NO149106B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzcykloamider - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzcykloamider Download PDFInfo
- Publication number
- NO149106B NO149106B NO75752220A NO752220A NO149106B NO 149106 B NO149106 B NO 149106B NO 75752220 A NO75752220 A NO 75752220A NO 752220 A NO752220 A NO 752220A NO 149106 B NO149106 B NO 149106B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- defined above
- compound
- formula
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- -1 7-chloroquinoline compound Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloroquinoline Chemical compound ClC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C21 HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- RXFCIXRFAJRBSG-UHFFFAOYSA-N 3,2,3-tetramine Chemical compound NCCCNCCNCCCN RXFCIXRFAJRBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- LQAWSZYJRFRCHK-UHFFFAOYSA-N n'-(2-aminoethyl)-n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN(CC)CCN LQAWSZYJRFRCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDXKVHTUGBHSJC-UHFFFAOYSA-N n'-(7-chloroquinolin-4-yl)-n-[2-[3-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]propylamino]ethyl]propane-1,3-diamine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NCCCNCCNCCCNC=3C4=CC=C(C=C4N=CC=3)Cl)=CC=NC2=C1 LDXKVHTUGBHSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQZPGHOJMQTOHB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)-n-ethylethanamine Chemical compound ClCCN(CC)CCCl UQZPGHOJMQTOHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRVANRKEISTIR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-cyanoethylamino)ethylamino]propanenitrile Chemical compound N#CCCNCCNCCC#N RHRVANRKEISTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCEQKAQCUWUNML-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 BCEQKAQCUWUNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVUUCFIVYYDLHL-UHFFFAOYSA-N 7-chloroquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(N)=CC=C21 CVUUCFIVYYDLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGUPQRODVPRDC-UHFFFAOYSA-N 7-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C21 QNGUPQRODVPRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940124323 amoebicide Drugs 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- IUNYAHOCKFUDRK-UHFFFAOYSA-N n'-(7-chloroquinolin-4-yl)-n-methylethane-1,2-diamine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NCCNC)=CC=NC2=C1 IUNYAHOCKFUDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSQFFQFYQVGMPS-UHFFFAOYSA-N n'-(7-chloroquinolin-4-yl)-n-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NCCCNC)=CC=NC2=C1 DSQFFQFYQVGMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrører frem-gangsmåter for fremstilling av hittil ukjente kinolinderivater.
Det er formålet med nærværende oppfinnelse å fremskaffe hittil ukjente kinolinderivater med den generelle formel
i hvilken A betyr en 2-verdig rett eller forgrenet alifatisk hydrocarbongruppe med 2
til 6 carbonatomer, R og R, er samme eller
forskjellige og betegner hver et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 4
carbonatomer, og B betegner en enkel binding eller en gruppe -A—NH, i hvilken A
I
er som definert, og er bundet til nitrogenatomet i ethylendiamingruppen og deres
sure addisjonssalter. Når ett eller flere as-symetriske carbonatomer er tilstede i hy-drogencarbongruppene A og B, kan forbin-delsene eksistere i stereoisomere former.
Nærværende oppfinnelse omfatter alle stereoisomere former av forbindelser med formel I og sure addisjonssalter av slike forbindelser.
Ifølge et trekk ved nærværende oppfinnelse fremstilles kinolinderivatene med
formel I ved en fremgangsmåte som be-står i å omsette en 7-klorkinolinforbindelse
med den generelle formel
med en forbindelse med den generelle formel i hvilke R og RL er som foran definert og symbolene Y, V og W har følgende betydning: (1) Y betyr et reaksjonsdyktig atom eller en gruppe slik som et halogenatom eller fenoxygruppe og en av V og W betyr en gruppe -ANH- hvor A er en hydrocarbongruppe som foran definert og bundet til et nitrogenatom av ethylendiamingruppen og det annet har den samme betydning som B slik som foran definert, eller (2) Y betyr en gruppe Z-N-A-X i hvil-
l ken X er det sure residuum av en reaksjonsdyktig ester slik som et halogenatom eller et svovelsyre- eller sulfonsyreesterresiduum, f. eks. et methansulfonyloxy, benzensul-fonyloxy-, eller toluen-p-sulfonyloxyresi-duum.Z er et hydrogenatom eller en gruppe som beskytter aminogruppen under reaksjonen og som lett kan fjernes etterpå, slik som en alkanoylgruppe som inneholder opp til 4 carbonatomer eller en benzoylgruppe, V betyr en enkel binding og W betyr en enkel binding eller en gruppe -A—NZ, i hvilken A og Z er som foran definert, Ieller (3) Y betyr et radikal -BX og B og X er som foran definert, V betyr en enkel binding, og W betyr en gruppe -A-N-Z, i hvil
ken A og Z er som foran definert,
og, hvis ønsket, fjerning etter i og for seg kjente metoder fra det resulterende produkt en gruppe Z som beskytter aminogruppen eller -gruppene under reaksjonen. Ved uttrykket «i og for seg kjente metoder» slik som anvendt i nærværende be-skrivelse og etterfølgende påstander for-stås metoder hittil anvendt eller beskrevet i den kjemiske litteratur.
