FI59246B - Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin Download PDF

Info

Publication number
FI59246B
FI59246B FI751842A FI751842A FI59246B FI 59246 B FI59246 B FI 59246B FI 751842 A FI751842 A FI 751842A FI 751842 A FI751842 A FI 751842A FI 59246 B FI59246 B FI 59246B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
reaction
give
defined above
Prior art date
Application number
FI751842A
Other languages
English (en)
Other versions
FI751842A7 (fi
FI59246C (fi
Inventor
Kazuyuki Nakagawa
Minoru Uchida
Kimiaki Oka
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP49072472A external-priority patent/JPS511480A/ja
Priority claimed from JP49072473A external-priority patent/JPS511481A/ja
Priority claimed from JP49077660A external-priority patent/JPS516970A/ja
Priority claimed from JP49077661A external-priority patent/JPS5182279A/ja
Priority claimed from JP49094376A external-priority patent/JPS5123271A/ja
Priority claimed from JP50053028A external-priority patent/JPS51128978A/ja
Priority claimed from JP50053027A external-priority patent/JPS51128977A/ja
Priority claimed from JP50053026A external-priority patent/JPS51128976A/ja
Priority claimed from JP50058128A external-priority patent/JPS51133277A/ja
Priority claimed from JP50058134A external-priority patent/JPS51133283A/ja
Priority claimed from JP50058135A external-priority patent/JPS51133284A/ja
Priority claimed from JP50058129A external-priority patent/JPS51133278A/ja
Priority claimed from JP50058127A external-priority patent/JPS51133276A/ja
Priority claimed from JP50058872A external-priority patent/JPS604173B2/ja
Priority claimed from JP50058874A external-priority patent/JPS51136677A/ja
Priority claimed from JP50066729A external-priority patent/JPS51141864A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of FI751842A7 publication Critical patent/FI751842A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI59246B publication Critical patent/FI59246B/fi
Publication of FI59246C publication Critical patent/FI59246C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

ΙΓ-'ί».··21 Γβ1 ,44. KUULUTUSJULKAISU r Q Ο Λ £ W (’’»UTLAOONINeSSItOIFT59246 q45) F ieritti 77'-·--:·.* tfcy ΙΟ υ7 17Jl (51) K».ik.Va3 C 07 D 215/22, 209/34 SUOM I — FI N LAN D (21) —P«t*n«i»eJcnM* 75181+2 (22) —AnrtkntngKl*· 19.06.7 5 (FI) (23) ΑΙΙαιρβΜ—GlMglwttdtf 19.06.75 (41) Tullut )ulklMksl — R+lvIt offantllg 25.12.75
Patentti· )t rakiftarihalittu* /44) Nlhtftvik*lp«no« ja kuul.|ull(aJsun pvm. — .
Patant- och raglstarstyraleen AmekM utitgd «eh i»ti.«krift*n pubiicw-ad 31-03· 81 (32)(33)(31) ^yr»*«y Muoikent—Begird priority 2k.06.jk 2U.06.7U, 05.07.7U, 05.07.7U, 16.08.7U, 30.0U.75, 30.0U.75, 30.0U.75, 15.05.75, 15.05.75, 15.05.75, 15.05.75, 15.05.75, 16.05.75, 16.05.75, 02.06.75 Japani-Japan(JP) 72U72/7U, 72U73/7U, jj660/jk , 77661/7U, 9U376/7U, 53026/75, 53027/75, 53028/75, 58127/75, 58128/75, 58129/75, 5813U/75, 58135/75, 58872/75, 5887U/75, 66729/75 (71) Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., 2-9, Kanda-Tsukasacbo, Chiyoda-ku,
Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Kazuyuki.Nakagawa, Tokushima-shi, Minoru Uchida, Komatsushima-shi,
Kimiaki Oka, Tokushima-shi, Japani-Japan(JP) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä tromboosin ja embolian hoitoon käytettävien bentssykloamidi-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av bens-cykloamidderivat anvandbara vid trombos- och emboliterapin
Keksinnön kohteena on menetelmä tromboosin ja embolian hoitoon käytettävien bentssykloamidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 0(CHo) -A-(CH-) -C0R, 2 m 2 n *t öcA.
R1 jossa R1 on vety, C^alkyyli, C^alkenyyli, bentsyyli tai karboksietyyli; B on -CH^-, -CHg-CH^- tai -CH=CH-; A on Rg (jossa R^ ja R^ voivat olla samoja tai -Ο Ι R3 2 59246 erilaiset ja ovat vastaavasti vety tai C ^alkyyli) tai -CH=CH-, edellyttäen, että A:n täytyy olla R2 kun B on -CHg-; R^ on -0R,_, (jossa R^ on vety, -ΟΙ R, R3 / 6
C^galkyyli, sykloheksyyli tai bentsyyli) tai -N
RT
jossa Rg ja R voivat olla samoja tai erilaiset ja ovat vastaavasti vety, C j^alkyyli tai bentsyyli tai voivat muodostaa yhdessä typpiatomin kanssa piperi-diini- tai morfoliiniryhmän; m ja n ovat kumpikin 0 tai positiivinen kokonaisluku ja m + n ei ole suurempi kuin 11.
Tähän asti kehitys lääketieteessä ja lääkkeiden valmistuksessa on myötävaikuttanut pitkälle kehittyneiden terapeuttisten menetelmien keksimiseen, joilla joukko vakavia sairauksia on voitettu. Kuitenkaan yhtään tehokasta ja luotettavaa terapeuttista ainetta tai menetelmää ei ole esitetty verenkiertosairauksia, erityisesti verettömyyssairauksia, arterioskleroosia ja aivojen verisuonitukoksia varten. Näiden sairauksien syynä katsotaan olevan verisuonitukoksen, kuten on kuvattu julkaisuissa Hovig, T.: "Platelet Adhesion and Aggregation in Thrombosis": Countermeasures (Mammen, E.F., Anderson, G.F. & Barnhart, M.I. Eds.), s. 137 (1970); Bizzozero, J.: Virchowa Arch., 90, 261 (1882); ja Eberth, J.C. & Schimmelbusch, C.: Virchows Arch., 103» 39 (1886).
Veritukos on hyytymä, joka on muodostunut verisuonessa virtaavan veren koaguloitumisesta, ja veritukoksen muodostumisen alkuperää ja veritukoksen aiheuttamia oireita sanotaan tromboosiksi. Veritukos on hyödyllinen siinä mielessä, että verisuonen vaurioituneet osat vahvistuvat ja että jatkuva verenvuoto estyy verihiutaleiden toimiessa "jarruna". Toisaalta veritukokseen liittyy negatiivisia seikkoja, koska veritukos umpeuttaa verisuoniontelon tai tukkii elinten, jäsenten ja niiden kaltaisten verisuonet, kun se kulkeutuu verivirran mukana muihin elimiin aiheuttaen siten tulppainfarktin. Sen tähden veritukoksiin, jotka muodostuvat pääelimissä, kuten sydämessä, keuhkoissa, aivoissa ja niiden kaltaisissa, liittyy kohtalokkaita vaikutuksia, kuten aivoinfarkti (embolus), sydänlihasinfarkti ja keuhkoinfarkti. Lisäksi muissa taudeissa, kuten sokeritaudissa, pahanlaatuisissa kasvaimissa, itsenäisessä verenpainetaudissa, sydänläppäsairauksissa, Basedovin taudissa, aorttasyndroomalimakasvaimissa ja niiden kaltaisissa veritukoksia pyrkii muodostumaan sekundaarisesti ja niitä kehittyy helposti myös veressä tapahtuvien muutosten johdosta, esimerkiksi koaguloitumisen kiihtymisessä jne. , ja muutoksista verisuonen seinämässä (Sozo Matsuoka, Factors for Bleeding and Thrombosis, sivu 206, julkaissut Kinbara Publishing Co., 1969» ja Kaname Kotake, "Thrombus Formation 3 59246 and Platelets", Metabolism and Disease, Vol. 10, n:o 2, sivu 118, 1973)·
Veritukoksen muodostumiseen vaikuttavia tekijöitä ovat 1) muutos veren ominaisuuksissa, 2) muutos veren virtauksessa ja 3) muutos verisuonen seinämässä. Tässä voidaan viitata julkaisuun Tadashi Maekawa, Ketsueki To Myakkan (Blood and Vessel), Voi. 1, n:o h, ss. 11-2U, 1970.Normaalisti virtaava veri säilyttää sopivan dynaamisen tasapainon verihiutaleiden kasautumisen ja hajautumisen välillä sekä myös veren koaguloitumisen ja trombolyysin välillä. Verisuonitukos voi aiheutua kun tämä tasapaino menetetään seurauksena stressistä tai poikkeavista fysiologisista olosuhteista.
Viime vuosina nykyaikainen ruokavalio on hyvin todennäköisesti pyrkinyt aiheuttamaan arterioskleroottisia häiriöitä, joista on ollut seurauksena mahdollinen veritukosten esiintymisten lisääntyminen. Näissä olosuhteissa kemoterapeut-tisten lääkkeiden kehittäminen verisuonitukosten hoitamiseksi ja estämiseksi on ollut erittäin toivottua. Tromboosia varten on tehokkaampaa estää veritukosten muodostuminen estämällä veritukosten edelleen kehittyminen. Sekundaarisesti muodostuneiden veritukosten aiheuttamia sairauksia voidaan myös parantaa antamalla terapeuttisia lääkkeitä veritukosten vähentämiseksi perustaudin hoidon yhteydessä.
Tuloksena eri tutkimuksista kehitettäessä aineita, jotka ovat tehokkaita tromboosin estämiseen ja hoitamiseen, havaittiin, että 5~(2'-hydroksi-3~tert butyyliamiinipropoksi)-3,^~dihydrokarbostyriili, jolla on kaava ch3 o-ch9-ch-ch -nhc-ch OH CH3
H
pienissä väkevyyksissä voisi erityisesti estää verihiutaleiden kasautumisen ja että tämä yhdiste oli erittäin tehokas tromboosin estämiseen ja hoitamiseen, kun sitä annetaan suun kautta tai laskimonsisäisesti imettäväisille, ihminen mukaan luettuna (japanilainen kuulutusjulkaisu 125 930/73).
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava U 59246 o(chJ -a-(chq) cn 2 m 2 n -B (VI) I 0 R1 jossa B, A, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, antamaan yhdiste, jolla on kaava Q(CHj -A-(CH0) COOH Λ 2 m 2 n ' Il I (l"b) ν^\,Λ i R1 jossa R^, B, A, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatetaan kaavan (i-b) mukainen tuote haluttaessa reagoimaan alkoholin kanssa, jolla on kaava
R^ 'OH
jossa R ’ on C^galkyyli, sykloalkyyli tai aralkyyli, antamaan yhdiste, jolla on kaava 0(CH0) -A-(CH ) COOR ’ ^ 2 m 2 n 5
0CX
*1 jossa R1, R,_', B, A, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa kaavan (I-a) mukainen tuote saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava 5 59246 ^R7 jossa Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, antamaan yhdiste, jolla on kaava y\ 0(CH2)m-A-(CH2)nC0N<^ (I_C) ΓΓ1 ' R1 jossa R^, Rg, R^, A, B, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 0(CE2)m-A-(CE2)nC^
-B
(VI) R1 jossa R^, B, A, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, alkoholyysiin alkoholin kanssa, jolla on kaava
R5'OH
jossa R^’ tarkoittaa samaa kuin edellä, antamaan yhdiste, jolla on kaava 0(CHo) -A-(CH?) COORc ' \ d m d n j R1 6 59246 jossa , R', A, B, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) saatetaan yhdiste, jolla on kaava
OH
-B
X (II) R1 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X-(cH2)m-A-(CH2)nCOOR5' (III) jossa R^', A, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni, antamaan yhdiste, jolla on kaava 0(CHo) -A-(CH„) COOR,-’ .«im 2 n 5
—B
X I (I-a) R1 jossa FL, R ', A, B, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
' 5
Uusilla kaavan (i) mukaisilla bentssykloamidijohdannaisilla on erinomaiset verihiutaleiden kasautumista estävät ominaisuudet ja ne ovat käyttökelpoisia estämään verisuonitukoksia ja tulppautumista. On myös havaittu, että edellä mainitun yleisen kaavan (I) mukaisilla bentssykloamidijohdannaisilla on tulehdusta estäviä vaikutuksia.
Yleisen kaavan (i) mukaisten bentssykloamidijohdannaisten valmistusmenetelmä voidaan esittää seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.
7 59246
M
O
O
O
X ^ ö „ oj -ir > H r? OJ M o ·“ •tJ — 4 o I o w ί _/ >τΛ.-ί
^‘ιΛ-δ' a o SM
s πj <AJ
X O N.
Jö Jfj \. o ^
OJ OI ^ Ö H
κ κ ^ t> o Λ O OJ ^ — — — κ I luo <tj < M ^
I l > l M
a a C. <4 a o ^ 5 J? H af s w S ^ I?-*
+ + JO
./ / LO
/ / K
M y/ y^ \ O ^ ΰ / / g \ 9 X κ w\ ö
O OJ LO \i K
// K K ^ o ^7 pq—(ί o + Ύ _
i \ H I O I
M ______--—^ 'a «O H
s'w - sk ~ g °-V/ \ ^ £- S-§ \ y 1 \ % oj Cl vo r- oj K £ « « «
• 3 ~ \/ 3 V
| w KIM
X O ~— + + X r-i oj n? — k k / iö 8 59246
Edellä esitetyissä kaavoissa tarkoittavat A, B, R^, Rg, R^, m, n, R^' ja X samaa kuin edellä ja M on alkalimetalli.
Ensimmäiseksi voidaan valmistaa yhdiste, jolla on yleinen kaava (l-b) hydrolysoimalla bentssykloamidijohdannainen, jolla on yleinen kaava (VI). Tämä hydrolyysireaktio saatetaan tapahtumaan tunnetulla tavalla katalyytin läsnäollessa. Katalyyttinä voidaan käyttää tavanomaista katalyyttiä, jota käytetään tavallisissa hydrolyysireaktioissa. Esimerkkejä tällaisista katalyyteistä ovat emäksiset yhdisteet, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja bariumhydroksidi; mine-raalihapot, kuten rikkihappo, typpihappo, kloorivetyhappo ja fosforihappo; aromaattiset suifonihapot, kuten naftaleeni-sulfonihappo ja p-tolueenisulfonihappo; sekä alkyylisulfonihapot, kuten etaanisulfonihappo. Yleensä hydrolyysireaktio saatetaan tapahtumaan liuottimessa. Liuottimena voidaan käyttää jotakin tavanomaista liuotinta, jota käytetään tavallisissa hydrolyysireaktioissa. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat vesi; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli ja etyleeniglykoli; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni; eetterit, kuten dioksaani ja dietyleeniglykolimonometyylieetteri (monoglyymi); sekä rasvahapot, kuten etikka- ja propionihapot. Tämän reaktion reaktiolämpötila on tavallisesti huoneen lämpötilasta 200°C:seen, edullisesti väliltä 50-150°C, ja reaktioaika on kolmesta tunnista i+8 tuntiin, edullisesti kolmesta 30 tuntiin.
Jos on tarpeen, voidaan yhdiste, jolla on yleinen kaava (l-b) muuttaa yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava (i-a) esteröimällä alkoholin kanssa, jolla on yleinen kaava R^’OH.
R^' alkoholissa, jota edustaa yleinen kaava R<_'0H ja joka on toinen edellä mainitussa esteröimisreaktiossa käytetyistä lähtöaineista, on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, amyyli-, heksyyli- tai oktyyliryhmä, tai aralkyyliryhmä, kuten bentsyyli- tai fenetyyliryhmä. Yhdisteen, jolla on yleinen kaava (l-b), reaktio alkoholin kanssa, jolla on yleinen kaava R^OH, saatetaan tapahtumaan tavanomaisin esteröimis-reaktioin. Tämä reaktio saatetaan tapahtumaan katalyytin läsnäollessa. Katalyyttinä voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista katalyyttiä, jota käytetään tavallisissa esteröimisreaktioissa. Esimerkkejä tällaisesta katalyytistä ovat kloori-vetyhappokaasu; epäorgaaniset hapot, kuten väkevä rikkihappo, fosforihappo, poly-fosforihappo, booritrifluoridi ja perkloorihappo; orgaaniset hapot, kuten tri-fluorietikkahappo, trifluorimetaanisulfonihappo, naftaleenisulfonihappo, p-tolu-eenisulfonihappo, bentseenisulfonihappo ja etaanisulfonihappo; anhydridit, kuten trifluorimetaanisulfonihapon anhydridi ja trikloorimetaanisulfonihapon anhydridi; tionyylikloridi ; asetonidimetyyliasetaali; ja happamet ioninvaihtohartsit. Reaktio 9 59246 voidaan saattaa tapahtumaan joko liuottimessa tai ilman liuotinta. Liuotin voi olla mikä tahansa tavanomainen liuotin, jota käytetään tavallisissa esteröimis-reaktioissa. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloori-metaani, dikloorietaani, kloroformi ja hiilitetrakloridi; sekä eetterit, kuten dietyylieetteri , tetrahydrofuraani, dioksaani ja etyleeniglykolimonometyylieetteri. Lisäksi reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan käyttäen kuivausainetta, kuten vedetöntä kalsiumkloridia, vedetöntä kuparisulfaattia, vedetöntä kalsiumsulfaattia tai fosforipentoksidia. Yleisen kaavan (i-b) mukaisen yhdisteen ja alkoholin, jolla on yleinen kaava R^'OH suhteet voidaan valita sopivasti. Jos reaktio kuitenkin saatetaan tapahtumaan ilman liuotinta, käytetään alkoholia suurempi ylimäärä kuin jos reaktio tapahtuu liuottimen läsnäollessa, jolloin alkoholia käytetään 1-5-kertainen, edullisesti 1-2-kertainen määrä moolimäärään verrattuna (i-b) yhdistettä. Tämän reaktion reaktiolämpötila ei ole tarkasti rajoitettu, mutta se on tavallisesti väliltä -20°-200°C, edullisesti väliltä 0°C-150°C.
