6 g (0,12 Mol) 1 - Äthyl - 3,3 - bis - (2 ■ chloräthyl) - harnstoff das 1 - [2- [4-(Thieno [2,3 - b][l,5] benzothiazepin - 4 - yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon vom Smp. 134 bis 136°. Ausbeute: 24,8 g = 56%.

Die Ausgangsverbindung, der rohe l-ÄthyI-3,3-bis-(2-chloräthyl)-harnstoff wird analog Beispiel 7 b) aus 71,1g (lMol) Äthylisocyanat, 105 g (1,0 Mol) Diäthanolamin und 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid erhalten.

d) Aus 33,5 g (0,1 Mol) 2-ChIor-4-(l-piperazinyl)-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin und 24,9g (0,12MoI) 1 - Methyl - 3,3 ■ bis - (2 - chloräthyl) - harnstoff das 1 - [2 - [4 - (2 - Chlorthieno [2,3 - b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-1 -piperazinyl] -äthyl] - 3 - methyl-2 -imidazolidinon -vom Smp. 146 bis 150°.

Beispiel 10

Analog Beispiel 4 werden folgende Endprodukte erhalten:

a) Aus 25,1 g (0,1 Mol) 4-Chlor-thieno[2,3-b][l,5]-benzothiazepin und 45,2 g (0,2 Mol) l-[3-(l-Piperazinyl) - propyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon das 1 - [3 - [4 - (Thieno [2,3 - b][l,5]benzothiazepin-4- yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon vom

ίο Smp. 87 bis 94°. Ausbeute: 35,4 g = 80% der Theorie.

b) Aus 25,1 g (0,1 Mol) 4-Chlor-thieno[2,3-b][l,5]-benzothiazepin und 50,8 g (0,2 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl) - äthyl] - 3 - butyl - 2 - imidazolidinon das 1 - [2 - [4 - (Thieno [2,3 - b][l,5] benzothiazepin-4 -yl)-l-piperazinyI]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon vom Smp. 104 bis 107°. Ausbeute: 39 g = 83 % der Theorie.

c) Aus 25,1 g (0,1 Mol) 4-Chlor-thieno[2,3-b][l,5]-benzothiazepin und 53,6 g (0,2 Mol) l-[3-(l-Piperazinyl) - propyl] - 3 - butyl - 2 - imidazolidinon das 1 - [3 - [4 - (Thieno [2,3 - b][l,5]benzothiazepin -4-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon, dessen Di-sulfat bei 233 bis 235° schmilzt.

Das als Ausgangsprodukt benötigte l-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt:

d) 218 g (1 Mol) l-[3-Chlorpropyl]-3-butyl-2-imidazolidinon werden mit 175 g (1,1 Mol) 1-Piperazincarbonsäureätbylester in 1000 ml Diäthylketon gelöst und unter Zugabe von 304 g (2,0 Mol) Kaliumcarbonat 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert, der Rückstand 2mal mit 300 ml Chloroform aufgekocht und abfiltriert.

Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das reine l-[3-(4-Äthoxycarbonyl-l-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon siedet bei 180 bis 210°/0,001 Torr. «? = 1,4946.

e) 340 g (1 Mol) l-[3-(4-Äthoxycarbonyl-l-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon werden in eine Lösung von 300 g (5,35 Mol) Kaliumhydroxyd in 1500 ml absolutem Äthylalkohol 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit heißem Alkohol ausgewaschen.

Die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 1000 ml Benzol und 300 ml Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und viermal mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das reine l-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon bei 145 bis 16070,01 Torr siedet, n? = 1,5006.

Beispiel Il

a) 12,0 g (0,045MoI) 4-Methylthio-thieno[2,3-b]-[l,5]benzothiazepin werden mit 38 g (0,18 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon 30 Stunden auf 150 bis 160° erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, mit 2n-Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Benzol ausgeschüttelt. Die benzolischen Phasen werden 3mal mit Wasser gewaschen und mit 200 ml 2n-Salzsäure extrahiert. Die sauren wäßrigen Lösungen werden mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Benzol ausgeschüttelt. Die benzolischen Phasen

werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und über Aktivkohle filtriert.

Das Filtrat wird am Vakuum zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand aus wenig Benzol und Äther-Petroläther kristallisiert. Das reine 1 - [2 - [4 - (Thieno [2,3 - b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon schmilzt bei 131°. Ausbeute: 12,0 g = 63% der Theorie.

Das als Ausgangsstoff benötigte 4-Methy)thiothieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin wird wie folgt hergestellt:

b) 57,8 g (0,28 Mol) o-(2-Thienylthio)-anilin werden in 950 ml abs. Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wird im Verlaufe von 15 Minuten bei Raumtemperatur eine Lösung von 38,6 g (0,336 Mol) Thiophosgen in 150 ml abs. Toluol eingetropft. Die erhaltene dicke Suspension wird während 4 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei eine klare gelbe Lösung entsteht. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thiophosgen werden im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand am Hochvakuum destilliert. Das reine o-(2-Thienylthio)-phenylisolhiocyanat siedet bei 135 bis 13870,001 Torr. Ausbeute: 62,4 g = 89,5% der Theorie.

c) 62,4 g (0,25 Mol) o-(2-Thicnylthio)-phenylisothiocyanat werden in 250 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan gelöst und diese Lösung im Verlaufe von 60 Minuten bei —10 bis —5° zu einer Lösung von 36,7 g (0,275 Mol) Alurniniumtrichlorid in 350 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan zugetropft.

Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 0° gerührt und anschließend im Verlaufe von einer Stunde auf Raumtemperatur gebracht. Die erhaltene Reaktionslösung wird auf 11 Eiswasser gegossen und das Lösungsmittel mit Wasserdampf abdestilliert. Die erhaltene Suspension wird filtriert, der Rückstand bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet.

Das getrocknete Rohprodukt wird in 21 Benzol-Chloroform 2:1 gelöst, über Aktivkohle filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das reine Thieno[2,3-b][l,5]-benzothiazepin-4(5 H)-thion schmilzt bei 206 bis 208°. Ausbeute: 51,7 g = 83% der Theorie.

d) 8,75 g (0,035MoI) Thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin4-(5H)-thion werden mit 14,5 g (0,105 Mol) fein gepulvertem Kaliumcarbonat in 150 ml Aceton suspendiert und im Verlaufe von 30 Minuten bei Raumtemperatur 5,95 g (0,042 Mol) Methyljodid zugetropft. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert, der Rückstand mit Aceton ausgewaschen und die vereinigten Filtrate zur Trockene eingedampft.

Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst, mit 2 η-Natronlauge ausgeschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über Aktivkohle nitriert und das Lösungsmittel am Vakuum weitgehend entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus wenig Äthcr-Pentan kristallisiert.

Das reine 4-Methylthio-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin schmilzt bei 67 bis 69°. Ausbeute: 8,7 g = 95% der Theorie.

Beispiel 12
Analog Beispiel Ha) werden erhalten:

a) Aus 26,3 g (0,1 Mol) 4-Methylthio-thieno[2,3-b]-[l,5]benzothiazepin und 102 g (0,4 Mol) l-[2-[l-Piperazinyl) - äthyl] - 3 - butyl - 2 - imidazolidinon das 1 - [2 - [4 - (Thiero [2,3 - b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-

l-piperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon vom Smp. 104 bis 107°.

b) Aus 26,3 g (0,1 Mol) 4-Methylthio-thieno[2,3-b]-[l,5]benzothiazepin und 90,5 g (0,4 MoI) 1-[3-(1-Piperazinyl) - propyl] * 3 - methyl - 2 - imidazolidinon das 1 - [3 - [4 - (Thieno [2,3-b][l,5] benzothiazepin - 4 - yl) l-piperazinyl]-propyl]-3-methyl-2-imidazo lidinon vom Smp. 87 bis 94°.

c) Aus 26,3 g (0,1 MoI) 4-Methylthio-thieno[2,3-b]-[l,5]benzothiazepin und 107 g (0,4 MoI) l-[3-(l-Pipera7inyl) - propyl] - 3 - butyl - 2 - imidazolidinon das 1 - [3 - [4 - (Thieno [2,3-b][l,5]benzothiazepin-4 - yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon, dessen Disulfat bei 233 bis 235° schmilzt. (Aus Methyläthylketon unter Zusatz von wenig Äthylalkohol.)

zo d) Aus 29,7 g (0,1MoI) 2-Chlor-4-methylthiothieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin und 107 g (0,4 Mol) 1 - [3-(l -Piperazinyl)-propyl)-3-butyl-2-imidazolidinon das 1 -[3-[4-(2-Chlor-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-butyl-2-imidazolidi- non, dessen Disulfat bei 247 bis 249° schmilzt (ausgefällt aus abs. Äthylalkohol und aus Methanol-Wasser umkristallisiert). Das als Ausgangsstoff benötigte 2-Chlor-4-methylthio-thieno [2,3-b][l,5]benzothiazepin wird analog Beispiel Hb) bis lld) aus 2-(Chlor-5-thienylthio)-anilin hergestellt.

Versuchsbericht

Folgende Verbindungen wurden bezüglich ihres

pharmakologischen Verhaltens bei der Ermittlung der acetylcholin-antagonistischen Wirksamkeit (Atropinwert), der Orientierungsmotilität sowie der Toxizität geprüft:

I. 1 -[2-[4-(Thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon. II. l-[3-[4-(Thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon.

III. l-[3-[4-(Thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-methyl-2-imioazolidinon.

IV. l-[2-[4-(Thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin.4-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon.

V. l-[2-[4-(2-Chlor-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon.

VI. 8-Chlor-10-(4-methyl-piperazinyl-dibenz[b,f]-thiepin (bekannt aus Beispiel 1 der britischen Patentschrift 1 093 910).