Når symbolene Y, V og W i utgangsmaterialene med formlene II og III har betydningen angitt under (1) foran, kan reaksjonen utføres med eller uten et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær eller fravær av et kondenseringsmiddel. Den ut-føres fortrinnsvis ved oppvarmning av re-aksjonskomponentene i et inert organisk oppløsningsmiddel med høyt kokepunkt, slik som et aromatisk hydrocarbon, f. eks. xylen, et amid, f. eks. dimethylformamid eller fenol, med en temperatur mellom 150 og 250° C.
Utgangsmaterialene med formel III kan fremstilles ved å kondensere ekvi-molekylære mengder av en 7-klorkinolinforbindelse med formel II med en forbindelse med den generelle formel
i hvilken Y, V og W har betydningen angitt under (1) foran, og R og R, er som foran definert under anvendelse av samme reaksjonsbetingelser som foran. Det vil være klart at kondenseringen av to molekyler av en klorkinolinforbindelse med formel II med et molekyl av en forbindelse med formel IV direkte vil gi et kinolinderivat med den generelle formel I. Denne modifikasjon av forannevnte generiske prosess som unngår isolering av mellom-forbindelsen med formel III danner et annet trekk ved nærværende oppfinnelse.
Når symbolene Y, V og W i utgangsmaterialene med formlene II og III har betydningen angitt under (2) og (3) foran, utføres reaksjonen fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som et aromatisk hydrocarbon, f. eks. toluen, et amid, f. eks. dimethylformamid, et sulf-oxyd, f. eks. dimethylsulfoxyd, en alkohol, f. eks. ethanol eller et keton, f. eks. methyl-ethylketon, eller en blanding av to eller flere slike oppløsningsmidler, i nærvær av et kondenseringsmiddel valgt fra gruppen bestående av alkalimetallderivater og ter-tiære aminer. Den utføres med fordel ved kokepunktet for det anvendte oppløsnings-middel.
For fremstillingen av de kinolinderivater med formel I i hvilken symbolet B betyr en gruppe identisk til den representert ved HN-A-, blir metodene som omfatter
I
utgangsmaterialene med formlene II og III, i hvilke Y, V og W er som angitt i (2) og (3) foran, de samme. Utgangsmaterialene med formel III i hvilken V betyr en enkel binding og W betyr en gruppe
-A-NZ, kan oppnås ved konsering av ekvimolare mengder av en 7-klorkinolinforbindelse med den generelle formel
i hvilken de forskjellige symboler er som foran definert med en diaminoforbindelse med formelen
i hvilken R og R, er som foran definert. Det vil være klart at kondensering av to molekyler av en forbindelse med formel V med et molekyl av en forbindelse med formel VI direkte vil gi — når Z betyr et hydrogenatom — et kinolinderivat med formel I, eller et slikt produkt etter fjerning fra det resulterende mellomprodukt av en gruppe Z som beskytter aminogruppen. Denne modifikasjon av forannevnte generiske fremgangsmåte danner ennå et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Kinolinderivatene med formel I kan omdannes etter i og for seg kjente metoder til sure addisjonssalter. Således kan de sure addisjonssalter oppnås ved innvirk-ning av en syre på kinolinderivatet i et egnet oppløsningsmiddel slik som en alkohol, en ether, et keton, eller vann. Det sure addisjonssalt som dannes bunnfelles, hvis nødvendig, etter konsentrering av dets oppløsning, og skilles fra ved filtrering eller dekantering.
Kinolinderivatene etter nærværende oppfinnelse og deres ikke-giftige sure addisjonssalter er i besiddelse av kjemotera-peutiske egenskaper. De er særlig anvende-lige som antimalariske midler, amøbicider og anthelmintica. Av betydning er 2-(7-klor-4-kinolylamino) -8- [7-klor-4-kinolyl-(methyl) amino] -6-methyl-6-azaoctan, 2,13-bis-(7-klor-4-kinolylamino)-6,9-di-methyl-6,9-diazatetradecan, 2,9-bis(7-klor-4-kinolylamino)-4,7-dimethyl-4,7-diazadecan, 2,8-bis (7-klor-4-kinolylamino) -6-methyl-6-azaoctan, l,10-bis(7-klor-4-kino-lylamino)-4,7-diazadecan og l,5-bis(7-klor-4-kinolylamino) -3-ethyl-3-azapentan — særlig den førstnevnte forbindelse — og deres sure addisjonssalter.
For terapeutiske formål anvendes basene med generell formel I fortrinnsvis i form av ikke-giftige sure addisjonssalter, dvs. salter som inneholder anioner som er relativt harmløse overfor den animalske organisme i terapeutiske doser av saltene, slik som hydroklorider og andre hydrohali-der, fosfater, nitrater, sulfater, acetater, propionater, succinater, benzoater, fumara-ter, maleater, theofyllinacetater, salicyla-ter, fenolfthalinater, methylen-bis-p-hyd-roxynafthoater (også kjent som embona-ter), resorcylater, gentisater og p-hydroxy-isofthalater, slik at de gunstige fysiologiske egenskaper som er tilstede i basene ikke påvirkes av bi-effekter som er å tilskrive anionene.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1.