Jos on tarpeen, voidaan tämän keksinnön lopullinen yhdiste, jota edustaa yleinen kaava (i-a), muuttaa yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava (i-c). Täten yhdiste, jota edustaa yleinen kaava (i-a), saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava /R6 HN^ Λ antamaan yhdiste, jota edustaa yleinen kaava (i-c). Tämä reaktio voidaan saattaa tapahtumaan sopivan liuottimen läsnäollessa. Esimerkkejä tällaisesta liuottimesta ovat vesi, metanoli ja etanoli. Reaktiolämpötila- ja reaktioaika-olosuhteet eivät ole erityisesti rajoitettuja ja voidaan valita sopivasti tilanteen vaatimusten mukaan. Yleensä reaktio kuitenkin saatetaan tapahtumaan huoneen lämpötilasta 100°C:seen, edullisesti huoneen lämpötilassa, useamman tunnin ajan. Tässä reaktiossa amiinia käytetään ekvimolaarinen määrä tai ylimäärä. Yleensä amiinia kuitenkin käytetään 5-10-kertainen määrä verrattuna rasvahappo-esteri-johdannäisen moolimäärään.
Vaihtoehtoisesti yleisen kaavan (i-a) mukainen bentssykloamidijohdannainen voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VI) mukainen bentssykloamidijohdannainen alkoholyysiin alkoholin kanssa, jolla on yleinen kaava R^'OH, ja lisäämällä sitten vettä ja saattamalla seos happohydrolyysiin alhaisessa lämpötilassa, niinkin alhaisessa kuin 30-80°C 10 minuutiksi. Kaavan (VI) mukaisen bentssykloamidi- 10 59246 johdannaisen reaktio yleisen kaavan R^OH mukaisen alkoholin kanssa saatetaan tapahtumaan tavanomaisissa alkoholyysireaktio-olosuhteissa. Katalyyttinä voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista katalyyttiä, jota käytetään tavallisissa alko-holyysireaktioissa. Esimerkkejä tällaisista katalyyteistä ovat kloorivety; mine-raalihapot, kuten väkevä rikkihappo, fosforihappo ja typpihappo; sekä orgaaniset hapot, kuten bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo ja etaanisulfonihappo. Reaktio saatetaan tapahtumaan liuottimessa tai ilman liuotinta. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista liuotinta, jota käytetään tavallisessa alkoho-lyysireaktiossa. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat eetterit, kuten dietyy-lieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, monoglyymi, dietyleeniglykolidimetyyli-eetteri (diglyymi); aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksylee-ni; sekä alifaattiset hiilivedyt, kuten n-pentaani ja n-heksaani. Kaavan (VT) mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan R^'OH mukaisen alkoholin suhteet voidaan sopivasti valita laajalta alueelta. Yleensä on kuitenkin toivottavaa, että alkoholia käytetään 1-5-kertainen, edullisesti 1-2-kertainen määrä verrattuna kaavan (VI) mukaisen yhdisteen moolimäärään. Tämä reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa väliltä ~50-100°C, edullisesti väliltä -20-50°C 1-U8 tunnin, edullisesti l-2k tunnin aikana.
Edelleen bentssykloamidijohdannainen, jolla on yleinen kaava (i-a), voidaan valmistaa saattamalla halogenoitu rasvahappoesteri, jolla on yleinen kaava (lii), reagoimaan hydroksibentssykloamidijohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava (II). Rasvahappoesterijohdannainen, jolla on yleinen kaava (lii) ja jota käytetään lähtöaineena, on tunnettu yhdiste. Yleisen kaavan (il) hydroksibentssykloamidi johdannaisen reaktio yleisen kaavan (lii) halogenoidun rasvahappo-esteri johdannaisen kanssa saatetaan tapahtumaan tavanomaisissa dehydrohaloge-noimisreaktion olosuhteissa. Dehydrohalogenoivana aineena voidaan käyttää erilaisia emäksisiä yhdisteitä. Esimerkkejä näistä ovat epäorgaaniset emäkset, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natrium-vetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti ja hopeakarbonaatti; alkalimetallit, kuten natrium ja kalium; alkoholaatit, kuten natriummetylaatti ja natriumetylaatti; sekä orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, pyridiini ja N,N-dimetyyli-aniliini. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan liuottimessa tai ilman liuotinta. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei ota osaa reaktioon. Esimerkkejä tällaisesta liuottimesta ovat alkoholit, kuten metanoli, propanoli, butanoli ja etyleeniglykoli; eetterit, kuten dimetyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, monoglyymi ja diglyymi; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni ; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; esterit, kuten metyyliasetaatti ja etyyliasetaatti; sekä dipolaariset aproottiset liuottimet, " 59246 kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi (DMF), dimetyylisulfoksidi (DMSO) ja heksametyyli-fosforiamidi (HMPA). Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan metallijodidin, kuten natriumjodidin tai kaliumjodidin läsnäollessa. Kaavojen (il) ja (111) mukaisten yhdisteiden suhteet voidaan valita sopivasti. Tavallisesti on kuitenkin toivottavaa, että jälkimmäistä käytetään 1-5-kertainen, edullisesti 1-2-kertainen määrä edellisen moolimäärään verrattuna. Reaktiolämpötila ei ole erityisesti rajoitettu, mutta se on tavallisesti huoneen lämpötilasta 200°C:seen, edullisesti väliltä 50-150°C ja reaktioaika on yleensä väliltä 1—30 tuntia, edullisesti väliltä 1-15 tuntia.
Kaavan (VI) mukaista bentssykloamidijohdannaista voidaan valmistaa saattamalla hydroksibentssykloamidijohdannainen, jolla on yleinen kaava (il), reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (V), muodostamaan yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste, ja saattamalla sitten näin muodostunut yhdiste reagoimaan metalli -syanidin kanssa, jolla on yleinen kaava MCN. Yleisen kaavan (Tl) mukainen hydroksi-bentssykloamidijohdannainen on tunnettu yhdiste. Tämä kaavan (II) mukaisen hydrok-sibentssykloamidin reaktio yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa saatetaan tapahtumaan tavanomaisissa dehydrohalogenomisreaktion olosuhteissa. Dehydrohalo-genoivana aineena voidaan käyttää erilaisia emäksisiä yhdisteitä. Esimerkkejä näistä ovat epäorgaaniset emäkset, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbo-naatti ja hopeakarbonaatti; alkalimetallit, kuten natrium ja kalium; alkoholaatit, kuten natriummetylaatti ja natriumetylaatti; sekä orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini , pyridiini ja Ν,Ν-dimetyylianiliini. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan joko liuotinta käyttäen tai ilman sitä. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei ota osaa reaktioon. Esimerkkejä liuottimista ovat alkoholit, kuten met an oli , etanoli, propanoli , butanol.i ja etyleeniglykoli ; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, monoglyymi ja diglyymi; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; esterit, kuten metyyliasetaatti ja etyyliasetaatti; dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten DMF, DMSO ja HMPA sekä, vesi. Lisäksi reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan metallijodidin, kuten natriumjodidin tai kaliumjodidin läsnäollessa.’. Yhdisteiden, joilla on yleiset kaavat (II) ja (V), suhteet voidaan määrätä sopivasti. Tavallisesti on kuitenkin toivottavaa, että jälkimmäistä käytetään 1~5“kertainen, edullisesti 1-2-kertainen määrä verrattuna edellisen moolimäärään. Reaktiolämpötila ei ole erityisesti rajoitettu, mutta tavallisesti se on huoneen lämpötilasta 200°C:seen, edullisesti väliltä 12 5 924 6 50-150°C ja reaktioaika on tavallisesti väliltä 1-30 tuntia, edullisesti väliltä 1-15 tuntia.
Seuraavaksi kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan liuottimessa tai ilman sitä metallisyanidin kanssa, jolla on yleinen kaava MCN, kuten esimerkiksi natriumsyanidin, kaliumsyanidin, hopeasyanidin tai kuprosyanidin kanssa. Yleensä on toivottavaa, että reaktio tapahtuu liuottimen läsnäollessa. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei ota osaa reaktioon. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat vesi; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli ja etyleeniglykoli; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni ; eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, monoglyymi ja diglyymi; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten DMF, DMSO ja HMPA; nestemäinen syaanivety; sekä nestemäinen ammoniakki. Tämä reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan metallijodidin, kuten kalium-jodidin tai natriumjodidin läsnäollessa. Kaavojen (IV) ja MCN mukaisten yhdisteiden suhteet voidaan valita sopivasti. Tavallisesti on kuitenkin toivottavaa, että jälkimmäistä käytetään 1-5-kertainen, edullisesti 1-2-kertainen määrä verrattuna edellisen moolimäärään. Reaktiolämpötila ei ole erityisesti rajoitettu, mutta se on tavallisesti huoneen lämpötilasta 250°C:seen, edullisesti väliltä 50-150°C ja reaktioaika on 30 minuutista 30 tuntiin, edullisesti 30 minuutista 15 tuntiin.
Lisäksi bentssykloamidijohdannaista, jolla on yleinen kaava (VI), voidaan valmistaa myös saattamalla yleisen kaavan (il) mukainen hydroksibentssykloamidi-johdannainen reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (VII).
Syaaniyhdiste, jolla on yleinen kaava (VII), ja joka on toinen lähtöaine, on tunnettu yhdiste. Yleisen kaavan (II) mukaisen hydroksibentssykloamidin reaktio yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (VII), saatetaan tapahtumaan tavanomaisissa dehydrohalogenointireaktion olosuhteissa. Dehydrohalogenoivana aineena voidaan käyttää erilaisia emäksisiä yhdisteitä. Esimerkkejä tällaisista ovat epäorgaaniset emäkset, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti ja hopeakarbo-naatti; alkalimetallit, kuten natrium ja kalium; alkoholaatit, kuten natrium-metylaatti ja natriumetylaatti; sekä orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, pyridiini ja Ν,Ν-dimetyylianiliini. Tämä reaktio voidaan saattaa tapahtumaan liuottimessa tai ilman sitä. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei ota osaa reaktioon. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli ja etyleeniglykoli; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, monoglyymi ja diglyymi; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, 's 59246 tolueeni ja ksyleeni; esterit, kuten metyyliasetaatti ja etyyliasetaatti; ja dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten DMF, DMSO ja HMPA. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan metallijodidin, kuten natriumjodidin tai kaliumjodidin läsnäollessa. Kaavojen (il) ja (VII) mukaisten yhdisteiden suhteet voidaan määrätä sopivasti. Tavallisesti on kuitenkin toivottavaa, että jälkimmäistä käytetään 1-5-kertainen, edullisesti 1-2-kertainen määrä verrattuna edellisen moolimäärään. Reaktiolämpötila ei ole erityisesti rajoitettu, mutta tavallisesti se on huoneen lämpötilasta 200°C:seen, edullisesti väliltä 50-150°C ja reaktioaika on yleensä 1-30 tuntia, edullisesti 1-15 tuntia.
Lisäksi kaavan (VI) mukaista yhdistettä voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla hydroksibentssykloamidijohdannainen, jolla on yleinen kaava (il), reagoimaan akryylinitriilin kanssa. Tämä reaktio saatetaan tavallisesti tapahtumaan liuottimessa katalyytin läsnäollessa. Esimerkkejä katalyytistä ovat natriummety-laatti, natriumetylaatti, Triton B ^, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja kaliumkarbonaatti. Esimerkkejä liuottimista ovat bentseeni, dioksaani, pyridiini ja akryylinitriili. Näistä liuottimista akryylinitriili on edullisin. Edellä mainitussa reaktiossa akryylinitriiliä käytetään määrä, joka on yhtä suuri kuin hydroksibentssykloamidijohdannaisen moolimäärä tai monta kertaa suurempi. Reaktio tapahtuu lämpötilassa huoneen lämpötilasta 150°C:seen mutta se saatetaan yleensä tapahtumaan välillä 50-100°C.
Kaavan (i-a) mukainen bentssykloamidijohdannainen, joka valmistettiin keksinnön mukaisesti, voidaan muuttaa jos on tarpeen, hydrolyysillä vastaavaksi vapaaksi karboksyylihapoksi, jolla on yleinen kaava (i-b).
Edellä mainittu hydrolyysireaktio saatetaan tavallisesti tapahtumaan tunnetun menetelmän mukaisesti katalyytin läsnäollessa. Katalyyttinä käytetään tavanomaista katalyyttiä, jota käytetään tavallisissa hydrolyysireaktioissa. Esimerkkejä tällaisista katalyyteistä ovat emäksiset yhdisteet, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja bariumhydroksidi; mineraalihapot, kuten rikkihappo, kloorivety-happo ja typpihappo; sekä orgaaniset hapot, kuten etikkahappo ja aromaattiset sulfonihapot. Yleensä tämä reaktio saatetaan tapahtumaan liuottimessa. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista liuotinta, jota käytetään tavallisessa hydrolyysireaktiossa. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat vesi, meta-noli, etanoli, isopropanoli, asetoni, metyylietyyliketoni, dioksaani, etyleeni-glykoli ja etikkahappo. Tämän reaktion reaktiolämpötila ei ole erityisesti rajoitettu, mutta edullisesti se on huoneen lämpötilasta 200°C:seen.
Bentssykloamidijohdannainen, jolla on yleinen kaava 1,1 59246 O(CH-) -A-(CH-) -COOR ’ . 2 m 2 n 5
Vn-e \ B (T_d)
H
jossa A, B, R<-', m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja joka on saatu tämän keksinnön mukaisesti, voidaan muuttaa, jos on tarpeen, bentssykloamidijohdannaiseksi, jolla on yleinen kaava (XcH2)m-A-(cH2)n-cooiy
Rr jossa A, B, R^' , m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja ' on C^_^alkyyl5 , C ialkenyyli tai aralkyyli, saattamalla bentssykloamidijohdannainen, jolla on yleinen kaava (i-d) , reagoimaan kaavan mukaisen halogenidiyhdisteen kanssa, jossa R^' ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. Siten bentssykloamidijohdannainen, jolla on yleinen kaava (i-d), muodostetaan alkalimetallisuolaksi 1-asemassa olevassa typessään ja kondensoidaan yleisen kaavan R 'X mukaisen halogenidiyhdisteen kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (l-e) mukainen bentssykloamidijohdannainen. Toteutettaessa edellä esitettyä reaktiota yhdisteen (i-d) mukainen alkalimetallisuola valmistetaan kondensoimalla yhdiste (i-d) lämpötilassa väliltä 0-200°C, edullisesti lämpötilassa huoneen lämpötilasta 50°C:seen alkali-metalliyhdisteen, kuten natriumhydridin, kaliumhydridin, natriumatsidin, metallisen natriumin tai metallisen kaliumin kanssa sopivassa liuottimessa, esim. bentseenityyppisessä liuottimessa (bentseenissä, tolueenissa tai ksylee-nissä; n-heksaanissa, sykloheksaanissa, eetterityyppisessä liuottimessa 59246 15 (dietyylieetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa tai dioksaanissa) tai dipo-laarisessa aproottisessa liuottimessa (DMP, HMPA tai DMSOrssa), edullisesti DMF:ssa, DMS0:ssa tai EMPA:ssa. Yhdisteen (i-d) näin valmistetun alkali- f metallisuolan kondensoimisreaktio kaavan R^ X mukaisen yhdisteen kanssa etenee menestyksellisesti, kun nämä kaksi saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa, esimerkiksi DMF-liuottimessa. Tässä tapauksessa alkalimetalliyhdis-teen määrä on 1-5-kertainen, edullisesti 1-3-kertainen verrattuna kaavan (I-d) yhdisteen moolimäärään, kun taas halogenidi-yhdisteen määrä on 1-3-kertainen, edullisesti 1-2-kertainen verrattuna kaavan (I-d) yhdisteen moolimäärään.
Myös bentssykloamidi johdannainen, jolla on yleinen kaava 0(°Vn-MCH2)nCOOH5 öcx o (i-f} l„ E1 tt jossa A, R,., m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä, tai aralkyyliryhmä, kuten bentsyyli- tai fenetyyliryhmä, ja joka on saatu tämän keksinnön mukaisesti, voidaan muuttaa, jos on tarpeen, pelkistämällä vastaavaksi 3»4-dihydrobentssykloamidijohdannaiseksi, jolla on yleinen kaava 0(CH2)m-A-(CH2)nC00R5 to
V
tt jossa A, R^ , R,., m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Yleisen kaavan (i-f) mukaisen yhdisteen pelkistäminen suoritetaan tavallisesti hydraamalla tämä yhdiste sopivassa liuottimessa tavanomaisen katalyytin läsnäollessa. Tässä tapauksessa käytetty katalyytti on esimerkiksi platinakatalyytti, kuten platinalanka, platinaeauva, platinasieni, platinamusta, platinaoksidi tai kolloidinen platina; palladiumkatalyytti, kuten palladiumsieni, palladium-musta, palladiumoksidi, palladiumbariumsulfaatti, palladiumbariumkarbonaat-ti, palladiumhiili, palladiumpiihappogeeli tai kolloidinen palladium; platinaryhmän metallikatalyytti, kuten asbestiin kiinnitetty rodium, iri- 16 59246 dlum, kolloidinen rodium, rutenium tai kolloidinen iridium; nikkelikata-lyytti, kuten pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli, Urushibara-nikkeli, nikkelikatalyytti, joka on muodostettu hajoittamalla termisesti nikkeliformiaattia, tai nikkeliboridi; koboltti-katalyytti, kuten pelkistetty koboltti, Raney-koboltti tai Urushibara-koboltti; rauta-katalyytti, kuten pelkistetty rauta tai Raney-rauta; kuparikatalyytti, kuten pelkistetty kupari, Baney-kupari tai Ullmann-kupari; tai muu metalli-katalyytti, kuten sinkki. Lisäksi reaktiossa käytetty liuotin on esimerkiksi alempi alkoholi, kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli; vesi; etikkahappo; etikkahappoesteri, kuten metyyliasetaatti tai etyyliasetaatti; etyleeniglykoli; eetteri, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai di-oksaani; aromaattinen hiilivety, kuten tolueeni, bentseeni tai ksyleeni; sykloalkaani, kuten syklopentaani tai sykloheksaani; tai n-alkaani, kuten n-heksaani tai n-pentaani. Reaktio etenee menestyksellisesti ilmakehän vetypaineessa, tai paineen alaisena, edullisesti välillä 1-20 atm ja lämpötilassa huoneen lämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumapisteen alapuolelle, edullisesti huoneen lämpötilasta 100°C:een.