1. Acetylcholin-antagonistische Wirksamkeit
(Atropinwert)

Die Versuche wurden mit überlebendem Meerschweinchendarm nach Magnus in einer Tyrode-Lösung, welche auf einen Liter Wasser 8 g Natriumchlorid, 0,2 g Kaliumchlorid, 0,1 g Calciumchlorid, 0,1 g Magnesiumchlorid, 1 g Natrium bicarbonat, 0,05 g primäres Natriumphosphat und 1 g Glucose enthält, durchgeführt. Dir Darm wird mit Acetylcholin zur Kontraktion, gebracht und dara\if wird die Menge Substanz bestimmt, welche krampflösend wirkt. Die Intensität der spasmolytischen Wirkung bei der Acetylcholinkontraktion wird verglichen mit der Wirkung des Atropins. Aus den gefundenen Dosenverhältnissen wird berechnet, welche Menge der Sub-

stanz in ihrer Wirksamkeit dem Effekt von 1 γ Atropin gleichkommt.

2. Onentierungsmotihtät

Gruppen von Mäusen, von denen jede 18 bis 21 g wiegt, werden in Plexiglaskäfige von 30 χ 20 χ 9 cm eingesetzt. Die Unterbrechungen eines durch die Käfige geleiteten Lichtstrahls, die durch die Bewegungen der Mäuse verursacht werden, registriert man mittels einer Photozelle und eines Zählers. Die Tiere werden 30 Minuten nach der Injektion der Prüfsubstanz in die Käfige eingesetzt. Die Motilität wird während 15 Minuten registriert und diejenige Dosis gesucht, bei welcher eine Abnahme von 50% des Mittelwertes erfolgt.

3. Toxizität

a) Zur Bestimmung der tödlichen Dosis (DL₅₀) wurden die zu prüfenden Substanzen weißen Mäusen in verschiedenen Einzeldosen intravenös gegeben (Injektionsgeschwindigkeit 1 ml Lösung in 100 see).

Für jede Dosis wurden 5 bis 15 Versuchstiere verwendet, deren Körpergewicht zwischen 14 und 26 g variierte. Die Tiere wurden während einer Woche nach Verabreichung der Präparate beobachtet. Der DL₅₀-Wert gibt diejenige Substanzmenge an, welche auf die Hälfte der behandelten Tiere tödlich wirkt.

b) Mit Hilfe der gleichen Versuchsanordnung wurde die DL₅₀ bei intraperitonaler Verabreichung ermittelt (Injektionsgeschwindigkeit der Lösung beliebig).

Tabelle 2

	Acetylcholin-	Toxizität DL₃₁,
Verbindung	antagonistische Wirksamkeit
	(Atropinweit)	mg/kg i. p.
	(Atropin = 1)	200
II	89	125
in	200	300
IV	250	75
V	87	100
VI	20

	4. Resultate	Orientierungs-	Toxizität
	Tabelle 1	motilität	DL«
	Acetylcholin-	mg/kg i.p.	mg/kg i. v.
Via Γ	antagonistische	0,2	79
ver bindung	Wirksamkeit (Atropinwert)	0,3	42
	(Atropin = 1)
r	183
VI	20

Im Hinblick auf das pharmakologische Wirkungs-Spektrum der anmeldungsgemäßen Verbindungen ist eine ausgeprägte acetylcholin-antagonistische Wirksamkeit Ausdruck von klinischen Nebenwirkungen und daher wenig erwünscht.

_ao Diskussion

Der Vergleich der für die Verbindungen I und VI gemäß Tabelle 1 erhaltenen Atropinwerte ergibt ein um das 9fache günstigeres Verhältnis für die Verbindung I; hinsichtlich der Orientierungsmotilität zeigt die Verbindung I ein etwas günstigeres Verhalten als die Verbindung VI.

Zieht man noch in Betracht, daß die DL₅₀ bei i. v. Applikation an der Maus bei der Verbindung I um etwa das 2fache höher gegenüber der Verbindung VI ist, so ergibt sich auf der Grundlage der Toxizität für die Verbiudung I ein noch vorteilhafteres Bild bezüglich des Atropinwertes und der Orientierungsmotilität im Vergleich zu der Verbindung VI.
Aus den Werten der Tabelle 2 geht hervor, daß bezüglich des Atropinwertes die Verbindungen II und V um etwa das 4fache und die Verbindungen III und IV um das 10- bis 12,5fache besser erscheinen gegenüber der Substanz VI.

Bezüglich der DL₅₀-Werte nach i. p. Verabreichung an der Maus ist festzustellen, daß die Verbindungen III und V im wesentlichen mit der Substanz VI übereinstimmen, während die Verbindungen II und IV ein günstigeres Verhalten erkennen lassen. Der Vergleich der Atropinwerte auf der Grundlage der für die Toxizität erhaltenen Daten läßt daher wenigstens teilweise auch hier die Überlegenheit der Verbindungen II, III, IV und V gegenüber der Substanz VI noch deutlicher hervortreten.

409 538/372

Claims

Patentansprüche : 1. Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formel I,

N-(CH₈U-N

CH₈-CH₂

ι
N —