En blanding av 4-[4-methansulf onyl-oxy-1 -methylbutyl- (acetyl) ] amino-7-klorkinolin (146 g), 4-[l,5-dimethyl-5,8-diazanonyl (acetyl) ]amino-7-klorkinolin (133 g) og triethylamin (37 g) i vannfri ethanol (1550 cm<3>) oppvarmes under til-bakeløp i 15 timer. Oppløsningsmidlet fordampes og N natriumhydroxydoppløsning (1800 cm<3>) og methylenklorid (1600 cm<8>) tilsettes til det brune, viskøse residuum. Etter dekantering vaskes den organiske fasen med vann og tørres derpå over kaliumcarbonat. Etter filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet tas residuet opp i methylenklorid (4850 cm<8>). Denne oppløsning renses ved kromatografi gjennom en kolonne (diameter = 9 cm, høyde = 89 cm) som inneholder aluminiumoxyd (6 kg). Etter vasking med methylenklorid (30 liter) og fordampning av oppløsningsmidlet oppnås en olje (137 g) som tas opp i methylenklorid (2.760 cm<8>). Etter ytterligere rens-ning ved kromatografi gjennom en kolonne (diameter = 9 cm, høyde = 65 cm) som inneholder aluminiumoxyd (4 kg), vasking med methylenklorid (35 liter) og fordampning av oppløsningsmidlet, oppnås den rå base (48 g). Ved tilsetning av oxalsyre (13,6 g) i ethanol (1500 cm<8>) krystalliserer et produkt som filtreres, samles og tørres og gir 2,13-bis[7-klor-4-kinolyl(acetyl)-amino]-6,9-dimethyl-6,9-diazatetradecan dioxalat (39 g) som smelter ved 192° C, blir fast igjen og smelter igjen ved 205° C.
Forannevnte dioxalat (39 g) røres om i 15 minutter med en blanding av 4N na-triumhydroxydoppløsning (100 cm<8>), methylenklorid (400 cm<8>) og vann (500 cm<8>). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann og tørres over kaliumcarbonat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet oppnås en glassaktig rest (29 g) fra hvilken, ved behandling med oxalsyre (8,75 g) i ethanol (900 cm<8>), oppnås et dioxalat (36 g) som har de samme smeltepunkter på 192° og 205° C.
Basen frigis som beskrevet foran og 2,13-bis[7-klor-4-kinolyl(acetyl)amino]-6,9-dimethyl-6,9-diazatetradecan (28,4 g) oppnås til slutt. Denne base (21,5 g) opplø-ses i en blanding av ethylenglycol (170 cm<8>), kaliumhydroxydkuler (22 g) og vann (17 cm<8>) og oppvarmes i 15 timer under til-bakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles derpå i destillert vann (1 liter). En olje skiller ut som ekstraheres med methylenklorid (550 cm<8>). Den organiske oppløs-ning vaskes med vann og tørres over kaliumcarbonat. Etter filtrering fordampes oppløsningsmidlet. Tilsetning av oxalsyre (11,7 g) oppløst i methanol (160 cm<3>) til residuet (19,8 g) gir 2,13-bis(7-klor-4-kino-lylamino)-6,9-dimethyl-6,9-diazatetrade-can-tetraoxalat (19 g) som derpå røres om med en blanding av 4N natriumhydroxyd-oppløsning (35 cm<3>),vann (500 cm<3>) og methylenklorid (300 cm<3>). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann og tørres over kaliumcarbonat. Fordampning av oppløs-ningsmidlet gir 2,13-bis(7-klor-4-kinolyl-amino)-6,9-dimethyl-6,9-diazatetradecan (8 g), hvis tetraoxalat, fremstilt i methanol, smelter ved 125—130° C ved oppløsning.
Utgangsmaterialet 4- [l,5-dimethyl-5,8-diazanonyl (acetyl) ] amino-7-klorkinolin
(133 g), hvis trihydroklorid smelter ved ca. 186—188° C, fremstilles ved oppvarmning under tilbakeløp i 8 timer av en blan. ding åv 4-[4-methansulfonyloxy-l-methyl-butyl(acetyl)]amino-7-klorkinolin (195 g), l,2-bis-(methylamino)ethan (134 g) og ethanol (1380 cm<3>) og isolering av reak-sjonsproduktet.
Eksempel 2.