Lisäksi 3,4-dihydrobentssykloamidijohdannainen, jolla on yleinen kaava 0(CH_) -A-(CH ) C00R i c m d. n 3 CClo
Rx U-h) jossa A, R1, R^, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja joka on saatu tämän keksinnön mukaisesti, voidaan muuttaa, jos on tarpeen, dehydraamalla bentssykloamidi johdannaiseksi , jolla on yleinen kaava 0<0Vm-A-(°Vn000a5
OCX
R1 (1-i) jossa A, B^, R,., m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Yhdisteen (l-h) dehydraaminen suoritetaan käyttämällä hapetinta sopivan liuottimen läsnäollessa. Edellä käytetty hapetin on bentsokinoni, kuten DDQ (2,3-dikloori- 5,6-disyaanibentsokinoni), tai kloraniili (2,3,5»6-tetraklooribentsokinoni); 17 59246 hydrauskatalyytti, kuten seleenidioksidi , palladiumhiili, palladiummusta, platinaoksidi tai Raney-nikkeli; tai bromausaine, kuten NBS (N-bromisukkiini-imidi) tai bromi. Edellä käytetty liuotin on eetteri, kuten dioksaani, tetra-hydrofuraani, metoksietanoli tai dimetoksietaani; aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni , tolueeni, ksyleeni tai kumeeni; halogenoitu hiilivety, kuten dikloori-metaani, dikloorietaani, kloroformi tai hiilitetrakloridi; alkoholi, kuten butanoli, amyylialkoholi tai heksanoli; tai dipolaarinen aproottinen liuotin, kuten DMF, DMSO tai HMPA. Reaktiolämpötila on huoneen lämpötilasta 300°C:een, edullisesti väliltä 50-200°C, ja reaktioaika on väliltä 1-1*8 tuntia, edullisesti väliltä 1-20 tuntia. Käytetyn hapettimen suhde on 1-5-kertainen, edullisesti 1-2-kertainen verrattuna yhdisteen (i-i) moolimäärään bentsokinonin tai bromaus-aineen ollessa kysymyksessä, ja määrä on tavallisesti katalyyttistä suuruusluokkaa hydrauskatalyytin ollessa kysymyksessä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut bentssykloamidijohdannaiset ovat uusia yhdisteitä, joilla on erinomaiset verihiutaleiden kasautumisen estovaikutukset, ja jotka siten ovat käyttökelpoisia verisuonitukoksen estoaineina. Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien bentssykloamidijohdannaisten verihiutaleiden kasautumisen estovaikutukset ja myrkyllisyys (LD^0, mg/kg) on esitetty seuraa-vassa. Taulukoissa 1a ja 1b on esitetty kaavojen A-M mukaisilla yhdisteillä (ks. sivut 17“19) saadut koetulokset, ja taulukossa 2 on esitetty esimerkkiosan taulukoissa k-20 luetelluilla yhdisteillä saadut koetulokset.
18 5924 6 A CH*
I J
o-chcooc2h5 ^οςχ.
H
f 3 B O-CHCO0C2H5
H
CH-z I 5 c 0-CHC00C2H5 ' 'οςχ.
ch3
Oxo0
I H
ch3-chcooc2h5 0(CH2)3C00C2Hc
H
19 59246 f 3 F O-CHCÖO-n-amyyli "oa
H
CH3 . I /CH3 G O-CHCOOCH^
VcC
H
0(CH2)5C00C2H5 dx
H
O(CH2)^COO-n-amyyli
XXX
H
0(CH2)5C00C2H5 XOo
H
59246 20 o(ch2)6cooc2h5
Wo
’ H
0(CH2)6C00H
Όζλο
H
99..
o-ch-cooc2h5 ch5 2, 5 92 4 6 ; I I ' 6 Y i—i C— VO CM CM CO LT\ O 00 O f—! Lf\ Li's
3 q l— VO Κ~Λ OHOOUHCTv^Ot^H
+> CD H ^ -P £» φ h +» !>_________ 3 Φ--- Φ 44 Λ
mV o (M I lOOOOLTiCOCNJUJtO-rt- I Η α O cm OJ CM 00 H .H
rH 44 ri
•rt o I
Ö 0 Φ *H - - --- - ------- ------- ------ —— — ...... ---- 1 —
Φ rH
U) <U
<d -p tn rH (0 Λ vo rH -H ^ a Jjj 2 ^ CM VO O CO CO O IP» Ό O0 VO CM C\J ,
<H >1 o I H
5 -H H
0 4» O 4> rt rt ©____________
44 44 EH
* t 5 S
3 O <B
rH m Φ V I I I I I I I I I I I I I
Φ rH Q
0 rt rj Ö 4» rt ® s*
CO *H
Eh -Η Λ---- rt *h ! t s VS.
43«°? OOCTitOI I || I I I I ΓΟΗ Vh •n» ö 9 1 ·Η Η *Η Ό Ö ή rt ·__________ a 44 <υ ^
° S
rH 3 44 Ö h»· S · ο 5 ** eo I5 α
ö S ^-rt pqoOpqpHCbtrjMt-oMt^S
® rt &
M 44 PH
22 5 9246 (4 cd 1 * · 3 I'C'-VO. VOCOOO-stlfNCMOC-t^K''
2 OlTi.OO(r\HOOC^VD<nOt<^H
oj Η I rH rH H
JS
8----- J « * h I ic-cricococooiriooi
g o <m in tri r~ to H m tr» H
Λ « H
« 5 :a5 ·
«Η M
H :aj ·· t> ^
Qu 6N
2 ΰ UD
^ ® I invoo^OOC~-C\JOiryOC~-H
03 O I rH rH OJ OJ rH rH
a 44 H
& no ri +» S» O £ Ih ~ Ή Φ * 2 S 2 M O Ή ^
0 aa A I I I I I CO I I I CD ^ C~- O I
Φ >» O I H
rH Ή rH I
a -p 1 0 « n -P Φ_____ flt « Eh ——-
•H
* i & 0 J ® *
•3 I I vj· CTv I I I I I I I I H
-g o n H H
7 H
---- S 1 <t o ► a rH «
J4 (t-H
►» -rt ®
β ä rH
”3* CpqoOMP«HOWM*-3M^S
a o s» e <d h n mj) 23 59246
Taulukko 2
Kyky estää kaniinin verihiutaleiden kasaantuminen {%)
Koeyhdiste Koeyhdisteliuoksen pitoisuus Myrkyllisyys LD q (mg/kg) (esimerkki n:o) (mol/l) hiirillä 1Q-6 10~^ Uroshiiret Naarashiiret
Ryhmä I (taulukko k)
Esim. 11 a)X 8 9 15 >1000 >1000 b)** 10 0 5
Esim. 13 a) 3 5 10 800-1000 700-100 h) 0 3 5
Esim. 2U a) 0 2 7 500-800 500-700 h) 0 0 0
Ryhmä II (taulukko 5)
Esim. 29 a) 0 13 20 >1000 >1000 h) 0 5 10
Esim. 33 a) 0 7 12 600-800 500-700 b) 0 0 0
Esim. 36 a) 7 - 10 >1000 >1000 b) 0 - 5 x a): Kaniinin verihiutaleiden ADP-indusoitu kasaantuminen XX b): Kaniinin verihiutaleiden kollageeni-indusoitu kasaantuminen 24 59246
Koeyhdiste Koeyhdisteliuoksen pitoisuus Myrkyllisyys LD (mg/kg) (esimerkki n:o) (mol/l) hiirillä ^ -6 -5 -1* 10 10 10 Uroshnret Naarashiiret
Ryhmä III (taulukot 6, 7 ja ll+)
Esim. 1+6 a) 7 8 1U >1000 >1000 (Yhdiste L) h) 2 ll+ 15
Esim. 1+8 a) 6 9 15 800-1000 750-1000 b) 5 13 17
Esim. 1+3 a) 0 12 15 500-800 1+50-700 b) 0 5 8
Esim. 58 a) 2 13 20 700-1000 700-1000 b) 0 7 16
Esim. 1+9 a) 5 23 75 700-900 7ΟΟ-85Ο h) 2 7 81+
Esim. 51 a) 0 8 15 600-900 500-800 b) 0 7 12
Esim. 2 a) 8 9 18 -7IOOO 71000 h) 10 0 15
Esim. 257 a) 2 10 17 900-1000 800-950 b) 0 5 8
Esim. 255 a) 0 7 12 900-1000 800-950 b) 0 2 10
Esim. 55 a) 10 1+1 52 >1000 >1000 h) 6 23 1+8
Esim. 59 a) 5 23 52 >1000 71000 b) 0 15 28
Koeyhdiste Koeyhdisteliuoksen pitoisuus Myrkyllisyys LD (mg/kg) (esimerkki n:o) (mol/l) hiirillä 25 5 9246 -6 -5 -1+ 10 10 10 Uroshuret Naarashuret
Ryhmä IV (taulukot 8, 13, 17 ja 18)
Yhdiste A a) 5 25 57 >1000 >1000 sivulta 25 b) 2 20 71
Esim. 100 a) 0 - 36 800-1000 750-^1000 (yhdiste C) b) 0 - 36
Esim. 103 a) 1!+ - 8 >1000 71000 (yhdiste D) b) 8 - 2
Yhdiste F a) 20 79 100 -^1000 >1000 b) 0 8 88
Yhdiste M a) 11 - 3 900-1000 900-1000 b) 2 - 5
Esim. 66 a) 1+ 11 17 500-700 500-650 b) 0 3 8
Esim. 82 a) 0 38 600-900 600-900 b) 0 0 0
Esim. 87 a) 25 38 1+2 >1000 >1000 b) 0 15 33
Esim. 10b a) 7 0 8 800-900 800-1000 b) 0 0 6
Esim. 106 a) 3 0 7 700-900 700-900 b) 0 0 0
Esim. 19I+ a) 18 - 32 >1000 >1000 b) 1+ - 1+3
Esim. 209 a) 12 - 28 >1000 >1000 b) 8 - 35
Esim. 237 a) 2 8 15 >1000 >1000 b) 0 6 10
Esim. 21+5 a) - 3 10 500-700 600-700 b) 0 0 0
Koeyhdiste Koeyhdisteliuoksen pitoisuus Myrkyllisyys LD (mg/kg) (esimerkki n:o) (mol/l) hiirillä 26 5 9 2 4 6 —6 — s — 1+ . .
10 10 10 Uroshuret Naarashiiret
Ryhmä V (taulukot 9 ja 19)
Esim. 122 a) -6 5*+ 86 >1000 >1000 (yhdiste B) b) -6 12 67
Yhdiste G a) 7 38 7I+ 900-1000 850-1000 b) 3 25 55
Esim. 119 a) 2 19 37 900-1000 850-1000 b) 0 6 18
Esim. 121 a) 12 38 62 >1000 >1000 b) 3 18 it 3
Esim. 126 a) - 8 12 >1000 >1000 b) - 0 0
Esim. 128 a) - 9 17 >1000 >1000 b) - 0 3
Ryhmä VI (taulukot 10, 16 ja 21)
Esim. 133 a) 12 38 51 >1000 >1000 b) 8 25 b3
Esim. 139 a) 10 27 37 800-1000 750-950 b) 6 12 23
Esim. Iitit a) 7 12 28 800-1000 800-1000 b) 0 5 17
Esim. 13U a) 0 2 1 h 500-800 500-700 b) 0 0 0 27 5924 6
Koeyhdiste Koeyhdisteliuoksen pitoisuus Myrkyllisyys LD (mg/kg) (esimerkki n:o) (mol/l) hiirillä -6 -5 -1+ 10 10 10 Uroshuret Naarashuret
Ryhmä VII (taulukot 11, 15 ja 20)
Yhdiste D a) 10 97 100 >1000 >1000 b) 8 38 92
Esim. 261 a) 2 18 65 -71000 >1000 b) 5 8 90
Yhdiste I a) 0 58 82 71000 7-1000 b) 6 22 1+8
Yhdiste K a) 10 15 37 750-1000 500-1000 b) 6 13 31
Esim. 1 1+8 ja 261+ a) 7 16 28 500-800 500-800 b) 0 8 12
Esim. 155 ja 275 a) 2 9 17 700-900 650-800 b) 0 0 5
Esim. 159 a) 0 8 12 500-800 500-800 b) 0 0 0
Esim. 168 a) 35 82 97 >1000 7IOOO
b) 21 1+3 65
Esim. 171 a) 23 1+1 76 >1000 >1000 b) 6 15 37
Esim. 172 a) 6 8 21 >1000 >1000 b) 0 0 7
Esim. 17U a) 0 12 16 >1000 >1000 b) 0 0 3
Esim. 271+ a) 5 - 12 800-1000 650-1000 b) 0 - 3 28 5 92 4 6
Koeyhdiste Koeyhdisteliuoksen pitoisuus Myrkyllisyys LD (mg/kg) (esimerkki n:o) (mol/l) hiirillä —6 — 5 — 1+ 10 10 10 Uroshuret Naarashuret
Ryhmä VIII
Esim. 1?6 a) 9 lU 21 500-600 1+00-600 b) 0 6 10
Esim. 177 a) 7 13 18 500-800 U5O-800 b) 0 - 17
Esim. 179 a) 0 6 13 U00-600 H00-600 b) 0 0 5
Esim. 181 a) 21 38 53 500-600 1+00-600 b) 8 17 37
Esim. 182 a) 7 15 21 I+OO-6OO U00-600 b) 0 9 16
Esim. 187 a) 8 17 22 500-700 1+50-700 b) 0 13 27
Ryhmä IX (esimerkit 188-193)
Esim. 188 a) 0 6 1¾ 500-600 U00-600 b) 0 0 7
Esim. 189 a) - 0 10 1+50-700 1+00-700 b) - 0 5
Esim. 190 a) 9 17 32 500-800 I+OO-8OO
b) 0 5 12 29 5 9 2 4 6
Koeyhdiste KoeyMisteliuoksen pitoisuus Ifyrkyllisyys LD (mg/kg) (esimerkki n:o) (mol/l) hiirillä 10~6 10~5 10-^ Uroshiiret Naarashiiret
Ryhmä X (esimerkit ^35)
Esim. k3b a) 7 13 21 -^1000 -^,1000 h) 0 k 10
Esim. i+35 a) 9 23 38 71000 yi000 b) 0 9 13
Vertailuaine
Asetyylisalisyyli- a) 0 0 0 1100 1100 happo b) 5 16 67 30 5 9246
Taulukko 3
Bentssykloamidi-johdannaisten myrkyllisyys hiirille Yhdiste LD50 (mg/kg) TJroshiirl Naarashliri E 3 1000 > 1000 K 750 - 1000 500 - 1000
Kasautumisen estovaikutus määritettiin käyttäen AG-1I-tyyppistä Aggregometriä (valmistanut Bruston Manufacturing Co.)· Kaniineista otettiin verinäyte natriumsitraatin ja täysveren seoksena tilavuussuhteessa 1:9 ja lingottiin kierrosluvulla 1000 r/min 10 minuuttia runsaasti verihiutaleita sisältävän plasman (PRP) saamiseksi. Saatu PRP erotettiin ja jäljellejäänyttä verinäytettä lingottiin edelleen kierrosluvulla 3000 r/min 15 minuuttia niukasti verihiutaleita sisältävän plasman (PPP) saamiseksi.
Verihiutaleiden lukumäärä PHP:ssä laskettiin Brecher-Clohkite-mene-telmän mukaisesti ja PRP laimennettiin PPP:llä FRF-näytteen valmistamiseksi, joka sisältää verihiutaleita 300000/mm :n määrän adenosiinidifosfaatilla (ABP) aiheutettavaa kasauttunistestiä varten ja PRP-näytteen valmistamiseksi, joka sisältää verihiutaleita i*50000/mm :n määrän kollageenilla aiheutettavaa kasautumistestiä varten.
0,01 ml testiyhdisteen liuosta, jolla on ennalta määrätty väkevyys (kuten seuraavista taulukoista näkyy), lisättiin sitten 0,6 ml:aan edellä saatua PRP-näytettä ja seosta inkuboitiin 37°C:een lämpötilassa yksi minuutti. Sitten seokseen lisättiin 0,07 m1 ABP- tai kollageeni-liuosta. Seos saatettiin sitten läpäisymääritykseen ja muutokset seoksen läpäisyssä merkittiin muistiin käyttäen Aggregometriä sekoittimen pyörimisnopeudella 1100 r/min. Tässä testissä käytettiin Auren Beronal-puskuria (pH 7*35) ABP-, kollageeni- ja testiyhdisteiden liuoksien valmistusta varten. ABP säädettiin -5 väkevyyteen 7»5 x 10 ja kollageeniliuos valmistettiin hiertämällä 100 mg kollageenia 3 ml:n kanssa edellä mainittua puskuria ja pinnalle noussutta nestettä käytettiin kollageenilla aiheutetussa kasaantumistestissä. Adenosiinia ja asetyylisalisyylihappoa käytettiin vertailuaineena ADP:lla aiheutetussa kasautumistes-tissä ja vastaavasti kollageenilla aiheutetussa kasautumistestissä. Kasautumisen estovaikutus määritettiin eetoprosenttina (56) vertailuaineiden kasautu-missuhteeseen nähden. Kasautumissuhde voidaan laskea seuraavalla yhtälöllä: 31 59246 C "™ Ο»
Kasautumissuhde = - x 100 b - a jossa "a” on PRP:n optinen tiheys.
"b" on PRP:n, johon on yhdistetty testiyhdistettä ja kasautumisen aiheu-tinta, optinen tiheys ja "c" on PPP:n optinen tiheys.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja bentssykloamidi-yhdisteitä voidaan antaa joko sellaisinaan tai yksikkömuodoissa yhdessä tavanomaisten farmaseuttisten kantimien kanssa eläimille, imettäväisille ja ihmisille. Sopivia annosyksikkömuotoja ovat suullista käyttöä varten tarkoitetut muodot, kuten tabletit, kapselit, pulverit, rakeet ja suun kautta nautittavat liuokset; kielen alle ja poskeen annettavat muodot; sekä ruiskeena annettavat muodot, joita annetaan ihonalaisesti, lihaksen sisäisesti tai laskimonsisäisesti. Halutun vaikutuksen saavuttamiseksi annettavan vaikuttavan aineen annos voi vaihdella niinkin laajalla alueella kuin 0,1 mg:sta n. 100 mg:aan kg:aa kohti kehon painoa päivässä. Jokainen yksikköannos voi sisältää n. 1~500 mg vaikuttavaa ainetta yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa. Tällainen sopiva annos voidaan antaa 1-1+ kertaa p<äivä.ssä.
Valmistettaessa tällaista kiinteätä yhdistelmää, kuten tabletteja, vaikuttava pääaine sekoitetaan farmaseuttisen kantajan, kuten gelatiinin, tärkkelyksen, laktoosin, magnesiumstearaatin, talkin, arabikumin tai niiden kaltaisten kanssa. Tabletit voivat olla päällystettyjä sakkaroosilla tai muilla sopivilla aineilla tai käsiteltyjä muulla tavalla niin että ne antavat pitkitetyn tai viivästyneen vaikutuksen ja vapauttavat jatkuvasti ennalta määrätyn määrän lääkettä. Kapseli-valmiste saadaan sekoittamalla vaikuttavaa ainetta inertin farmaseuttisen täyteaineen tai laimentimen kanssa ja täyttämällä jäykkiä gelatiinikapseleita tai pehmeitä kapseleita saadulla seoksella. Siirappi tai eliksiirivalmiste voi sisältää vaikuttavan aineen yhdessä sakkaroosin tai vastaavan makeutusaineen, metyyli-ja propyyliparabeenien kanssa antiseptisinä aineina, sekä sopivan väriaineen ja mausteen.