En blanding av 4-[2-methylaminoethyl(methyl)]amino-7-klorkinolin (23,1 g), 4-[4-methansulf onyloxy-l-methyl-butyl-(acetyl) ]amino-7-klorkinolin (44 g), triethylamin (11,5 g) og vannfri toluen (800 cm<3>) oppvarmes under tilbakeløp i 17 timer, avkjøles og toluenoppløsningen behandles med 2N hydroklorsyre (600 m<3>). Den vandige oppløsning dekanteres og vaskes med diethylether (200 cm<3>). Hydro-klorsyreoppløsningen gjøres alkalisk med 10N natriumhydroxydoppløsning (170 cm<3>) og en olje skiller ut som ekstraheres med methylenklorid (1,4 liter). Den organiske fasen vaskes med vann og tørres over kaliumcarbonat. Filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet gir 2-[7-klor-4-kinolyl-(acetyl)amino]-8-[7-klor-4-kinolyl(methyl)amino]-6-methyl-6-azaoctan (53 g), som derpå oppløses i 4N svovelsyre (600 cm<3>) og oppvarmes under tilbakeløp i 50 timer. Etter avkjøling vaskes den vandige oppløsning med diethylether (150 cm<3>) og 10N natriumhydroxydoppløsning (250 cm<3>) tilsettes. En olje skiller ut som ekstraheres med methylenklorid (1 liter). Den organiske fase vaskes med vann og tørres over kaliumcarbonat. Fordampning av oppløs-ningsmidlet gir et residuum (43 g) som tas opp i methylenklorid (430 cm<3>). Denne oppløsningen kromatograferes gjennom en kolonne (diameter = 5 cm, høyde = 32 cm) som inneholder aluminiumoxyd (645 g). Vasking med methylenklorid (5 liter) og fordampning av oppløsningsmidlet gir en olje (34,3 g) som derpå behandles med methanol (510 cm<3>). Oxalsyre (18,6 g) i oppløsning i methanol (160 cm<3>) tilsettes. Etter rivning tillates blandingen å kry-stallisere i ca. l'/i time. Filtrering, oppsamling og tørring gir 2-(7-klor-4-kinolyl-amino)-8-[7-klor-4-kinolyl(methyl)-amino] -6-methyl-6-azaoctan trioxalat (33,4 g), smeltepunkt 172—173° C.
4- [2-methylaminoethyl (methyl) ] - amino-7-klorkinolin (22,1 g) oppnås ved å varme opp natten over under tilbakeløp, en blanding av 4,7-diklorkinolin (99 g), 1,2-bis(methylamino)ethan (88 g) og N-hydroklorsyre (2000 cm<3>). Dihydrokloridet av denne base smelter ved 229° C.
Eksempel 3.
En blanding av 4-(2-klor-l-methyl-ethyl)amino-7-klorkinolin (38,25 g), 1,2-bis(methylamino)ethan (39,6 g) og vannfri toluen (600 cm<3>) oppvarmes under til-bakeløp i 16 timer. Etter avkjøling behandles toluenoppløsningen med 2N svovelsyre
(625 cm<3>). Svovelsyreoppløsningen vaskes med diethylether (500 cm<3>) og gjøres alkalisk med 4N natriumhydroxydoppløsning (1 liter). En olje skiller ut og ekstraheres med methylenklorid (750 cm<3>). Den organiske oppløsning vaskes med vann og tørres over natriumsulfat. Fordampning av opp-løsningsmidlet gir 4-(l,3-dimethyl-3,6-diazaheptyl)amino-7-klorkinolin (39 g). En blanding av denne base (32,8 g), 4-(2-klor-1 -methylethyl) amino-7-klorkinolin
(31,2 g), tripropylamin (17,16 g) og vannfri butanol (500 cm<3>) oppvarmes under til-bakeløp i 96 timer. Butanolen fordampes under redusert trykk (20 mm Hg) og residuet behandles med 2N natriumhydroxyd-oppløsning (700 cm<3>) og methylenklorid (2.250 cm<3>). Den organiske oppløsningen vaskes med vann og tørres over natriumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet gir et residuum (68 g) som oppløses i methylenklorid (700 cm<3>) og renses ved kromatografi gjennom en kolonne (diameter = 9 cm, høyde = 23 cm) som inneholder aluminiumoxyd (1 kg). Vaskingen utføres til å begynne med med methylenklorid (2 liter) og derpå med methylenklorid som inneholder 1 pst. methanol (5 liter). Fordampning av oppløsningsmidlene gir en blanding (38,2 g) av formene A og B på 2,9-bis(7-klor-4-kinolylamino)-4,7-dimethyl-4,7-diazadecan.
Krystallisasjon fra acetonitril gir formen A base (3,4 g), smeltepunkt 162° C, hvis hexamaleat, fremstilt ved behandling med maleinsyre i methanol, smelter ved ca. 156—158° C.
Formen B baseisoleres i form av en olje ved fordampning av acetonitrilet fra modervæskene. Ved tilsetning av maleinsyre i methanol krystalliserer et produkt. Filtrering, oppsamling og tørring gir 2,9-bis(7-klor-4-kinolylamino)-4,7-dimethyl-4.7- diazadecan (form B) tetramaleat (6,09
g), smeltepunkt 148—152° C. Form B basen, oppnådd fra dette maleat, smelter ved
148° C.
Eksempel 4.
En blanding av 4- (2-methylaminoethyl)amino-7-klorkinolin (19,4 g), 4,-[4-methansulf onyloxy-1 -methylbutyl-(acetyl)]amino-7-klorkinolin (38,1 g), triethylamin (8,35 g), ethanol (500 cm<3>) og toluen (550 cra:i) oppvarmes under tilbake-løp i 18 timer. Oppløsningsmidlene fordampes og residuet tas opp i vann (250 cm<11>), methylenklorid (450 cm<3>) og kaliumcarbonat (100 g). Etter dekantering vaskes den organiske oppløsning med vann og tørres over kaliumcarbonat. Fordampning av
.oppløsningsmidlet gir 2-[7-klor-4-kinolyl-(acetyl)amino]-8-(7-klor-4-kinolyl-amino)-6-methyl-6-azaoctan (61,2 g) som derpå oppløses i 4N svovelsyre (200 cm<:1>) og oppvarmes under tilbakeløp i 50 timer. Den vandige oppløsning tillates å avkjøle og gjøres alkalisk med kaliumcarbonat. Den fri base ekstraheres med methylenklorid (1650 cm<3>). Den organiske oppløs-ning vaskes med vann, tørres over kaliumcarbonat, og oppløsningsmidlet fordampes og gir et residuum (44 g) som derpå opplø-ses i methylenklorid (600 cm<3>). Denne opp-løsning renses med kromatografi gjennom en kolonne (diameter = 5 cm, høyde = 14
cm) som inneholder aluminiumoxyd (300
g). Vasking med methylenklorid (3,5 liter) og fordampning av oppløsningsmidlet gir
2.8- bis(7-klor-4-kinolylamino)-6-methyl-6-azaoctan (8,65 g), hvis trimaleat smelter ved ca. 115° C (ved spaltning).
Eksempel 5.
En blanding av l,10-diamino-4,7-diazadecan (65 g), 4,7-diklorkinolin (147 g), fenol (540 g) og ammoniumklorid (2 g) oppvarmes til 175° C i 7 timer. Reaksjonsblandingen helles i en oppløsning av natriumhydroxyd (36 g) i destillert vann (4 liter) og basen som bunnfeller ekstraheres med kloroform (2 liter). Oppløsningsmidlet fordampes og det oppnådde tørre residuum tas opp i ethanol (1,5 liter). En oppløsning av maleinsyre (110 g) i ethanol (500 cm<3>) tilsettes og det krystallinske produkt som bunnfeller samles opp, vaskes med ethanol (800 cm<3>) og tørres i 20 timer ved 40° C/ 0,2 mm Hg. Rått l,10-bis(7-klor-4-kinolyl-amino)-4,7-diazadecanmaleat (184 g), smeltepunkt 184° C, oppnås, som omkry-stalliseres fra en blanding av methanol (600 cm<3>) og destillert vann (600 cm<3>), samles, vaskes med methanol (500 cm<3>) og tørres som beskrevet foran og gir det ren-sede maleat (128 g), smeltepunkt 186° C.
Forannevnte maleat, smeltepunkt 186° C, (128 g) oppløses i nesten kokende destillert vann (2 liter), tillates å avkjøle og, ved ca. 50° C, tilsettes en oppløsning av natriumhydroxyd (60 g) i destillert vann (250 cm<3>). Basen bunnfeller på veggene i flasken. Den vandige oppløsning fjernes fullstendig og basen tas derpå opp i dioxan (400 cm3). Etter 24 timer samles produktet opp. Toluen (1,5 liter) tilsettes til den oppnådde fuktige base (83 g) som dehydreres azeotropisk ved destillering av en del toluen (300 cm3). En del av produktet går i opp-løsning og resten skilles fra varmt og ekstraheres tre ganger etter hverandre med kokende toluen (4,5 liter totalt). De fore-nede toluenekstrakter avkjøles og den krystallinske base som skiller seg ut samles opp, vaskes med toluen (100 cm<3>) og tørres i 30 timer ved 50° C/02 mm Hg, og gir l,10-bis(7-klor-4-kinolylamino)-4,7-diazadecan (11,8 g) som smelter ved ca. 200° C, blir fast igjen og smelter igjen ved ca. 230° C.
l,10-diamino-4,7-diazadecan (65 g), kokepunkt 130—132° C/0,3 mm Hg, fremstilles ved katalytisk reduksjon av 1,8-di-cyano-3,6-diazaoctan (315 g), i seg selv oppnådd ved kondensasjonen av acrylo-nitril (212 g) med ethylendiamin (120 g).
Eksempel 6.
En blanding av 4,7-diklorkinolin (59,4
g). N-ethyl-N,N-bis(2-aminoethyl)amin (19,7 g) og fenol (100 g) oppvarmes til 150
—165° C i 3 timer. Etter avkjøling til ca. 100° C helles reaksjonsmassen i natrium-hydroxydoppløsning (d = 1,33; 125 cm<3>)
fortynnet med vann (375 cm<3>). Den rå base bunnfeller som en gummi. Den vandige alkaliske base skilles fra ved dekantering og bunnfallet tas opp i ethanol (250 cm<3>). Basen krystilliserer og filtreres fra og om-krystalliseres fra ethanol og gir l,5-bis(7-klor-4-kinolylamino)-3-ethyl-3-azapentan (52 g), smeltepunkt 191° C.