Ruiskeena annettava neste valmistetaan liuottamalla vaikuttavaa ainetta steriloituun nestekantajaan. Edullinen kantaja on vesi tai suolaliuos. Yhdistelmä, jolla on haluttu läpinäkyvyys, pysyvyys ja sopivuus ruiskeena annettavaksi, valmistetaan liuottamalla n. 0,1 mg - n. 3 g vaikuttavaa ainetta ei-haihtuvaan neste/ polyetyleeniglykoliseokseen, jonka molekyylipaino on väliltä 200-1500 ja joka liukenee sekä veteen että orgaanisiin nesteisiin. Saatuun liuokseen lisätään edullisesti voiteluainetta, esimerkiksi natriumkarboksimetyyliselluloosaa, metyyliselluloosaa, polyvinyylipyrrolidonia tai polyvinyylialkoholia. Lisäksi liuos 32 59246 voi sisältää bakteeri- ja sienimyrkkyjä, kuten esimerkiksi parabeenejä, bentsyyli-alkoholia, fenolia ja timerosalia. Jos halutaan, siihen voidaan lisätä myös isotonista ainetta, kuten sokeria tai natriumkloridia, paikallista puudutusainetta, stabiloimisainetta tai puskuria. Sen pysyvyyden edelleen parantamiseksi ruiskeena annettavasta yhdistelmästä voidaan poistaa vesi pakastekuivausmenetelmällä, joka on perusteellisesti tällä alalla tunnettu. Pakastekuivaarnalla muodostettu jauhe voidaan muodostaa uudelleen välittömästi ennen käyttöä.
Esimerkki 1 1,6k g 5“(2'-syaanietoksi)-3,^-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 50 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa ja syntynyttä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Sen jälkeen reaktioneste jäähdytettiin kiteiden saostamiseksi. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin sitten uudelleen vedestä antamaan 1,5 g 5~(2'-karboksietoksi)-3Λ-dihydrokarbostyriiliä neulamaisten värittömien kiteiden muodossa, sp. 221-22U°C.
Esimerkki 2 1 g 6-(2'-syaanietoksi)-3,^-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 30 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa ja syntynyttä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen h tuntia. Sen jälkeen reaktioneste jäähdytettiin kiteiden saostamiseksi. Saostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin sitten uudelleen vedestä antamaan 0,2 g 6-(2'-karboksietoksi)-3,^-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 188-190,5°C.
Esimerkki 3 0,U g 7-(2'-syaanietoksi)-3,l»-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 25 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa ja syntynyttä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ^ tuntia. Sen jälkeen reaktioneste haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin uudelleen vedestä antamaan 0,2 g J~(2'-karboksietoksi)-3,U-dihydrokarbostyriiliä värittömien suomumaisten kiteiden muodossa, sp. 161-16U,5°C.
Esimerkki t 1 g8-(2'-syaanietoksi)-3,^-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 25 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa ja syntynyttä seosta keitettiin palautusjäAhdyttäen 5 tuntia. Sen jälkeen reaktioneste jäähdytettiin kiteiden saostamiseksi. Saostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin sitten uudelleen vedestä antamaan 0,7 g 8-(2'-karboksietoksi)~3,^-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 2ä7_2U8,5°C.
33 59246
Esimerkki 5 18 g N-etyyli-5-(3'-syaani)propoksi-3,li-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 250 ml:aan 2N natriumhydroksidin vesiliuosta ja syntynyttä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen, sekoittaen 17 tuntia. Sen jälkeen reaktioneste jäähdytettiin ja hapotettiin sitten lisäämällä kloorivetyhappoa kiteiden saostamiseksi. Saos-tetut kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin sitten uudelleen etyyliasetaatista antamaan 1U g N-etyyli-5-(3'~karboksi)-propoksi-3,U-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 96-98°C.
Esimerkki 6 18 g 6-(3,_syaani)propoksi-3,^~dihydrokarbostyriiliä lisättiin 300 ml:aan 2N kaliumhydroksidin vesiliuosta ja syntynyttä seosta keitettiin palautusjääh-dyttäen 18 tuntia. Sen jälkeen reaktioneste jäähdytettiin ja tehtiin sitten happameksi lisäämällä kloorivetyhappoa kiteiden saostamiseksi. Saostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin sitten uudelleen metanolista antamaan 17,5 g 6-(3,_karboksi)-propoksi-3,^~dihydrokarbostyriiliä värittömän amorfisen kiintoaineen muodossa, sp. 218-220°C.
Esimerkit 7~37
Esimerkin 6 mukaisesti saatiin taulukoissa h ja 5 esitetyt yhdisteet.
54 59246
m ΙΛ IA IA ITS
• · · « · O 00 00 CM vi- O LA ^ co o'* σ> ^ h t~~ vo o CM CM H r-l CM CM H CM .
° i i i i i i i i g
IA J
P· · 00 vo vo H H t'- CM CM ® im c~- ^ on cr> o c vo
^ CM CM rH H CM CM H CM
β •β % —;--- m
•H
. S I
•h <d 5 ^ ai Φ +> 0 -rt :«+>= = = = = = =
O «H «H
4» Θ M
O :o a -p rt a +* ή • -h a
TS f-t -H
5? Ή ·<6 0 o m > a .
o ·___ 0 CM I tA o « — o—en /, 1 ΓΛ H IA W ö? o. ( &-cn en w wwowwow _____
^" tA tA tA tA
cm W W W M
rt rt o rt o W o o rt o
M
M H flP
j, « K rtOrtrtrtrtrt
rH
?» ____ aj 0
-H
6-1 ö « 0 +» •rl LA IA IA IA VO VO VO t
^0 S
Φ S s
H O
® ö o- 00 01 O i—I .CM JA
* e H H H H H
e Λ H M _ 55 59246 in in • ·
ιο cnioio oo CT5 m o oo cn c- OO
o cm co m vt^-sfvoo^xd-cncriinoo CM CM r—( CM CMrHrHHrHfHi—IC^-Hr—I * I III I I I I I I I I I I p, in in 5 • · +» in t> -M- CM Cr-OO'^-C-C'-OO-^-aDaOtn a) 0 cm oo m '^-^-'M-incri'^tcric^-'^-c^ ·<-»
. . CM (Me—I CM CM r~l rH H rH r-Ι I—i rH iH
H
at
B
at r-t a « Ö = = r : S r : t : : : : :
Ml wj +>
•H -H
S ® :o 4»
4» -H -P J4 •H
M a)
:aJ -H
^ > > ID
I -:--:--
-P
aS KN
^ O W W o WWWWWWWWWW
^ in ' in in in m in
tn mm wmmmwmwWWW
ixj KW cmWWWcmWcmcmcmcm O W OO oooooooooo ° g - 1 ® © C(Q)
0 W WWW WO II WIWOIW
, CM CM CM CM
h www w * Go o o al__
EH
C— oo 00 00 ininininioioc^f-cooo in io h to eno H cm m ^ in io c- 00
rH HHH HCMCMCMCMCMCMCMCMCM
54 59246
H W ^ to rl (O
O 00 00 CM C~- 00 H 00 H
O CM CM CM CM H OJ H CM CM
I I I I I I I I I
rt o cm m co co co tr- co c—
• 00 CO CM' C— CO H f*M C— H
tl cm CM CM CM H CM H CM CM
P----- Φ •n i i 0 ·Η "rt - I 1 S 1 ρ pt m 0 m 0= = = = = = =
O O srt :oJ
P uö P MJ -P
O -H "rt «H -H
δβ Φ a O
:θ -P :o -P
Φ P "rt -P -H
•0 P X P X
rl X rl _ m m a h a rt se *rt as) *rt O t» a > «___ o o
CM ^ ΚΛ C<M
^ rt—o—rt κλ .rt W
j o p=: w w w w w o « w o
O /7 \ H
mv rt-rt--- \V—-( irc '.Λ /\ \ KC rt t<"\ fr\ K~\ rt to O \ M CM rtCMrtrtrtrtCM rt
° Vc // rt O O O O O O O rt O
:--<ΓΊ a KN CM rt
" H W W CM
EH rt rt K OrtOrtOrtrt a •rt
P
a φ J tr\ m irccococ— c— oooo
H
SS
^ φ 5 a __ i .
22 CTC O V-t CM tO.^t- ΙΛ CO c- _ P CM K\ tO t<"\ fO fO ΓΟ (O t<~\
P
n x 3τ 5 9246
Esimerkki 38 15 g:aan 5-(6'-syaaniJheksyylioksi-B^-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 150 ml vettä, 150 ml dioksaania ja 25 g natriumhydroksidia ja syntynyttä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen sekoittaen 20 tuntia. Sen jälkeen reaktio-neste jäähdytettiin ja tehtiin sitten happameksi lisäämällä kloorivetyhappoa kiteiden saostamiseksi. Saostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin sitten uudelleen metanolista antamalla 13 g 5“(6'~karboksi)-heksyylioksi-3,^-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 138-li+2°C.
Esimerkit 39~6θ
Esimerkin 5 mukaisesti saatiin taulukoissa 6 ja T esitetyt yhdisteet.
59246 5β ΙΛ f- ΙΛ CO 00 Ο Ο Η Ο KV CJV 00 Η O CMtHrHi—i H H 0
^ ......I
CV cm uv cm uv uv co * h c- κν σν oo o -o 0 CM rH r-1 r—I r-t — . -® <H Ή rt aa 0 0 d d a « 1 ai •h ö 3 Sd
g ΤΗ rj 0 i—I
o vi ft -h a •jj ® *h ® 5 o a no oi® o O ci Ö r:d ε β · rt « - ti 'd af 0 -h 2 a d a ή a 0 :o O :Ofd 0 d :o rt a -P -P -P-P :o O -P 4»
® -HA -P-H +>4» -p <H
W 3 .¾ Ή -H® -H a -H « O ä 2? Ti ίί4* h +»
S< M t» JM rt-H :d*H rt *H
g OAt f»*! >· JM
ö CM O ö O /—oo
VO C\J '—' fr\ / ' H w O
Pi-O-trJ < JZJ —(¾ O KV -M- rH CM CM KV
a \ / cm —- kv —' pc: -—' ^—·
-—· >—fd - 0-(¾ CM CM CM (CV O CM CM
CM / \ a wkwkwww _ K \v ^ ooo o-o o o ° O ^Yv // CM --- - —- CM —
'c' / W W
O O O
JM ^ 0
«H CM
0 uv & - H % tä (¾ td td td td o o
CM CM
td td o o _
H
•P
0 Φ 0 m uv uv uv uv uv
SI
£i O
0 B W d 1 ·
0 O
• 0 __ a σν o h cm kv rt- Ή 0 KVvl'·^}··^· rt" a ή
M JM
59246 39 r— kv en ctikalo, co cd c~~ o m c- o ro cr>
Η H (—I H C\J HCnCMiHH
til I I 1111»
l-Λ CJ3 ο f<"\ H VO LO C- H CM
(T 1- ^ C— O iCv CJv O 00 ΟΊ
rH I—1 I—! I—I C\J rH C\J i i t I
ad (4 ol at
π Ή H *H
e *h m ca Ή JSq -Η Ή I a S a f td Φ at « a
r-l Ö rH A H
ft Ή ft tH pl Φ <H Φ «Μ Φ ==. = = = a u a m a
O O
ad 8 ad β Φ ad *H Φ -H at A ·Η ^ :o ad a :o at at :o ad
• -p -P :o ® -P -P :oo -P -P
• -P-H -pa -P Ή -P -P -P <H
a -π φ -η -η ή φ -h a iH Φ p a -p a cd a -p h -h u -p ad -h ad o ad -h ad ή ad -h
p > M t>+» > .M l> J4 > M
ed —-— --------- -o
O tA
Tf VO H COWW^VOtCVLOVO
r-' W O—Ο ^ ^ Λ — ιΛ f\J CO CO K> O cm co co cm cm cm w w w w w w w w w w w o o o o-o o o o o o o --- --- --- CM CO '— ' - ^ -— ° w w
* ϋ O
M----------
p CO
W
rH O
^ li
2 |C\ W
* WWW W W o^WWW
eh 4)1 w o
VO VO VO VO VO VO VO c- c- CO
LTv VO C— 00 (TV OHOOfC»^ vT -vr -M- Tj- in ΙΛ ΙΓι Lf\ 1(3 40 59246
r-1 Ι<Λ Ο ΙΓ\ VO CO
ο σ> νο oj ΐΓΝ ο
O C\J H H H CM OJ
I I I I I I
• Q< rl VO ΙΛ 1Λ [— ιΗ • V}- σ~\ VO <\| LTV ο
© CM ι—Ιι—|ι—I CM OJ
+» © 'Ö----------- © •H 4 4 crt 5 0W) •H «4»
3 ä<H
O © O !4+» 4» -H «H r r s = =
O SM
S +1 4 « 4»-rl •Ö Ή © K M -Ö© O >»3 o A________ o a CM r-v
W o CM
o // W
0- W w ft \ H — t^-^votot^vo cd-o V cd cm w
a \ / Cd —o CM CM CM CM CM CM
^ )=\ a « w k ® m « o X /1 w o ° tn w
H CM
Cd W M W O ^ Ιϋ _
•H
+» Ö © g
4» ΙΛ ΙΛ in ΙΛ VO CO
rt ti p · p © m 4 I ·
M O
« a s .5 tn vo 00 σ> o HM in in ,in in in vo f l f 59246 41
Esimerkki 61 2»5 8 5-(3'-karboksi)propoksi-3,4-dihydrokarbosytriiliä lisättiin 50 mitään etanolia, joka oli kyllästetty kloorivedyllä, ja saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 10 tuntia. Reaktion jälkeen etanoli poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Syntynyt liuos pestiin 5-#*sella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä. Sen jälkeen kloroformikerroe kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sitten kloroformi poistettiin tislaamalla. Jäännös kiteytettiin petrolieetterillä ja sitten kiteytettiin uudelleen kloroformi-petrolieetteristä antamaan 2,1 g 5-(3'-etokeikarbonyyli)propoksi-3»4-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 108-109°C.
Esimerkki 62 2,3 8 6-(2'-karboksi)etoksi-karbostyriiliä ja 1,5 8 sykioheksanolia lisättiin 50 ml:aan bentseeniä ja syntynyttä seosta keitettiin palautus-jäähdyttäen 15 tuntia käyttäen Bean Stark-laitetta (samalla poistaen syntynyt vesi systeemistä). Reaktion jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Syntynyt liuos pestiin 5-^:sella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kloroformikerroe kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Tämän jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla ja jäännös kiteytettiin petrolieetterillä ja sitten kiteytettiin uudelleen kloroformi-petrolieetterietä antamaan 2,2 g 6-(2'-sykloheksyylioksikarbonyylijetoksi-karbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 162-165°C.
Esimerkki 63 2,5 g 7-(3'-karboksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä lisättiin pienissä erissä liuokseen, jossa oli 2 g tionyylikloridia 20 mlsssa n-amyy-lialkoholia, sekoittaen ja samalla ulkoisesti jäillä jäähdyttäen ja syntynyttä seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä reaktioneste kaadettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin etyyli-asetaattiliuoksella , 5-%: sella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Sen jälkeen etyyliasetaatti poistettiin tislaamalla ja jäännös kiteytettiin petrolieetterillä ja kiteytettiin sitten uudelleen kloroformi-petrolieetteristä antamaan 2,2 g 7-(3'-n-amyylioksikarbonyyli)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 78-80°C.
Esimerkit 64-129
Esimerkin 61 mukaisesti saatiin taulukoissa 8 ja 9 esitetyt yhdisteet.
42 59246 o o
'-X O LPi tn CO CM
• CO NT CO VO m
P4 rH rH rH rH rH rH
*111111
tn -sJ- tn CM C~- H
• 0- "Sj- v.0 VD m H
p4 Ή r-1 «H (H rH rH
n r
•H
+» I
3. 5 3 f* « o ö •H +» :cfl rt O at +> = = r t s
3 0 -H -H
h a a « ja ® » +»
0 <0 +* -H
H 4» ,M
M -H
M 0 »I «H
___E> M____^___ H Oj n-
in « W
« in T tn tn o cm f h* I tn o W I W W l in O o ö o o ö « 8 αΛ h-------- o ? (?-“
M CM ' in /=( Pd w w w w W W
: ---------
CM w W
r-4 PCJWWWWOO
0 0 > 64
H
« « W « « H M
0
H
4* 0 Φ 5 in in in in in in
•H
sa ,Ο « 0 ® <5 0 1 · H O • 0 a. -0· in vo c~- 00 σ'
•00 KO KO KO νχ> Ό \D
® *H
« Λ Γ 1 45 592 4 6 UH fO\ CO ^ C"- Η Ο ^
tO'OOOf'HHOJOOKHrHOJ
i"H (—1 i—j (—i i—1 pH rH C CT. I I . 1 · I I I I I I I I I I I 2
•ti-tHHOJO-CJVOOO-OJCnun.S
ro o O O ro H oj tr- cno cNj+» <—I i—lr—Ir—IrHrHrH 1 IrH ^ «β
M
g :oJ
® -P
a -h ® ui p •H -H _ _ _ - - - - - r :o 4> cd P p * •h m S3 > a • Λ • W H H H pH i) • UH CT. rH pH Γ Π T- >2 H L Π g o w w te KJJ m w
g I Ή- LT\ LT. ,ΧΚ uh 'J ur\ T
•3 o o O O OJ K O m O Oj ffiJ
ra I | I w κιχ I I I W Κχ1
^ -H Ö Ö ·Η O -H Ö -H O
WWWWWWWWWWW
00_____________ ltn lt» un. ur. tr\
to.t^tOvhTNtrxfr'.WWWW W
W W iö txj W W OJ OJ OJ OJ OJ
OOOOOOOOOOO
O
m ' JȊ 3
phWWWWWWWWWWW
5* a) EH----------- ιτ»ιηιηιηιηιηΐΓ\ιο>ΐΓ\ΐΓ.ιη
O pH OJ UH -ti- LTN VO O- 00. CT. O
e— e— o— e— c~~ o~ e c~~ e— o~ 00 ** 59246 CD CM tO ’
LO VO H
<—I r—I CM VO CTv CM O VO
LO CO LO rH CO LO vj- C\| ^ C- I I I H H C- H H r-l I ic—Or-ii I I I 1 il
LTV VO I—I
"'f LO I—I I—I CM LO CO C I—I CT\ IO 4
4- C" LO rH C"- LO ΓΟ (M P
IXVVOVOHH Η Η Η ·2 o o o «· Λ ft ft ” & rQ ,Ο 4 4
Ή rH
ji wj P ad
5 -P · -P
Ö <H ►» Ö -H
φ Ό Φ :4 4» rH «4* •H -«H - :θ - 5 Ή «H s = r r ~ a m .