Utgangsmaterialet N-ethyl-N,N-bis(2-aminoethyl)amin oppnås ved defthalimi-
dering av N-ethyl-N,N-bis(2-fthalimido-
ethyl)amin, smeltepunkt 126—128° C, selv fremstilt ved kondensering av N-ethyl-N,N-bis(2-klorethyl)amin med kalium-
fthalimid.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinderivater med den generelle formel1 hvilken A betyr en to-verdig rett eller forgrenet alifatisk hydrocarbongruppe med 2 til 6 carbonatomer, R og Rj er samme eller forskjellige og betyr hver et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 4 carbonatomer, og B betyr en enkel binding eller gruppen -A-NH, i hvilken A har I samme betydning som foran definert og er bundet til nitrogenatomet i ethylendiamingruppen, og de sure addisjonssalter, karakterisert ved (a) at en 7-klorkinolinforbindelse med den generelle formel omsettes med en forbindelse med den gene relle formel i hvilken R og Ri er som foran definert, og symbolene Y, V og W har den betydning som er angitt nedenfor: (1) Y betegner et reaksjonsdyktig atom eller en gruppe som et halogenatom eller en fenoxygruppe, og en av V og W betyr en gruppe -ANH-, hvor A er en hydrocarbongruppe slik som foran definert og bundet til et nitrogenatom i ethylendiamingruppen, og det annet har den samme betydning som B som foran definert, eller (2) Y betyr en gruppe Z-N-A-X, hvor X I betyr det sure residuum av en reaksjonsdyktig ester, Z betyr et hydrogenatom eller en gruppe som beskytter aminogruppen under reaksjonen, slik som en alkanoylgruppe med opp til 4 carbonatomer eller en benzoylgruppe, V betyr en enkel binding, og W betegner en enkel binding eller en gruppe -A-NZ, i hvilken A og Z er som foran definert, eller (3) Y betyr et radikal -BX hvor B og X er som foran definert, V betyr en enkel binding og W betyr en gruppe A-N-Z, i hvilken A og Z er som foran definert, og, hvis ønsket, fjerning etter i og for seg kjente metoder fra det resulterende produkt en gruppe Z som beskytter aminogruppen eller -gruppene under reaksjonen, eller b) ved at to molekyler av en klorkinolinforbindelse med den generelle for mel hvor Y betyr et reaksjonsdyktig atom eller en gruppe slik som et halogenatom eller en fenoxygruppe omsettes med et molekyl av en forbindelse med den generelle formel i hvilken A, B, R og R, er som foran definert, eller c) for fremstilling av de kinolinderivater med foran angitte formel, hvor B betyr en gruppe identisk til den som re-presenteres av HN-A-, to molekyler av en 7-klorkinolinforbindelse med den generelle formel hvor A, X og Z er som foran definert, omsettes med et molekyl av en diaminoforbindelse med formelen hvor R og Rj er som foran definert og, når Z betyr en gruppe som beskytter aminogruppen under reaksjonen, fjerning av denne gruppen etter i og for seg kjente metoder fra det resulterende mellomprodukt, og, hvis ønsket, omdannes på i og for seg kjent måte en slik oppnådd kinolinbase til et surt addisjonssalt.
Applications Claiming Priority (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49072472A JPS511480A (ja) | 1974-06-24 | 1974-06-24 | Etokishikaruboniruarukokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotaino seizoho |
| JP49072473A JPS511481A (ja) | 1974-06-24 | 1974-06-24 | Karubokishiarukokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotaino seizoho |
| JP49077661A JPS5182279A (en) | 1974-07-05 | 1974-07-05 | Karubokishetokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotainoseizoho |
| JP49077660A JPS516970A (en) | 1974-07-05 | 1974-07-05 | Shianoetokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotaino seizoho |
| JP49094376A JPS5123271A (ja) | 1974-08-16 | 1974-08-16 | Karubamoiruarukokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotaiseizoho |
| JP50053028A JPS51128978A (en) | 1975-04-30 | 1975-04-30 | Process for preparing carbostyril derivatives |
| JP50053026A JPS51128976A (en) | 1975-04-30 | 1975-04-30 | Process for preparing carbostyril derivatives |
| JP50053027A JPS51128977A (en) | 1975-04-30 | 1975-04-30 | Process for preparing carbostyril derivatives |
| JP50058127A JPS51133276A (en) | 1975-05-15 | 1975-05-15 | Process for preparing carbostyril derivatives |
| JP50058134A JPS51133283A (en) | 1975-05-15 | 1975-05-15 | A process for preparing carbostyril derivatives |
| JP50058128A JPS51133277A (en) | 1975-05-15 | 1975-05-15 | A process for preparing novel carbostyril derivatives |
| JP50058129A JPS51133278A (en) | 1975-05-15 | 1975-05-15 | A process for preparing novel carbostyril derivatives |
| JP50058135A JPS51133284A (en) | 1975-05-15 | 1975-05-15 | A process for preparing carbostyril derivatives |
| JP50058872A JPS604173B2 (ja) | 1975-05-16 | 1975-05-16 | カルボスチリル誘導体の製法 |
| JP50058874A JPS51136677A (en) | 1975-05-16 | 1975-05-16 | Process for preparation of carbostyril derivatives |
| JP50066729A JPS51141864A (en) | 1975-06-02 | 1975-06-02 | Process for preparing oxyindole derivatives. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO752220L NO752220L (no) | 1975-12-30 |