:θ 0 :θ P 4 :o -P 4 -P nH -p -p ·η H n *h *h ca
h Ή H H TJ
ga g ga •
* H H
Ji—I CTi H I Π C—
W W W W
•s lo ιο lo to lo vf in τ to
M WWWWo tO O O CM (Ο O
4½ CM CM CM CM I w I iwwi
wOOOO CO C-rHOO H
oo rswwwwiciiwwwM
Ϊ0Χ
O JO ΙΛ n Ä ΙΛ tO tO
M M W cm W |i) tr! ^oooooWWW Woo \ T_ö :
W W I W
^OOCMdcMWWtrlWWW
o o
LO LO LO LO LO VO VO VO VO VO VO
rHcMto-^-tovor-ooavOH
oocooocDoooococooocncn 45 59246
C\J CM CO
C— VO CO
• H H rH
to (M to H to
O CTi VO CM m C O rH I I I
r-) CO <n rH rH 00 rH r-H
O O LO
Il I I I I I I t> vo 03 ·
rH rH rH
CM CO LO ,Η CM VO O CM * 009 O'* CNjLOCOOrH LO ύ I—I I—I I—I I—I I—I VO VO 03 h • · · Π o o o 53
Pr Ph Or (It 3 J* ^ ----*—:----------
t<4 Η «β I
H CO H *H
n -h a d 3 % g 1
«j B ee , H H
H p» H & J3 aS ► « Φ 4» ® φ φ rj
Ö Tj H Ö H :® 1-) I
ai -P aft aö ai -h h :o H H = H H H r 0 Φ : b^4 a ae a a :o+* 0 •ο . ;θ +* :o :ctJ :o ad -P -H :o -P Λ -P *H 4» 4» 4» -P 4»Jd 4>
-p H +> ® 4s *H 44 Ή Ή -H
•Ηβ H -Ρ H ® H « H <d h fj H M H M 4> Jh +» :« a? j jl Λ M) τ( id rl ^ ® ^ t> fl__^_ > M > M__________ • to
M
o t- t- C gr °5λ g S C^D ir» g-r g·* ifi m ir.
o o N(0/ ~ « V f % =¾ g,
P £ O O O £ -H O O O
ω W w fd K w W W K W W · W
in m tn 10 to m to totowWWJf'W,^
KW W KW cocm ojW cvjW
0 o o o 000 00000
M
M _ “ ^
to to JJ
0 - ' . M w T
rtWW W WWWWWOO^OJ
a,___________;___0 VOVO VO vovovovovovovovo
CM ro H- lf\VOC~“OOCTtOHOJ
en <n <n en en en en en o o o
H H H
59246 46 o
Cn M- H
vo σν in H o cm o
00 CT» 00 <—I C"- H
III III
00 m co tn oo m h en οο en οο H o n- en ιΗ
CM
Λ *4 ---.----- ad
1 Ή I
•Η I η ·Η s 3 5 1 «I ρ ρ Id Γ-Ι h γΗ 3 Ρ F 0 • © 0 φ Ö r-ι S Ή ö ad ad ό »d ad 4» ad 4» Η ad ad 4* = •Η ·Η -Η ·Η :θ ·Η ·Η·Η a © a © ^ a a © :θ +> e :o 4» Ö :θ ad :θ 4» +> rt +>-H!0 +> 4» 4» rt
4» Μ 4» .« +> +» rt +» X
Η rt rt «Η · *H
U © K4> M
SO tH ad rt ad ad*H!oj*H
>·© t>© t> > X l> ©
1 Q Q
4§ W c\j W W tna cm a cm k cm cm w cm w oooooooo \__' m
W
OOirJOWWWWW
0 in in in in ^ JT1 JT1 w w .‘T w w
J4WKCMCMWCMCM
^OOOOOOO
a-------
1 e P
^WpiWOWWni f _____» i___ n- e— o c~- oo co oo m m- m ’ vo c- co cn o o o o o o o
Η Η Η Η I—I H H
47 59246 o o- • pl, ao oo rt tA cm o • la cr> la oo la r-
•M C\l rH rH r—I i—I i—I
^ I I I I I I
Pr LO LO tA AJ rH LQ rj • LA CA LA 00 LA C~- p eAJtHrHrHiHrHj^
P
a •o 4»------------ a> •ö
^ -H
a> g)
•H S
I 3 5 s* Κβ 4* — - - - - -P fl ®
O tO -P
§-P -H P >1 O *H
•ö M cd •H Ä# -rl M t> e,
rH
C— Ο— <H ___ ia WWW ,0s.
w la la la nil
tA [A O O O
O w W I I I
LA // O O ö Ή ti « n—\ en o // \ «H--------
O </ W-W
? O AJ I LA/ \ « w w w w w w ^ w — o—w n M O''
a tA tA tA tA tA
AJ w w w w w H . cd W o o o o o 5» af
** H
« w w w w w w a
•H
-P
a Φ
•ί» IA IA IA LA LA IA
•H
S i d a ra <* •a.
• O OHCO^^-ITN
β β j—I rH rH i—i rH rH
*H rH rH rH rH rH rH
CD *H M 1 4β 59246 r- 00
rH
tn en m vo h n- o cm o CDvJ -ttrH I Ο Ό ΚΛ rn c\J ^ .
Γ"I rH rH C CM rH rH rH rH «H · m · i i i i ω i i i i i i g
H R
cm r~- en 'd-envoenotr-s
00 si- ^ VO CD O LTV ΚΛ c\i r\i tn "M
<—I i—1 <—l *(\lr-IrHiHr-)iH t-»
O
(¾
M
1 I
•rl li I
3 '3
H rH
0 R
« ►» ® e -o ci ne rH '-Λ W5-P_ _ _:omJ-P_ τΗ -rt - - H *H * β ® fl β · :θ -P :θ :θ +*
4» Ή -P 4» «H
-p M -rt 4» M
•rt h rt m « u <e sm *rt t> ud ih >00 > a
Qcn en e- ΙΓ\ ^ 1Λ LPi 1Λ in n in
H-CMWoffiWrnWoWoW
3 W CM I CM CM K CM | CM I CM
ijOO Ö O O O O Ö O Ö O
·«-> tn cnWWWWWW!i!WWti-;o o un m mm tn w w tn tn tn tn m « tn
,Μ M CM CM w w W Ä CM CM M
oooooWooooo
M
0------------ . in S 5¾
^WWWoc^WWWiUWW
«d
Eh mmmmmvovo.vovovoc--<x> c- oo en o h cm m m io
rH H r-H H CM CM CM CM CM CM CM
(HrHrHrHrHrHrHrHi—IrHrH
49 Π=ΓΊ--- 59246 00
rH
ο οο
I CM CM
rH ιΗ KV v 00 I I \ I—I . '
CTv VO
rH CM
• r—( I—i o Λ
M
<H
i *
H
δ s ö* «H ae +» :θ *H Ή ~ ^ a ®
β :0 -P
:θ -P tH
P -P M
•Η Ή U d
id !<e *H
« § •5 m m in P W-) Hrl t-r*
_« P-l P-t pH
* nj c\j m ZZ o o o tn
W
cr> w w o in o % ^ * ° W ° * ------
3 W
Ι-t <M
O W W
t* 4
Eh--- C- 00 00 c— oo eri
C\J C\J CM
H H H
4 50 59246
Esimerkki 130 4,0 g 5-(4'-karboksi)butoksi-3»4-<lihydrokarboetyriiliä ja 40 mg p-tolueenisulfonihappoa lisättiin 40 mitään n-propanolia ja syntynyttä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 10,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktionesteeseen pantiin 50 ml kloroformia ja 50 ml 5-^>eta natrium-hydroksidin vesiliuosta ja seosta ravisteltiin. Sen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 5—96:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatiliä. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 4*0 g 5-(4'-propoksi-karbonyyli)butoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 94-96°C.
Esimerkki 1?1 2,7 g 5-(3'-karboksi)propoksi-N-etyyli-3*4-dihydrokarbostyriiliä, 20 mg p-tolueenisulfonihappoa ja 0,9 g n-amyylialkoholia lisättiin 27 ml:aan puhdistettua bentseeniä ja syntynyttä seosta keitettiin palautus-jäähdyttäen sekoittaen 13»5 tuntia käyttäen Bean Stark-laitetta. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännökseen lisättiin 50 ml kloroformia ja 50 ml 5<^:sta natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta ravisteltiin. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 5-^5sella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös jakotislattiin antamaan 3,1 g 5- (3'-amyylioksikarbonyyli)propokei-N-etyyli-3,4-dihydrokarbostyrii-liä värittömän öljyn muodossa, kp. η κ 202-204°C.
υ * s
Esimerkki 132 4,2 g 6—(6'-karboksi)heksyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 40 mg p-tolueenisulfonihappoa ja 1,6 g bentsyylialkoholia lisättiin 42 ml:aan puhdistettua bentseeniä ja syntynyttä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia käyttäen Bean Stark-laitetta. Reaktion päätyttyä reaktionestettä käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 131 ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 4*8 g 6-(6,-bentsyyliokeikarbonyyli)heksyy-lioksi-3,4-dihydrokarbosytriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 98-100°C.
Esimerkit 133-175
Esimerkin 130 mukaisesti saatiin taulukoissa 10 ja 11 esitetyt yhdisteet.
51 59246 . ---.- .........' I '' " "· ..... - I - t - — . — — o • . o to h vo cn y—n r-- to ro to
. H H H H
Cl
* I I I I
M
'— H O ’d- CO
C"- to to to
• rH rH rH I—I
ft +» ® m >a g_________ I -H at
d -H
3 n
•H *H
• <§ i at i—1 Ϊ a O :nt - s =
p *H
2 ä _ d :ο αβ a +»+» Φ -P Ή •Ö Ή ®
•Η Μ -P
M lot *rl
to > M
ft :-- o o r- h
O ft H
Ö to to ft io r-» LO ft O LO ft
O CM o ft CM I O CM
h tn // o ö ϊ o
O /7—\ H
CM --- tO // \ H
° ft— o-ft \ ft-ft --------- M ^ W r-? .
Μ CM / \ CM
·* ft ^ ft d o // o to "d- -d- vo
H O ^ ft — O — ft CM CM CM CM
_ a w ft ft tn d ^ o o o o
at ft4 W
jh 3 ft ft ft ft ft —a-----
•H
P
s £
•H LO ΙΟ lO LO
S3 .a « d «o <55 at I · M O « fl β to -d· to vo •H d to to to to
*2« H ft H H
52 59246 ------------1 -—s in cm in <r\ .cm . o tn H · -3- tn t>- · tn -<4- o rH O ι-l rl 0> Η Η (Τ'
I tn t I I I I I
O'» H H 00 O VO CT» H CT* i-i -sj- tn Ov CM ti- co H I rH H rl rl
rH
CT>
H
N--"
I I
•Η Ή
Cd Λ a 1
cd S
. rH rH
S3 0 a tt a m
Sd H* rH id 4* rssss •H tH .Ό Ή Ή β φ . β ® :o *» 0 so 4»
+» -H :o +* -H
+» ΛΙ +> +> M
H "H Ή
SJ i äJ
> cd > fc» ta ‘' ΙΓ1 — ’ " · in ' H in
Ä M H W
O vo a vo
Soin in in in in o m S cm K a a o M cm a
3WCM CM CM I CM K CM
rt O O O O £ O O O
T» o
«H
0 vo tn tn m vo vo tn
M CM CM W CM CM CM CM CM
" M M tn o a a a K a jdoo aaoouoo
0 'vJ
ί-1-»
rH O
0---;--.----:--,— .
0 eh tn W tn cm a
Mu m a m a a o
• ————— r,rl 1" —— li " I - I
inssvosscs tr- oo en OHcMtn-M- tn tn jn.^i-^t· ^ ·μ- <·.
rH H rH ι-ΗΗγ-ΙγΗΗ 55 .59246 o° KO O ·< •‘f .
(Η IO rH CM · . · rH rH i—l rH · P. Il I I ’
P
M rl- CO Cd CM g H C\l rH CM 5 H H H H 4
* TS
43 Pl 9
<Ö O
. . 1------
•rt I
S s .3 Φ %
aö -P
O «rt *rt - . - -P β β
O :θ-P
S-P -rt -P M 9 -rt •b H ie
a äo *H
O e «f3 ________ § S o d p!T tn ^ ^ H «v O WOO '<y
rH rt A CM I I
Ä O --f O H Ö o cm —' tn/ \ h----- u rt — o—rt( rt-rt ö Λ Q \ / r>
M ^ /-—( CM
M ™ /\ «
rt K // O
o /7 1— tn tn tn tn h ^ cm rt m ^ ^ ^ ^
O rt—o—rt CM CM CM CM
d a rt w w w _ · ^ o o o o « (M *—' — — — & w
o H
« rt rt rt rt -g-*------
P
rt .
® d p m tn in m rt
a S
k* 9 p a ta a
•H
ä >n tn vo c- 00 ® «Mh -M· «st· ·«*
•H . H H H H
a o H d 54' 5 9246 σ\ οο ο ο ο ο c\j οθ ο (—( νο eri f- tr» \ \ iH CT» Γ-H CO 00 CT» CT» 00 rH C"· en 00 I I I I I I I I H H : oovooocn-^j-r- tn νί· ι ι 1 H en en e- oo en en oo 5 H en tn m co cd +» rH rH Cd --- —- Ό
Cd ! **H
ta
•H
cd rl S* • O id •o ad ~ “ - - H- •H :0 :o ad Ö 4» 4» :θ 4» -rt - -4* •H Φ Ή 54» fj H * ad t> ΛΙ > • • H tn 2 H en K en e~-
8 W W vd W W
3 tn m tn o tn tn tn m a W o « o cm « W o W o
•o CM I CM I ffi CM CM I CM I
— O -rl O £ O O O ti O H
rH---------- ι—i
O CM
o -*4- vo vo to . H M tn m
M CM CM CM CM CM CM i£ tn I CM CM
WWWWWW tnoWWKW JdOOOOOOWW o — o o o
3 CM CM
rH KW
^ o o * _ 05 ^ o ^wwwwwk w ta ta Λ cm « o ni ta __________o tn tn in tn tn tn m m tn m en o H cm tn m vo ooo ti- tn tn m in tn tn tn. tn tn
rH i—li—li—I rH r-1 «H rH ι i rH
55 5 9246 c- m tr\ <0 m cm CO to H O C— H Nf O O H ^
M" i—I rH rH C iH rH rl Ό VO
I I I I I I I I l i I : vovokv^itvuvcmkvctv σν kv ^
Tj-KVHOC-H C-O CTt m SO g rH rH rH r-l H J3 +* ctf o et •rt m
H
ä *
rH
0 « a aJ = = = = - = = = = = •rt
o »J
4» 4» 4» -rt •rt ® f4 +» at -rt t» Λ • g CT. c— H i4 ^Jj
Sw w ώ k
g ^i-irstrvpevLnicvirvuviA uv T
M OWWOOWOKK K cm
• Ä I CM CM I I .CMI CM (M CM K
vJ ÖO.O-HÖOÖOO o o in cm cm
O K K
vocmkvkvkv^-^oh o o
° CM CM CM CM CM CM CM CM CM K K K K
M WW W K K K KKK 0 — 0 0 — 0
OOOOOOOOO I I
M —o --- --- -- --- --- --- CM CM
- KW
0 o o «H . - — —— —— _ ——— " 0 0 e o
WWWWW KWW K K
CM
w o
tcv VO VO V0 VO VO VO VÖ Ό VO VO
ctvOHcmkv^-itvvoo co σν
LTV VO VO VO VO VO VO VO VO · VO VO
rHiHrHr-fi—1(—IrHr-IrH rH rH
' 59246 5β
VO t~- VO
• · · 0 O o \ \ cv vt f- 00 CTi C— 00 00 Vt o σν h
<M H I I I CV
1 I H OVJ VO |
O 00 CO
vo C— to
O CTV H
CVJ H C\J
_ «e β) Ή
•H QQ
a -rt •h cd s I ' t 17 ps pj H Φ O >) •O e t-j
rl = c :aJ H
O WJ iH to :o -rl tl 2 a :o :cd Ö •H :o MJ -P -P :o
H -P -P -P 1h -P
jfw 41 1H «H Φ Ή
> -H ® ih -P H
h +1 «# «H :cd jfd 1H > ΛΙ t» ___________ __ P1 »M ______ _____ ______ CTV C- t~ - M td w d LTV LO LO H- tO Ι^Λ
M W W W O O O
P CVJ CV CV | 1 I
^ O O O Ö Ö Ö '—'
iH
rH tO
*rj K
o—o to m lp. cv vo .. W CV CV CV CV cv M o W K W fd td M CV o o o O o
0 0 W W W W W
H · fS '
aJ
P4 tfv W O W « w w VO vo C'- f- CO 00 o H cv tc\ «it ΙΛ c~- C~- c— c- c—
rH i—1 rH «H rH rH
___ I
2 r 57 59246
Esimerkki 176 2,5 g:aan 5-etoksikarbonyylimetoksi-3,4-dihydrokarbostyTiiliä lisättiin 8 ml ammoniakkivettä ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia kiteiden saostamiseksi. Saostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin sitten uudelleen metanolista antamaan 1,5 g ainetta värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 294-297°C. Ydinmagneettisen resonansiispektrin (NMR), infrapunaspektrin (IR) ja alkuaineanalyysin perusteella vahvistettiin, että kyseinen aine oli 5-k»rbamo-yylimetoksi-3,4-dihydrokarbostyriili.
Esimerkki 177 2 gsaan 5-etoksikarbonyylimetoksi-3»4-dikydrokarbostyriiliä lisättiin 6,6 ml isopropyyliamiinia ja 10 ml vettä ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia kiteiden saostamiseksi. Saostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin sitten uudelleen etanolista antamaan 0,5 g ainetta värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 208,5-209»5°C. KMH.:n, IR:n ja alkuaineanalyysin perusteella vahvistettiin, että kyseinen aine oli 5-(N-isopropyylikarbamoyyli)metoksi-3,4-dihydrokarbo s tyri i1i.
Esimerkki 178 2 g saan 5~ö'toksikarbonyylimetoksi-3»4-clihydrokarbostyriiliä lisättiin 10 ml piperidiiniä ja 10 ml vettä ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sen jälkeen reaktioneste haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Syntynyt liuos pestiin vedellä ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Jäännös kiteytettiin uudelleen ligroiini/etanolis-ta antamaan 0,3 g ainetta värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 179-180,5°C. HMEsn, IRsn ja alkuaineanalyysin perusteella vahvistettiin, että kyseinen aine oli 5-(l'-pipenidyylikarbonyyli)metoksi-3,4-dihydrokar-bostyriili.
Esimerkki 179 2 gsaan 5-etoksikarbonyylimetoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 6,9 ml morfoliinia ja 10 ml vettä ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia kiteiden saostamiseksi. Saostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 0,3 g ainetta värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 217-218,5°C. KMH:n, lR:n ja alkuaineanalyysin perusteella vahvistettiin, että kyseinen aine oli 5~(1'-morfolinokarbonyyli)metoksi-3,4-dihydrokarbostyriili.
Esimerkki 180 2 g:aan 5-etoksikarbonyylimetoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 8,7 ml bentsyyliamiinia ja 13 ml vettä ja syntynyttä seosta sekoitat- * 59246 tiin huoneen lämpötilassa kiteiden saostamiseksi. Saostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin sitten uudelleen etanolista antamaan 1,9 g ainetta värittömien kiteiden muodossa, sp. 242-24J°C. NMB:n, IH:n ja alkuaineanalyysin perusteella vahvistettiin, että kyseinen aine oli 5-(N-bentsyylikarbamoyyli)metoksi-3,4-dihydrokarbostyriili. Esimerkit 181-187
Esimerkin 176 mukaisesti saatiin taulukossa 12 esitetyt yhdisteet.
4 5» 5 92 4 6 ' 1 1" i .....I —“"Ί I T 1 ι ' ’ "" j > LO ΙΟ ΙΟ o · · · ο νο σ> ιο c- cr* · ν' -<d· h ^ vj- vo ‘ CM CM CM CM CM .
. 1 1 1 1 1 I
Ci, -Sf 00 VO 00 -p • ,-H «M" «O' VO tl) a CM CM CM CM CM ^ 4»------ ®
Xl I
0 «H
rt rt rt ns ® •h cd a
rt iH «H
O fS «H
•H « 14
S rt _ O
o xä a a> :rt +» _ rt Ö O «H «rl - - — Ή 4s Θ ® Ö «4 O :o 4» :o o rt 44 «H +» 4Λ a -PM -h rt
« «H 14 «H
•rt rt rt tn «h
•H :rt «h t> M
M >· rt pr rt fö rt w w
vo tv O
rt rt _}J ^
H \/ / \ H PS JS W PS M PS
§ w~“ o ^ A- N.------- Λ) CM I tO \V /7
Cd — o —eri ^ΛΝ /7 to M I rt .rt W rt rt rt rt o ^
i—I
- to P CM rt rt rt w « w « o E4 to H rt rt rt M rt o w rt
•H
4* §
$ VO C— 00 LO LO
•H
SI
,ο Φ rt n m rt rt •rt «
Φ H CM tO «=j- LO
a oo oo ao co oo
Ή · r4 rH (H r4 rH
n o H rt >’ i 'f 59246 60 in • (\J vo CM 00
CM H
I I
vo nj- · H 00
CM H
0)
•H
U
5 ad I
1 +» «J B -H «H rt « fi Sh -P Φ ft-H a _ M
ad ad 3-a -a :o « :o ad -p -h +» +» +» o -p -p •H 4» Ή ·
Ho M -p ad g ad -H ^ >> a t» m i —^ 5 a °
•P
cd-- ·*-» tn
— W
Wo cm--
iH
o s s « S»-- M tn s* W _
_ o W
a
Eh W w in in vo rr CD οό
rH H
<l . 59246
Esimerkki 188 2.6 g:aan N-etyyli-S-O'-etoksikarbonyyliJpropoksi^jd-dihydro-karbostyriiliä lisättiin 10,5 ml bentsyyliamiinia ja 10 ml vettä ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia kiteisen saosta-miseksi. Saostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin sitten uudelleen etanolista antamaan 1,9 g N-etyyli-5-(3,-bentsyylikar-bamoyyli)propoksi-3»4-dihydrokarbostyriiliä värittömän amorfisen kiintoaineen muodossa, sp. 131-134°C.
Esimerkki 189 2.6 g:aan 8-(4'-etoksikarbonyyli)butok8ikarbostyriiliä lisättiin 8 ml vesipitoista ammoniakkia ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia kiteiden saostamiseksi. Saostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin sitten uudelleen metanolista antamaan 2,1 g 8-(4'-karbamoyyli)butoksikarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 178-180°C.
Esimerkin 188 mukaisesti saatiin esimerkkien 190 ja 191 yhdisteet.
Esimerkki 190 6-[3'-(N-n-propyylikarbamoyyli)-2 *-metyylipropoksi]-3,4-dihydro-karbostyriili, väritön amorfinen kiintoaine, sp. 149-150°C.
Esimerkki 191 5-(3'-karbamoyyli)propoksikarbostyriili, värittömiä neulamaisia kiteitä, sp. 252-255°C.
Esimerkki 192 5 g vedetöntä kloorivetyä ruiskutettiin 4 tunnin aikana liuokseen, jossa oli 6 g vedetöntä etanolia, $00 ml vedetöntä eetteriä ja 25 g 5-(4'“ syaani)butoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sekoittaen ja pitäen lämpötila välillä -10 - -5°C ulkoa päin jää/metanolilla jäähdyttäen. Tätä liuosta sekoitettiin mainitussa lämpötilassa 20 tuntia ja kaadettiin sitten 50 ml:aan 20-$:sta kloorivetyhappoa pitäen samalla lämpötila välillä 30-40°C. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen 50-40°C:ssa liuos uutettiin etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla kyllästetyllä vedellä ja vedellä, natriumbikarbonaatilla kyllästetyllä vedellä ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 12 g 5-(4'-etoksikarbonyyli)bu-toksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 118-120°C.
Esimerkki 193 5 g vedetöntä kloorivetyä ruiskutettiin 5 tunnin aikana liuokseen, 62 59246
Jossa oli 7 g vedetöntä etanolia, 300 ml vedetöntä eetteriä Ja 26 g S-etyyli-5-(3'-syaani)propoksi-3* 4-dihydrokarbostyriiliä, sekoittaen Ja pitäen samalla lämpötila välillä -10° - -5°C ulkopuolisesti Jää/metanolilla Jäähdyttäen. Tätä liuosta sekoitettiin mainitussa lämpötilassa 15 tuntia Ja kaadettiin sitten 30 ml:aan 20-#Jsta kloorivetyhappoa pitäen samalla lämpötila välillä 30-40°C. 10 minuutin sekoittamisen Jälkeen tässä lämpötilassa liuos uutettiin etyyliasetaatilla Ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla kyllästetyllä vedellä Ja vedellä tässä järjestyksessä Ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatiliä. Sen Jälkeen liuotin poistettiin Ja Jäännös tislattiin alennetussa paineessa antamaan 15 g H-etyyli-5-(3'-etoksikarbonyyli)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömän nesteen muodossa, kp.^ ^ 189-191°C.
Esimerkit 194-239
Esimerkin 193 mukaisesti saatiin taulukoissa 13 Ja 14 esitetyt yhdisteet.
_ 63 59246
LTV LTV
in · o 00 00 cv · CM tn
o "Vi· H CM VO m H
H H H VO H H
^•i I I I I » :
• H
A in in a • · · χ X VO ^ f-H C O'* H +>
'— H CM VO CM r-t CS
Έ Η Η Η Η |H · .Ό ,2
pj A
d
0 m H
3------- ^ is
H
d ad Φ -P Ö -H Φ
o ad -p I
"P *H *H - E ϊ ϊ !
0 0 X
1 +» a ' Φ +> ·Η •Ö <rt O •H Vl «Η
“SI
’ _____ ^ _________ ________ * in' 05 in in tn in in in ««WWW»
CM CM CM CM CM A
, o o o o o o in -------- in (a „ <H o y—^ tn ° o ( {25-(¾1 05 « id d M id id "!* cm I m )=( Λ' A-0-05 / \----—----—~ _ , k Λ tn tn tn
a I -V // cm ti w _ K
,η o"—Γ « id o o id td o a «e tn
H W
05 l id id id o td td d •rl +» ö Φ d 5 in in in in vo vo
•H
P Cd « a f Φ p ra m cd _______
AI
·'&· -M- in md . c- 00 m ' S 2 en en en en en m ” i—t i—t «—t r-t <—t —t ta -h ___jjd x _______ 64 ' 59246 - --p_- --)- __ -- - _ m in m · .
• c— IA VO O in -rt 1<Λ
in Ο r—I'cJ-CvCNJ 00 <J- VO VQ
£ *H iH (Τ' ΟΛ rH iH H <H r—i I I I I I I I I I I :
in I
• 0 CM vO O-CM-tf-inCnH-tnCM?* C—OHONOSCMC— ·<·νθνθ·Μ HH HHHi—ii—("Jf ce •o rd
H
0 :cd φ 4> « -rl
:<d -P
Η Ή a m :o +> <d +» <H •H co Μ Ή · §__________
7 £ O
J m in m in in in in /X
gffiWWWWWJf'onjfwl 6 CM CM CM CM CM CM W I ffi *s___^
4>0000000 ö O
(0 ---------- KN KN fT\ ώ ώ ώ
QOWoWWo-WWWW
Π tn tn m tn
W W W W
oW.oWooWWWiU
o M---------- 0
WWWWWWWWW
ö vo c— c~-ooooooininmtn O rH cv m h- in vo t" co crv o o O o o o o o o o
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
59246 65 ί t __
COCMLn-sJ-tOOO^J-C—CrvH
K>Ht^OOOt^HOCVJCD
rH rH rH rH rH H «H rH rH rH · I I I I I I I I I I I :
' I
c^-iH-srfocvjc^-cvvDCOOr-Hp t—IrHrHiHiHr-lr—tr-li—l rH Ό rt
H
rt :rt ® H O -H
<0 :rt -P s - s = = r r = s s H Ή
SM
:o +> rt
+» H
•H '1 Ö >· g____________
"7 H
• C— . rH C
• W H W W _ rt r~- cr» h lpi f σ» g w o w w o . o w <P i s#· m l T /N m I ^ ♦ K' o o o o o oj w W o j> W l ra l l ra M c\i ω i
3 V C-H Ö Ö-HO O-H G
tc\WWWWWW WWWWW rH
— — —_
KN W W ,W
W CM CM CM
0OWWWWWWW000
M
X
r-i w w w w w w www w w rt
Bi ir>mirvinLfNir»irvii\ir\mLr»
O HCMKN^Lr»M3t>CDcrvO
r-lr~IrHr—ir—tr-IrHr—(r—ICM CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
“ 1 5 92 4 6
CO CO KV
LA vO H
i—i »—I CO
O ^ . * vO CT< KV rH CO LA 00 | I I IA H CO- OV rH i—I ^ C— (—I (H C—
C- O H
I I I 1 I LA VO r—I t I I
iH tH CO · CO OV IA *0* LA IA CO f— * OV O CO vt t— LA VO vO LA i—I C— g rH H · · · H H g O O O ä CL, Λ A. *:
M Λ M
‘—/ v»/ ' rl , 9 ci cö
rH rH
ti :ci ti 0) +3 {►> Φ ti T-t "O Ö :ed 0 .... H +>__
:rt +> ” * ~ " :o :n5 *H
•rt -H Ή Q) S 44 d 0 +»
:o :o :o *H
+» cd 4» >» +» ΛΙ +> -H *H T3 +» , •H CO H rH -H «a
M -H :<d :θ 9h *H
:cd cd t> :<d « . . a_________fe___
H H
r—I ) W «s^ H td la r n h cr> ia
o w K O
• t f AA LA LA IA IA LA vt I
g o w K W td td td o kv o o 3 ω td co co co co i td ι ω £ -h o o o o o do sd -h «d T“3 ------------ tdtdtdtdtdtdtdtdtdtdtd
KV
H
° LA LTV LA LT\ u td td td kv kv kv td kv cooocotdtdtd co td Λ40 o o o o o o o td td td ti________
rH
0 td1 * « « n § Q i I'Qk 8 8
CO CO CO
td td id o o o
LALAIALALALALALAOOVOvO
HCVJKVvtLAVOf-COOVOH
COCOCOCOCMCOCOCOCOKVKV
cococococococococococo f 67 5 92 4 6
CM O CO tn CM tn H tn J
m sj- cm o cn co cm tn f- O H a H I—I H H CO - Cn H H 03 H rH 0 I I I I I I I I I I I +* et Η Cn in CM CO in rH CM VO O CM "r"s
intncMOCO'CncMincDOH
HrH HrH r-l r-1 I i * I
I I
•H -W
I :rt I toi I
oJ S a) 0 oi
r—I λ rH & fH
0 :rt p 0 Mj ^ 0 M5
<D +> <D φ -p <D Φ -P
β-Η HÖ*HH Ö-H
Φ :«β Φ a) β> :rt -Ρ = = = - :π) +» :rt -Ρ :rt -Ρ :cd +» Ή Ή *Η ·Η ·τ4 ·Η Ή Ή : rt Η — M a α> θ Λ) θ α> 0 Μ :o I :ο -Ρ :θ :0 +> :θ -Ρ rt -Ρ ·Η -Ρ rt -Ρ ·Η -Pol -Ρ «Η -Ρ -Ρ Ή -Ρ .Μ -Ρ·Η •Η 00 *Η ·Η Ο Ή Ή 00 β Ή h id h ·Η h Λ Μ Ή :rt rt rt) -H :rt rt. :rt ·Η rt) rt > a______E» m > S > tn____> a_____ tn w o
^-n tn CM
. f- W W c—
QW H O O ,j£>v W
tn CT> rH CM CM II] Γ" tn o W WWW klJ w o I sd- in o o T m m i -g cm m o o o \ / W cm w o o w W Ui | I Vw W CM I «Λ
.% o O -h Ö Ö o O O a -H
tn W W W W W W WWWWW
i—t _ in in m
° tntnm tntntntnwWW
M WKWWWWWCM-MCM
W O O O O O O O O O ok
M
0------------ r-t 0 0
ih WWWWWW W'WWWW
co co CO CO CD CO co co co co co cm tn *!- m co c*- oo cn o H cm
tn tn tn tn m tn tntn-vj-^r-ςί-CM CM CM CM CM CM CM CM CM Ccl CM
6β· 59246
CM C\J 00 O
c— vo oo σ>
H H rH . (—I
III . I νί- H
VO CFN in O O CM O
OOinOOCncOCOcOHf-rH C VO 00 CO
<H H I—I I I I I H I I I
in in 00 m GO m H Ov ό vo co co cr> co c^- o o r- cn
• * · · H
O O rH CM
P< &i P< (¾
<S, M M M
^ "p
I I
•H «Η 1 a ® I Cd la) ^ 3 £* :a) 3 :<β
P> Φ Φ -P φ Φ -p Φ -P
^~? Ö Η *H ti ►> H *H fl *H
f MO φ :qj τ» φ φ '<A -p :rt -p :a) -p rH :ce +» ad -p ^ *d *H *H *H -H -H :0 rl ·Η Ή Ή £ = = .g® ε m a« _ a * a * = ° Ο+> :o :o -P Ö :o :o 2 +? τί -P :οί -P iH :o +» :c0 +» d
r\ 4* Μ -P -H Μ -P P -Η P -H
.¾ T* *H B p -H -H CO ·Η DJ
s® 0¾ d -d ^ ® N H-H H-H
p· to*h aO »0 «0 ·Η :cfl red :ai «0 d .____> «__, > a i> > a > a__ ] Q £ Ö 5 tn in in in in m m in , ,¾ WWWW cmKoK tn k m 4» CM CM CM CM Uh CM I CM tU CM Ή
at OOOOOOÖOOOO
•o____________
tn WWWWoWWWWWW
rH
in in in in in in o tn W tn tn tn W w Ä m t·: W i ^WcmWWWcmcmcmWcmcm M oo ooooooooo m__^________ 3
rH
3 in
t ο" ί Q a « * Ä D » s Q
CM [CM
W W
o o vovovoc-t'-tr-c-t^-oOcDco m^i-invof~cocr>OHCMtn in in in
CM CM CM CM CM CM · CM CM CM CM CM
i i 69 59246 LTV ΙΓ\ o · * o ^ rt- O (Tl en <\, 'M en ' vo vo un
CM C-J rH r—| rH rH
• i i i i i i ft • LP\ * H CM 00 Γ- H C— -p cm cm 00 en vo un .
Φ CM CM H H H H
Ö 0------- m
•H
0 at
•H «H
a s» »>
o Φ -P
¢) Ή O Φ +» ae 4s - = = - =
O *H
g Sai h :° O φ -p cd
M // ’ö -P -H
W --1/ t-l -H e O / \ H M M Ή
H O ( a-« -I
CM >-( -------- w / \
O ky A
CM XV y/
W WWW
o o/ O O O
° o o o o o o o
H CM CM CM
•M w W W W W W W
_ o o o
P CM CM CM
. www O O o ^ _____ί _ cd * ö
H
P
ö Φ p) -p un un vo uo m- η-
•H
SS
.a Φ Π m co ai
•H
•H ^ un vo e— CO en "g un un un un un un
2 CM CM CM CM CM CM
a
•H
CD O
w a f 70 59246
Esimerkki 260 5 g vedetöntä kloorivetyä ruiskutettiin 5 tunnin aikana liuokseen, jossa oli 11 g vedetöntä amyylialkoholia, 300 ml vedetöntä eetteriä ja 23 g 6-(3'-syaani)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sekoittaen ja pitäen lämpötila samalla välillä -10° - -5°C ulkopuolisesti jää/metanolilla jäähdyttäen. Tätä liuosta sekoitettiin edelleen mainitussa lämpötilassa 15 tuntia ja kaadettiin sitten 50 ml:aan 20-$:sta kloorivetyhappoa pitäen samalla lämpötila välillä 30-40°C. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen tässä lämpötilassa liuos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla kyllästetyllä vedellä ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 14 g 6-(3'-amyylioksikarbonyyli)propok-si-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 75-77°C.
Esimerkit 261-305
Esimerkin 192 mukaisesti saatiin taulukoissa 15 ja 16 esitetyt yhdisteet.