| NO149106B true NO149106B (no) | 1983-11-07 |
| NO149106C NO149106C (no) | 1984-02-22 |
Family
ID=27585697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO75752220A NO149106C (no) | 1974-06-24 | 1975-06-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzcykloamider |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4070470A (no) |
| CA (1) | CA1048497A (no) |
| CH (1) | CH621339A5 (no) |
| DE (2) | DE2559509C2 (no) |
| DK (1) | DK150155C (no) |
| FI (1) | FI59246C (no) |
| FR (1) | FR2276043A1 (no) |
| GB (1) | GB1505305A (no) |
| IE (1) | IE41172B1 (no) |
| NL (1) | NL162376C (no) |
| NO (1) | NO149106C (no) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4313947A (en) * | 1974-06-24 | 1982-02-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use |
| NZ187452A (en) * | 1977-06-10 | 1980-05-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation |
| AT374184B (de) * | 1978-02-17 | 1984-03-26 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen carbostyril- und oxindolderivaten |
| AT374185B (de) * | 1978-02-17 | 1984-03-26 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen carbostyril- und oxindolderivaten |
| SU843739A3 (ru) * | 1978-02-17 | 1981-06-30 | Карл Томэ Гмбх (Фирма) | Способ получени карбостириловыхили ОКСиНдОлОВыХ пРОизВОдНыХ |
| JPS5535019A (en) * | 1978-09-01 | 1980-03-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
| DE2909035A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Hoechst Ag | 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-chinolon und verfahren zu dessen herstellung |
| DE2909779A1 (de) * | 1979-03-13 | 1980-09-18 | Thomae Gmbh Dr K | Neue indolderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| AT375925B (de) * | 1979-07-14 | 1984-09-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen carbostyrilderivaten |
| AT376209B (de) * | 1979-07-14 | 1984-10-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen carbostyrilderivaten |
| JPS56122356A (en) | 1980-02-29 | 1981-09-25 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| AT383594B (de) * | 1980-02-29 | 1987-07-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Verfahren zum herstellen von neuen carbostyrilderivaten und ihren salzen |
| ATE9329T1 (de) * | 1980-06-18 | 1984-09-15 | May & Baker Limited | Indol- und indolin-derivate. |
| FI77852C (fi) * | 1981-02-17 | 1989-05-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat. |
| DE3124699A1 (de) * | 1981-06-24 | 1983-01-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0.)alken-(2)-one-(5),verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4442111A (en) * | 1981-07-25 | 1984-04-10 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2 |
| DE3300522A1 (de) * | 1982-01-21 | 1983-07-28 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 3,3-dialkyl- und 3,3-alkylen-indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate sie enthaltend |
| US4578381A (en) * | 1982-07-05 | 1986-03-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| US4490371A (en) * | 1983-02-16 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| US4551459A (en) * | 1983-02-16 | 1985-11-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of treating heart failure using (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| US4663320A (en) * | 1983-02-16 | 1987-05-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinoazolinyl)oxyalkylamides, compositions and the use thereof |
| DE3310891A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-09-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte |
| DE3317653A1 (de) * | 1983-05-14 | 1984-11-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 2-alkylthio-1-aminoalkyl-2-pyrrolin-3-carbonitrile, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der prophylaxe und therapie thrombotischer zustaende |
| US4657929A (en) * | 1983-10-25 | 1987-04-14 | Fisons Plc | Compounds |
| US4582909A (en) * | 1984-02-02 | 1986-04-15 | Warner-Lambert Company | Benzobicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators |
| NZ211117A (en) * | 1984-02-15 | 1987-10-30 | Syntex Inc | Fused tetrahydroimidazo-(2,1-b)quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4670434A (en) * | 1985-11-14 | 1987-06-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors |
| DK167187A (da) | 1986-04-02 | 1987-10-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse |
| DE3803775A1 (de) * | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US5227381A (en) * | 1988-05-02 | 1993-07-13 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivative |
| JP2753622B2 (ja) | 1988-05-02 | 1998-05-20 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
| EP0569592A4 (en) * | 1991-08-23 | 1994-12-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | CARBOSTYRILE DERIVATIVE AND PLATELET ANTIAGGREGATOR. |