_____71 59246 o o VO o 'M-
* f—1 KV i—I CM VO
^ (—I rH rH i—I OV · p« · i i i i § ^ 'if (X) CM CM «p- £
rH CM r—1 CM OV
rH H H H 4¾
P
rt Λ g m
P
• ta •H------ cd
G I
•H -rt a cd 0 a rt
rH
P
rt op -P :rt
O :td -P
p -H Ή "" — "" ** a a o
rt :o -P
Ό -P -rt •H -P Λ1 M ·Η P rt :rt -rt in > m_____
Ph
O . rH
O C- H C-
O WWW
Ö UV m KV UV KV
in r-* W Woo WJo
rH CM O CM I I I
W // o -h c c o --« O CM ' KV/ \ rH — i .... i ______________ W—O - W ( w—w M \ /
•M CM / \ CM
P W <v Λ W tn kv kv kv vf
---^" CM v—' KV (M CM CM C\l CM
O w-o-w w W W W W
rj a O O O O O
rt CM
w * o _____I___
rH
« tri W W W W
P
<d cd p a P rt
£ “ UV UV LTV UV LTV
rt
& P
P -H
VJ -P l
M
iri * rH CM KV -d- LTV
22 vo vo . vr, vo vo
CM CM Cl CM CM
m ·π
M X
------ -— I __ 72 59246
LTN CO
t · · Λ o o · o · X \ co o h vo en n- in vt- c-- co π cn η ω ao cn cn co oco^j-g CM H £ I I I I I I I I 4? „ lid vo go σ> -<ct- r— tn rt- vo ^ .
cn cn η- oo cn cn oo cm in -3- o co
CM H
•A
1 a ® r-1 * a ae g «+> S ►» « Ή »2 = „ S 3$ a a 0 = 5* g "2 :o . -p e ^ S S a £ ®5 |S »3 a g -H ► > a , # _ __ , , , --- -- ----- _«----- •
2 H in r-K
g H cn W cn h n- cn 2 M Wvo wtnww
Jo in in -3· o in in -3- in in -3· Ä o W o cu « W o ooo
W I CM I K CM CM I I I I
•HOÖOOO Ö Ö-HÖ in____________
H
O
-3" VO VO VO I—l CM cm m cn VO
° CM CM CM CM CM tn o tn o CM CM CM
M W « Ä w ffiWWWKW w w o o. . ooo o — o o — o ooo * - -- -- K & ^ ^ fi o o
H
3 CM
d w • o in
E-t in n W
W W 'Ό W W W W K W W cm o o
O CM CM
M Ä o o in in in in in in in in in in vo c— co cn o H cm tn -3· in vo vo vo vo c r— C“~ c^· - c— c
CM CM CM CM C\J CM CM CM CM iM
l __I___________ 73 i 59246 c— tn tn oo m O oi tn H O H «*“· O O O H "j- rH rH i—1 r—I f— rH (H i—I VO VO S3 I I I I I t I I I i · Jj vo m ^ m oj m oo (T\ cr» m *2, tnrHOHr-oo^cn tn vo
rH f—Ir—1 rH
•H
ei a <0
rH
% ö «
= E
rl Ή ” ' “ ’ " " a © :o +>
4» «H
+».v
•H
33
> CO
✓—N
« 1 c~~ h ff*|) S w w vo tnmtntnininoin tn ' rt KirJowoWnjW K _nj ·*-» oj cv i c\ji oj tr; cm cv Γί '—'oo-hoöooo o o CV cv
tn O K W
H cv m m r*- rt vo vo H o o cv cv cv cv cv cv cv cv w W W W W W W « K K « W 0 — 0 0—0
O O O O O O O O I I
O v_, ^ V- w W V- w w‘ * o o
M
2 ; ----
H
a
^WWWWWWWW W M
Ei
VO VO VO VO VO VO VO VO VO VO
vor-coavOHcvm -et- tn r-r-C'-c^cococooo cd co cv cv cv cv cv cv cv cv CV f%j 74 ___^59246 VO C— Ό • · ·
O O " O
co cr» cm ^ c—
o en e- co co H
CM H CM
III
1 1 I
I—I CM VO
VO e*- t> 00 co to
O eri H
CM H CM
i---------
•H
s g 0 o :rt . ® 0 4» £» Ö e -H (>.
**? Φ Ό
r* «ΰ :rt +> (H
•O "H *H *r| «H :θ - a ® = a m 0 = :θ +» :θ 0 :.0 4» -H +» rt :o
+» +> J«J +» Ή -P
T* τ' -h e -h .¾ 0 rt M -H 0 i* -rt Ή :rt rt :rt >___> m > a >·
/—S
2 CTi C- C~- 5 www 2 m m loi ^ io, rt W W W o O o rS CM CM CM | I | ^ o o o ö e! ö
Lf\ ·
H
K>i W W m toi cm vo
CM CM CM CM CM CM
o w W W W W M
O O CO O o o w
•M O
0 H _______________ _ ______ ^ ro
0 W
^ W o W W W W
vo vo e— tr- co co
vo C- CO . eri o H
co oo co co cr> en
CM CM CM CM CM CM
59246 ”! o o
to H vo en (M
c— m m tn h .
rH H H rH rH · I « 1 t » g
• H O ^ 03 rH H
S' c- tn tn K'» H rt
rH r—t rH «H 1—t .(-J
• n m 4» Φ -------- •b b b «e m ή
Ή CD
S Ή έ <3 δ ο α 4» ο χβ ia Φ :ο :cd •b +» +> rt -Ρ ·Η Μ -Η φ +> :<β «rt . ^ __±_ϋ______ 0 --- ο .
C5 Η jn ri rH « ,—·, ® W ιο cm tn ιη tn lt\ m o vo rt o rt rt o o rt <m H O /, CM / I I CM rt —- n—ff o Ö -rt o o
cm td // \ H
(¾. — o_ 7 ö-rt------ ° ^ V—/ r-6
•M CM / \ CM
^ S // O tn -«tf- ^ VO VO
~ O ^ CM rt CM CM CM CM CM
rt— o W rt rt W W
a o o o o o 0 S*/ V-/ \»/ V__* v-rt-
CM
0» rt * 3 rt! w « « « « a •rt
-P
rt φ b +> g, tr» in tn in m «1 ,ο φ b m oi a __ : «rt ·»} cm to i -m- in vo S en en en en en
a . CM CM CM CM CM
< · «rt o ; en Ö
___w_L_______L
" 59246 76 in LT\ • CTi CM O tn
O tn C— cn O
I—I I—4 Cn rH rH cn tn
cn I I I I I I
rH
oo o vo cn h cn I ·<3- tn cn cm *3- co
rH rH rH rH
rH cn rH
•H
cd
rH
>> g f» Φ rH Ö
CO XS
ad +> Ö -H -H = - = = ~ to a ® +» :o +»
**H 4» «H
-P M id Ή >· h cd UA *H > m r—<s ---i----- • ; H in
Ji "Η ίΧ) a W vo Μ in m in in in o in
+»W W WoWcvjM
cd c\J eg c\j I oj jx; c\J
30 O OÖOOO
vo-------
rH
tn cm tn tn vo vo tn 0 eg (no eg eg cm eg eg
*-Τ-* H-* Ι-rH ►jH »-pi KrH V H HH
ij ► M M-« HH »-M HH MH ►M HM
M 0 0—0 00000
M ^ C\J ^ W s_, W
w 0 0
rH
a-------- cd h in ^ W tn
CM _ W
O M W trj W W 0 in in vo vo vo vo vo f- 00 cn o <H cm tn cn cn cn' 0 0 0 0 cm cm eg tn m en m 77 59246
Viite-esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli 0,4 g natriumhydroksidia 20 ml:ssa vettä, lisättiin 2 g 6-(2,-etoksikarbonyyli)etoksi-3,4“dihydrokarbostyriiliä ja syntynyttä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuokseen lisättiin väkevää kloorivetyhappoa kiteiden saostautiseksi. Saostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin sitten uudelleen vedestä antamaan 1,3 g 6-(2'-karbokei) etoksi-3,4“dihydrokarbostyxiiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 207-210,5°C.
Viite-esimerkki 2
Liuokseen, jossa oli 2,6 g 5-(2,-etoksikarbonyyli)etoksi-3,4-di-hydrokarbostyriiliä 30 mlrssa dimetyyliformamidia, lisättiin 300 g natrium-hydridiä ja syntynyttä seosta sekoitettiin kunnes vedyn kehittyminen loppui. Sen jälkeen seokseen lisättiin 2,8 g metyylijodidia ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 1 tunti natriumjodidikiteiden saostami-eeksi. Saostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja dimetyyliform-amidi poistettiin tislaamalla. Sen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformi/petrolieetterietä antamaan 2,3 g N-metyyli-5-(2'-etoksikarbo-nyyli)etoksi-3,4-dihydrokarboetyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 44-43°C.
Viite-esimerkki 3
Liuokseen, jossa oli 2,3 g N-metyyli-3-(l'-karboksi)etoksikarbosty-riiliä 30 ml:ssa metanolia, lisättiin 0,2 g palladium-mustaa ja syntynyttä seosta pelkistettiin 30°C:ssa 8 tunnin ajan 2,3 atm:n vedyn paineessa.
Sen jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Sitten jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli/vesi-seoksesta antamaan 1,8 g H-metyyli-5-(l'-karboksi)etokei-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 148-149°C.
Viite-esimerkki 4
Liuokseen, jossa oli 2,5 g 5-(4,-n-propoksikarbonyyli)butoksikarbo-styriiliä 30 ml:sea metanolia, lisättiin 0,1 g palladiumkintä ja syntynyttä seosta pelkistettiin 50°C:8sa 8 tuntia 2,5 atm:n vedyn paineessa. Reaktion edettyä loppuun katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Sen jälkeen jäännös uudelleenkiteytettiln meta-nolista antamaan 1,9 g 5-(4,-propoksikarbonyyli)butoksi-3,4-dihydrokarbo-styriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 94-96°C.
Viite-esimerkki 5 50 ml:aan dioksaania lisättiin 2,6 g 6-(2'-etokslkarbonyyli)etokel- 3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,8 g 2,3-dikloori-5,6-disyaanibentsokinonia ja syntynyttä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 10 tuntia. Sen jälkeen 78 59246 reaktioneete jäähdytettiin kiteiden saoetamieeksi. Seostetut kiteet poistettiin suodattamalla ja euodos väkevöitiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja syntynyt etyyliasetaattiliuos pestiin 5-$ssella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Sen jälkeen etyyliasetaatti poistettiin ja jäännös kromatografoitiin piihappogeeli-pylväässä käyttäen etyyliasetaattia kehitinliuottimena. Saatu, eluaatti väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 1,9 g 6-(l'-etok-sikarbonyyli)etoksikarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 159-l6l°C.
Esimerkki 304
Liuokseen, jossa oli 9»1 g natriumetylaattia 200 ml:ssa vettä, pantiin 20 g 5-hydroksi-5,4-dihydrokarbostyriiliä ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Tähän liuokseen lisättiin edelleen 21 g etyyli-a-bromi-asetaattia ja keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia natriumbromidin saostamiseksi, joka sitten poistettiin suodattamalla ja suodos jäähdytettiin kiteiden saostamiseksi. Saostetut kiteet erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin sitten uudelleen etanolista antamaan 20 g 5-etoksikarbonyyli-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 146-148°C.
Esimerkki 305
Liuokseen, jossa oli 3*4 g natriumetylaattia 100 ml:ssa etanolia pantiin 7*3 g 6-hydroksi-3*4-dihydrokarbostyriiliä ja keitettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia. Tähän liuokseen lisättiin edelleen 10 g etyyli-a-bromipropionaattia ja keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia natriumbromidin saostamiseksi, joka sitten poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Väkevöite liuotettiin etyyliasetaattiin ja syntynyt liuos pestiin laimealla natriumhydroksidin vesi-liuoksella ja kuivattiin sitten Glauber-suolalla etyyliasetaatin poistamiseksi. Sen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen liuotinseoksesta, joka sisälsi vettä ja etanolia, antamaan 3 g 6-(2'-etoksikarbonyyli)-etoksi- 3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien suomumaisten kiteiden muodossa, sp.
111-113°C.
Esimerkki 306
Liuokseen, jossa oli 3*4 g natriumetylaattia 100 ml:ssa etanolia, pantiin 7*3 g 7-hydroksi-3*4-dihydrokarbostyriiliä Ja keitettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia. Tähän liuokseen lisättiin edelleen 10,7 g etyyli-a-bromi-isobutyraattia ja keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia natriumbromidin saostamiseksi, joka sitten poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin kloro- 79 59246 formiin ja syntynyt liuos pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten Glauber-suolalla kloroformin poistamiseksi.
Sen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen sekaliuottimesta, jossa oli vettä ja etanolia, antamaan 5 g 7-(2’-etoksikarbonyyli)isopropoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien suomumaisten kiteiden muodossa, sp. 114-115,5°C.
Esimerkki 307
Liuokseen, jossa oli 1,5 g natriumetylaattia 50 mlsssa etanolia, pantiin 3,3 g 8-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja keitettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia. Tähän liuokseen lisättiin edelleen 5 g etyyli-a-bromiasetaattia ja keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia natriumbromidin saostamiseksi, joka sitten poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja syntynyt liuos pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla etyyliasetaatin poistamiseksi. Sen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen ligroiinistä antamaan 2,6 g 8-etoksikarbonyylimetoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 92,5-94°C.
Esimerkit 308-315
Esimerkin 304 mukaisesti saatiin taulukossa 17 esitetyt yhdisteet.
4 59246 80
|—-J
; in in . in · in O 00 CM * CO · O t~\ co id tn tn — iH rH VO H C- ^ 1111(5 • -p Λ in in at
. · · TJ
β ^ H NT CTi CM
r*1 CO lO CO O-
i—ί I—l rH
P
Φ ---:—------------ •Ö § .
a a
•H rH
SP Mi ® -p iH fl Ή SO®
O 4» ai -P
Ο Ή *H = - = § :§* -® -p a 'Ö 4* Ή •h -h a Γ gi____
in P
Οί /—κ in in in in in S / I HT* (f'' w w w w w C- O < 55—01 01 co cm co cm co «-» O \ / o o o o o CM I tn / \ ° -------- U I // tn tn o tn tu ju
J* Oh Ä o 05 w O
a ________
IH
_ KS
^ CO {£ 55 W
a . 01 o o W W o ^ _________ tn « W W o w w Ö
•H
p Ö ®
P
p •h in m tn co io
SS
x> ® a a oa a * ·
Φ O CD C> O H CM
Θ Ö O O t—I (—1 (—I
•h tn »n tn tn m a ή W 44 59246
SI
m • C vo
O (Τ' (M
f—I (Tl 1—t
I I
Ό rt- in o t cu
H H
4 h } 0 sd <D -P Ö Ή Φ sd -p rt Ή S · — a m :o
-P cd -P rt ' i -rt SD
• M rt
g SS
3---
P
cd •o '—' m m in W W w
CU CU CU
tr- o o o O---- •M m M W W o 0 iH —- - — i
0 t<A
M w w <d »r; O o
WWW
c- oo co to rt- m rH rrt r-1 tn tn m t- 82 59246
Esimerkki 516 0,9 g metallista natriumia liuotettiin liuokseen, jossa oli 4*8 g 5- hydroksikarbostyriiliä 100 ml:ssa etyleeniglykolimonometyylieetteriä.
Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 85-90°C:ssa 12 g sykloheksyyli-o-bromipropionaattia ja syntynyttä seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 5 tuntia. Reaktion loputtua liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia. Syntynyt liuos pestiin 5-$'.sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä. Kloro-formikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sitten kloroformi poistettiin alennetussa paineessa. Sen jälkeen jäännös kiteytettiin petrolieetterillä ja kiteytettiin sitten uudelleen metanolista antamaan 5*8 g 5-(2'-sykloheksyylioksikarbonyyli)etoksikarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 176-177°C·
Esimerkki 317 0,9 £ metallista natriumia liuotettiin liuokseen, jossa oli 4*8 g 6- hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä 100 ml:ssa n-propanolia. Tähän liuokseen lisättiin 10 g n-propyyli-a-bromibutyraattia ja sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktion loputtua liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia. Syntynyt liuos pestiin 5—56:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja kloroformi poistettiin alennetussa paineessa. Sen jälkeen jäännös kiteytettiin petrolieetterillä ja kiteytettiin sitten uudelleen metanolista antamaan 5*1 g 6-(3 *-propoksikarbonyyli)-propoksi-3 * 4-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 100-101°C.
Esimerkki 318 3,2 g 8-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,3 g natriummetylaat-tia liuotettiin kuumentaen 50 ml saan metanolia. Syntyneeseen liuokseen lisättiin 5,5 g metyyli-a-klooripropionaattia ja keitettiin sitten palautus jäähdyttäen ja sekoittaen 5 tuntia. Reaktion loputtua liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan kloroformia. Saatu kloroformiliuos pestiin 5-$:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sitten kloroformi poistettiin tislaamalla. Sen jälkeen jäännös kiteytettiin petrolieetterillä ja kiteytettiin sitten uudelleen metanolista antamaan 3,8 g 8-(2'-metoksikarbonyyli)etoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien levymäisten kiteiden muodossa, sp. 103-104°C.
Esimerkki 319 16 g 7-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 9 g natriumetylaattia 85 59246 liuotettiin kuumentaen 200 ml:aan etanolia. Syntyneeseen liuokseen lisättiin 25 g etyyli-a-bromibutyraattia ja keitettiin palautusjäähdyttäen Θ tuntia. Reaktion loputtua liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 300 mitään etyyliasetaattia. Saatu liuos pestiin 5-$:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sitten etyyliasetaatti poistettiin tislaamalla. Sen jälkeen jäännös kiteytettiin petrolieetterillä ja kiteytettiin sitten uudelleen etanolista antamaan 21 g 7-(3'-etoksi-karbonyyli)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien levymäisten kiteiden muodossa, sp. 83-85°C.
Esimerkit 320-584
Esimerkin 316 mukaisesti saatiin taulukoissa 18 ja 19 esitetyt yhdisteet.