| PL343112A1 (en) | 1998-03-31 | 2001-07-30 | Warner Lambert Co | Quinolones as serine protease inhibitors |
| DE19839499A1 (de) * | 1998-08-29 | 2000-03-02 | Merck Patent Gmbh | 2-Oxo-2H-chinolinderivate |
| GB201520568D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | Immunocore Ltd | Peptides |
| GB201520550D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | Immunocore Ltd & Adaptimmune Ltd | Peptides |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1216878B (de) * | 1963-04-02 | 1966-05-18 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung von coronargefaesserweiternden Derivaten des 7-Hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydrochinolins |
| GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
| CH489497A (de) * | 1967-01-25 | 1970-04-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten |
| US3749731A (en) * | 1971-07-08 | 1973-07-31 | Warner Lambert Co | 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide |
| DE2331223C2 (de) | 1972-06-19 | 1984-11-22 | Kohjin Co., Ltd., Tokio / Tokyo | S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten |
| CH578526A5 (no) * | 1972-06-23 | 1976-08-13 | Sandoz Ag | |
| AR207554A1 (es) * | 1972-12-02 | 1976-10-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Procedimiento para producir derivados de 3-alquil-5-((3,4-dihidro-5-carbostiril)oximetil)-oxazolidinona-(2) |
-
1975
- 1975-06-19 FI FI751842A patent/FI59246C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-19 US US05/588,475 patent/US4070470A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-06-23 IE IE1392/75A patent/IE41172B1/xx unknown
- 1975-06-23 CH CH815175A patent/CH621339A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-23 DE DE2559509A patent/DE2559509C2/de not_active Expired
- 1975-06-23 NO NO75752220A patent/NO149106C/no unknown
- 1975-06-23 CA CA75229940A patent/CA1048497A/en not_active Expired
- 1975-06-23 NL NL7507462.A patent/NL162376C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-23 DE DE2527937A patent/DE2527937C2/de not_active Expired
- 1975-06-23 GB GB26597/75A patent/GB1505305A/en not_active Expired
- 1975-06-23 DK DK283175A patent/DK150155C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-06-24 FR FR7519670A patent/FR2276043A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-06-15 US US05/806,926 patent/US4216220A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO149106C (no) | 1984-02-22 |
| NO752220L (no) | 1975-12-30 |
| FR2276043A1 (fr) | 1976-01-23 |
| FI59246B (fi) | 1981-03-31 |
| NL7507462A (nl) | 1975-12-30 |
| US4070470A (en) | 1978-01-24 |
| DK150155B (da) | 1986-12-22 |
| FI751842A (no) | 1975-12-25 |
| DE2559509C2 (de) | 1983-02-17 |
| DE2527937A1 (de) | 1976-01-08 |
| CA1048497A (en) | 1979-02-13 |
| CH621339A5 (no) | 1981-01-30 |
| DE2559509A1 (de) | 1976-12-30 |
| IE41172B1 (en) | 1979-11-07 |
| GB1505305A (en) | 1978-03-30 |
| DK283175A (da) | 1975-12-25 |
| US4216220A (en) | 1980-08-05 |
| NL162376B (nl) | 1979-12-17 |
| IE41172L (en) | 1975-12-24 |
| DE2527937C2 (de) | 1983-09-08 |
| DK150155C (da) | 1987-11-09 |
| NL162376C (nl) | 1980-05-16 |
| FI59246C (fi) | 1981-07-10 |
| FR2276043B1 (no) | 1978-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO149106B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzcykloamider | |
| JPS6331465B2 (no) | ||
| NO159091B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive xantinderivater. | |
| NO142739B (no) | Fremgangsmaate og kokillesats for kokillestoeping av formgodsdeler | |
| NO146931B (no) | Anordning for forming av en retningsbestemt straale | |
| CA2048511A1 (en) | Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and antimicrobial agent containing the same | |
| RU1802811C (ru) | Способ получени N-( @ -замещенный алкил)-N @ -(имидазол-4-ил)-гуанидина или его кислых аддитивных солей | |
| AU751629B2 (en) | Process for the preparation of a piperazine derivative | |
| WO2008001188A2 (en) | An improved process for the preparation of substantially pure aripiprazole | |
| US2889322A (en) | 3-methanesulphonyl phenthiazine derivatives | |
| JP2004500324A (ja) | ピペラジン環含有化合物の新規の合成及び結晶化 | |
| IL182439A (en) | Intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the intermediates and aripiprazole | |
| US2694705A (en) | Nx c c ox a a | |
| NO860825L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin. | |
| EP2401253A2 (en) | A process for the preparation of etoricoxib | |
| US3173918A (en) | Bis(x-quwolyl-piperazinyjl) compounds | |
| US2979502A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| SU505359A3 (ru) | Способ получени производных изоиндолина или их солей | |
| NO115944B (no) | ||
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| NO135983B (no) | ||
| WO2016116074A1 (en) | A method of producing highly pure rilpivirine and its salts | |
| NO130329B (no) | ||
| CS196388B2 (en) | Method of producing novel pyridobenzodiazepinones | |
| JPH0121828B2 (no) |