84 5924 6
O
O
O un m οθ oo *4- uo vo fn iH iH iH rH rH · 3 ; ....... ! S' en tn cm c- ” n· hj· vo vo tn <*
. r I <H rH rH H
P.
ra -p--------- o> Ό g » a ce
(Q rH
•h pj :rt a ® -p
ö ö -H
•H O
JO :rt -P I
-P fH *W = - ~ - i o a λ» ! g :θ a -p nt Φ -P Ή Ό *H a
•H M -H
| M g g
** Q
un un · « tn o cm fOi tn
M I M 1 Mj W
un o o ö o o oo « H O H------- Λ cm 1 tn y=c o «- o-« f \ M ' ------
PJ « W W « W O
rH
pj ------ rt
* H
M M W W W K
—5
H
•P
a o
PJ
+» •h un m m un m -p rt m a ,Ο φ ö n ra rt i ,14 * h · O (—t cm tn ^
SS CM (M CM CM CM
^ e tn tn tn tn tn
a ή M M
β5 5 9246 C\l ΙΟ 00 ""d" t CO r—I .
HroOOOtO,-IO<MCOtO
rH r-t i—IrHrHiHr—IrHiH C CO fi I t t I I I I I I I t jj r—1 ΓΟ CM C CM MD CO O t CM ,5.
«H tO O O O tO rH O CM C~- O'» 0
rHfHrHrHrHrHrHrHtH
ei
H
fj red Φ +» Ö -H Φ :at +> _ _ _ _ •Η *H ~ " I — “ - “ “ “ “
8 M
:o P « +> Ή •h m h Ή g I________________
«—I i—I iH
_ r- t~- cr> η ή r Π r- tcr> h w w w w w _ www to to si- 10 in 7^ /7 to to sf Lf\
rj O O O O O CM W W O O O
5 1 1 1 1 1 W k/1 cm I I : iJ Ö -H Ö Ö -H O O -H C rl 4* at----------- Ό wwwwwwwwwww 00 I—t _ ______ _ _______ _ _____ ___^_ _ _______
to to to LO
to to to totototoWWWW 0 W W W W W W W CM eg ..1 CM|
^ OOOOOOOOOOO
M
0----;--------
rH
* wwwwwwwwwww at
lOlOIOtOLOlOLOtOtOLOlO
ΙΓΝ VO C— 00 CP» O rH CM tO «"d LO
CM CM CM CM CM tO tO tO tO. to tO
tototototototototototo t 86 59246
CO (\J tn in VO H
ιΗ (H CM
Ο Ni- I ‘ | I VO CTi CM
H cm n 00 n H 00 n .
HHvj-r— C-OHiHrHC— H .
in vo H 0 I I I I I—I H cm I I t I ji en tn sr n nvovoncoc'-H4* O CM sT 0— . . · LT\ rH C"- in HH OOOHH Η ft Pi ft w w i iH at 0 tcO 1—l 0) -P 0 :rt
0 Ή S « -P
φ *o a ή «β -p r—I o> W *H I r ~ - :0 - = :a5 -P = - = a m -h *h
:o 0 a M
-P 0 :o :o -P *H +» -P 0
H m ·Η -P tH
·Η h ·Η CD
:0 0 :0 U ·Η J> a >· aö g s j 3 *30 C T s n in m m in m sr n -p cm aj a a a a o tn o o c.
d a V/ CM CM CM CM I W I I TO
a ooooöoö-ho V-/
_ WWWWWWWWWWW CO
t—1 in in in ίΠ K tn tn tn a tn cm cm a a a cm a oooooooaaaa o-------------- * a O ^ tT Ö * a a S a o a a a a
CM O CM
a I a 0 O CM o
PR
rt O
Eh inininininminvovoiovo vof-CDcpiOr-ICMtnsrnio tn m tn tn sr sr sr sr sr sr sr mmtntntnrnmtntntntn 87 5 9 2 4 6
(M C— iH
0 VO KV CM KM KV
«tf· CM O CP» VO CM LTV C i—I O
r-i r-i H CO OM r-l .-i CO H ΓΗ · I I t I I I I I I g
ltn R
C5M LTV CM 00 UM (H CM VO CM VO 3
KM CM O 00 CT> CM UM CO H
r—I H H H O -r-j P-.
M
I I
1 Idi d( ,Η ^ :d d :d ^ :d d ;d
3:oJ φ +» Φ +» © +» Φ +> L
Φ +> γΙΉ d ·*-ΐ iH ·η ö*h>» ö -H φ ® © Φ ·*~3 © :d -p «β -p =d -p :d-Pr-i :<rt -P iH *H *rt *H iH rl H rl !0 •h-h = s = m a m a* t a 44 e M :o :0 :θ :o O · :o -P :d +» d +» :d +» d :o
Po] -P *H +» Ή -P Ή ·Ρ Ή +*
-P ·Η Ή β r| B <H H Ή β *H
•H CO d ·Η M ·Η d rj b*!jb d -H .¾ Ml :d rt :d W ^ S f «g > a t> a > a >· a > — ~ 1, : a a d e— σν c— cm cm f Π t— d k a a a a a
44 KM -vK LP» O O /N T UV KM LTV
Jj KM O O O \ / W CM a o a
"Will \w/ KS w CM I CM
Z3 O -H C! Ö O O O -H O
00
HS-w4 hH Jt4 W M . HH M HH >·Η M
t-*-4 A HM i-H HM HM HM HM HM M-i o___________
44 KM KV KM KM KM KM KM UM KM KM
p a a ' a a « a a a a a
M O O o O O O O CM O O
d o r—I —— ———— — d d kv t, _ a ^ a a a a a a a a a o
VO VO VO VO VO VO VO VO VO VO
H- 00 OM O H CMKMrtirvvo
v|- -VJ- LTV LT> UM LA UM LfV LTV
KV KV KM KV KV KV KM KM KV KM
·» eel 59246 CM CO o vo co σ'»
H H H
H H
I I VO O O | CM o
00 H CO·' C" H
O m oo
VO 00 I « I 00 I I
H H H
in cr» co H cr» vo co oo en e— r- en • ·
O O CM
P4 P» p* MM u
w ·— M
_____ _____ _______*·__f i i a
cj H
(H 3 Mi rS xt <o +> >, n -P >» Ö -h •n pH *o Φ H w H aö 4s
i »O :c( <p : s to «rl *H
r *H -H 0^ e a .* .5 =0 X) :o :o -P rt -p +> oj / -p +» ·π
•H -P *H *rl Ή «B
f-t -H m H H ·Η :rt M «H MJ :cö cr! > ä g t> t> a
1 Q £ Q
2 m in lp» lt» m in γ 2 WWW cm o M W cm
T, CM CM CM W I CM CM W
.£,0000 0000 ____________________ _^____ __________ _____ m
W
_ W W WoWWWW 00 rl m in tr» tr» in
W ff> m m W W W W
o cmW WW cm cm cm cm oooooooo
M
" s' Q e Q
o cm W W W o W cm cd W * W ·
* ° ° lOvoC'-C-'-fc-C-COCD
t n-coooHCMm-M- ιηΐτ\ιτ»νονονονονο mtnt^tntnh'Ntncci 59246 β9 ό ο
00 00 t*' CM
m cr> m co tr»
-·—· CM Η H H H
Ά I ! I I I
_u VO CM H
O· m cr\ la oo lt\ g CM H H H H 5 • 4» +» PL, cd
Φ , -O
ti a %--------- m «rl § cd *3 rt :cd o <D -p O Ö Ή 4» Φ
O :cd -P
d rl Ή a a m a :o 'rt -H> cd
H 4» «H
M «HS
ei >-“N, I ^ H - -- - .....
£ r- r- h * www ZZ LO' ΝΛ lf\
W ΚΛ K> o O O
O W W I I I
ir\ /, o o ö ri rt en « f.—<1 ,------
<H O n \ H
O (/ W-W .
O \ / KN
7 \=L w w w w w w O CM I Κ"\ / \ W—O—W h M c>^ v\\r\v~\\c\
. cm W W M W
5s W w o o o o
«H
rt ------ cd
EH
«* W w K w « rt •rl 4» rt « rt 4» £ tr\ tn m in ir\ » 8 , ® -f rt a ra m Ö * LPi MD C- 00 O' 2 2 mo \ω κο ^ w k~\ r<~\ to to to
GQ *H
H * f ^ · 9 ' 59246 90 i r~^ CD - *
rH
tO CT> CO VO r—I C~- tO O CM
CO ^ H I O VO tO VO tO CM
r—I «H H C CM I—I I—! I—l rH <—I e
LO
I I I I CD I I I I I I
H d cm f~ ·=ο- cn σ> vo cm cr> o 3 CD 'i· VO CD O LO tO vO CM CM JÖ I—IrHrH •OJrHrHrH(HrH"*f o 0) ft
M
v—· cd <d
fH H
S 2 p» «a
fl -H >» Ö -H
® f> Φ afl 4» rH afl +» •Η -H r = = :o *H *H r r r r -
Θ >1 . BM
so d so 4» cd :o +> cd
4» ·Η +3 +J tC
•HO ·Η Ή O
M -H pH Η Ή •CO CO SCO SCO ¢0 > a t* > § "7 f || crs cn r-
w W ^ M
•T ΙΑ ·ί LT\ 1Λ LT\ Nj- / S LO f ^
2 CJW o « M to w o wjw V
g W CM I CM CM W CM I CM I
500C00000 O ö cd------------ •o
WWWWWWWKWWW
CO
I—I
LT\ LPn ._T\ LpT’i
to ffi ffi toto to to to w W
0 H! CMCMfrjW^JUWW cmcm X oooooffiooooo M------------- 3
rH LTV
« to w
3 M CM
¢0 WWWooWWMWWW
en
VO LO CO LO CO VO VO VO VO VO VO
O rH CM fO LO VO t— 00 CO O
O- C— f- t C C— t— t c— co totorotototofototototo i - 91 59246 νί-
CO
rH _ 0 o oo sf I 00 c\j
rH rH rH
(ry i oo i i
rH
C~- CT» VO
(Oy st rH PO
rH · rH rH
O PH & 1 Π5
«1 H
H !3 :οβ rt :rt © +» ©4» >» Ö Ή Ö -rl Ό Φ - © H :ct) +> :aj +> :o Ή Ή •h -h _ a m - a Λ Ö : o :o :o 4» rt +> rt +> +» *h +» <H Ή -H m H n M U Ή *H :n) :rt rt wj rt t> > a > a rt lf\ ΙΛ 1Λ ΙΛ 3 a a a a
Ä f\l CM CM C\J
4* O O O O
rt T-J ----- W (Oy (Oy a a o a a o σ' I—1 LT\ fOy K (Oy
a oo' K
° O o W O
Λ1 —<---- 2 try
n M
^ OJ
0 W O W W
rt
EH
0-· O OO 00 H CO fr, sf 00 00 oo oo (Ty try try to 59246 92
Esimerkki 383 100 mitään dimetyylisulfoksidia liuotettiin sekoittaen 80-90°C:ssa 1 tunnin aikana 19 g N-etyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 10 g natriumetylaattia ja 2 g natriumjodidia. Syntyneeseen liuokseen lisättiin 32 g etyyli-^-bromibutyraattia ja sekoitettiin 100-110°C:ssa 10 tuntia. Beaktion päätyttyä reaktloneste kaadettiin 1,3 l:aan kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja uutettiin sitten kloroformilla (300 ml:11a neljä kertaa). Kloroformikerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, 0,5N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kloroformikerros väkevöitiin .ja väkevöite tislattiin alennetussa paineessa antamaan 21 g N-etyyli-5-(3'-etoksikarbonyyli)propoksi-3,4-dihydrokarbos tyriiliä värittömän nesteen muodossa, kp. Q 189-191°C.
Esimerkki 386 100 ml:aan etanolia lisättiin 16 g 5-bydroksi-3,4-dihydrokarbosty-riiliä ja 5»7 S natriumhydroksidia ja syntynyt seos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin sitten 100 ml N,N-dimetyyliformamidia, 2 g kaliumjodidia ja 43 g propyyli-3-bromivalerianaattia ja seosta sekoitettiin 100-110°C:ssa 10 tuntia. Beaktion loputtua reaktloneste jäähdytettiin ja kaadettiin sitten 1 l:aan vettä kiteiden saostamiseksi. Seostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 0,5N natriumhydroksidin vesi-liuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä. Sen jälkeen kiteet kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 20 g 5-(4'-propoksikarbonyyli)butoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 94-96°C.
Esimerkki 387 100 ml:aan etanolia lisättiin 2,3 g metallista natriumia ja 16 g 6-hydroksi-3»4-dihydrokarbostyriiliä ja syntynyt seos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin sitten 100 ml dimetyylisulfoksidia ja 2 g natriumjodidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti liuoksen muodostamiseksi. Tämä liuos saatettiin reagoimaan J*0 g:n kanssa etyyli-6-bromikaproaattia sekoittaen 100-110°C:sea 10 tunnin aikana. Beaktion päätyttyä reaktloneste kaadettiin 1 l:aan vettä kiteiden saostamiseksi. Saostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin 0,5® natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 19 g 6-(6'-etoksikarbonyyli)heksyylioksi- 3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 103-105°C.
Esimerkit 388-430
Esimerkin 383 mukaisesti saatiin taulukoissa 20 ja 21 esitetyt yhdisteet.
93 59246 o · o :
v£> o o A
^ r—{ ΪΛ H . CM CM 3 * H rl γΗ i—1 rl 5 . . Pi ·** 1 1 1 I . I £ , — CO CM CM 00 H CM H CM f-) • rl rl rl rt rl P.
a p φ -------- £
CO
. P I
d Ή 0 cd •h a <§ Λ 0 O Φ +> · 0 ^ o :cd 0 mJ p s r = s g ΉΉ o> a φ
«d :o P
•H p P
M P M . · l p h 0
dj *H
LA > β « _________
O
o
1—I
-—* C 1—I
CM O LP rt rt _ O rt rt rt lp rp un X^·, m cm o /—\ , rt o o f rt J rt rt—o-rt ( rt—rt o -h 0 o O ^_Ö \_/_______ ·* ^ ö ·* S <7 CM « O ^ S JA, fP tp tP ( ^- <H CM --- fP ^ ' ---
_ rt— O — rt CM CM CM CM CM
* a rt w w w w
Π, —' OOOOO
« CM — — — — — EH -rt
O
r| * « rt w w w rt _
P
0 « 0
P
£ Λ ip m tr\ ir\ tn «1 £> «
0 O
03 ai 0 ,--,----- ------- ------- . _ 1 ----
M
H ·
2 2 CO en O H CM
5 1 co cO en en en ® p ip tP ip ip tp w m 94 5 92 4 6
LT* CO
• · o o O · \ \ CO O H vo Cn f- LT\ vt- Γ- 00 · en h co co en on co o co h- · CM .H g i i i i i i i i 3 f | ^ vo oo en vt- f- un vt- vote en en ο— αο σν en co cm un -m- -o
O CD
C\) H
4 4 ai cd § 8 rt Cd
H
2 S rt Φ Ό φ Ö . . rH fl . ot :o «d
:rt +» = :cd -P
·Η·Η=Ζ — = 5 - rt *H *H
a ® :o a φ
:θ +* -P :o -P
4» Ή ·Η -P *H
-P M h -P m h :«d -h h rt J» M cd :d *H :cd ή >· a t» co
rH Lp. rH
<H en K en H n- en
W W vo W W W M
LT\ un H" O LTV LO vf LT. [<Λ V
o w o cm W W o o o co
I CM I W CM CV) I III
•HOCJOOO Ö Ö -H Ö
O
<M CM
o w •H- LO vo vo H CM O tm pm vo
CM CM CM CM CM tm O W W CM OJ CM
W W W W www o—o www O O O O O O—O I o o o W^ . W^ ^ ^ o o
CM
w O un
Il w un W vc WWWWWW W Woo
CM CM CM
O W W
O O
ununirvunun un un un un un tm 'cj· un vo e co en o H cm en on en en σν on en o O o tm tm tm tm tm tm pm v*- vt- v-i· 95 5 9 2 4 6
C— IP\ IP\ 00 .· O CV
K-NHOC'-rH'd-OO r-t ^ * HHHt-HP-HH vo vo 9 I I I t I I I I I I $ cd vot^^-tr>ir\c\Jcocn en . κ> t* .
rPvHOC-HC--CX>Cr> LTV VO
rH I—I rH rH
et
•H
m
*H
<ä
S
at
H
Pt ® β ;at ________ = a :θ ai +» +» -P -H •H Φ Pt +» ai Ή > M__________ *
* rH (H LfN
g r~ jH h ta r n g ra ta te vo
-¾ LP. LP* ΚΛ U"\ (P LP O IP lOk - T
Έ ta ta o o ta o (MW tU , CM
® CM CO I I CM I td CM (M ta
w OO-HÖOCOO o O
o
CM CM CM
ow ta
CM fP tP tP <si- VO H O ^ O
0 CM CM CM CM CM CM CM CMtatdtata tatatatatatatate o—o o —o
M OOOOOOOO I I
m w ^ ^ ^ ^ ^ £ ta 0 ° ° rH _______ ________ ________ _ __________ ________ ________ _______ ___________ _ pl 01 ec tarararatatatata ta ta
VO VO VO VO VO VO VO VO VO VO
fP vr LP VO P- 00 cr> O H CM
OOOOOOOH H H
*a- si- 96 5 9 2 4 6
VO C— 'VO
• · ·
o o O
\ \ CM -vi- Γ~- \ oo σν c- cd oo ^
O CP! H
C\J H I I I CVJ
I I H <M VO |
C'- 00 CO
VO 0~ tOi
O CT» H
oo H co I >1 rt g i—I 9 S 0 »e O :cö
•O Φ -P JS -P
i—I Ö Ή ΠΙ *H
:θ ® Φ Ό
:a) -P :rt -P rH
β Ή -H H *rl :o
:θ = 9 M SM
> -P :o s :o fi •H +» rt -p rt :o
M -P -H -P *H -P
ui Ή e "H O *H
>· M ·Η M -H M
-co cd ad rt :rt > s > a > 1______ • A en t> o- 3 K tö w G un in o· to r\ p W W W o o o
rt CM 00 CM I I I
,33 O o O £ Ö Ö o
CM
KV
W W pn m ir\ cm vo
o co cm oo ro ro CM
W»-r« H-« m M Hr»
MH MH HM
Λ O O O O O O
cm — — — — — w
0 . O
rH ————— — 0 . rt
pj tO
H ta w o tu w w w I —— ——— ——— ———----- ———
vo VO O- CO CO
tCN *3- IT\ VO e- 00 «H i—I »H rH rH rH · * ^ Nj- ^ Vt 97 59246 : . CO H CO CTi CM · f- fO t<"\ K\ rH g
Pi rH (—I rH rH (H
M « 1 ' ' ' rt >___/ T>
H O '-4- 00 H
• C— m m m H
Pt i—I r-1 rH i—( iH
+> O
Φ •Ö
m I
•H Ή s s ή at * <§ 3 Φ ö O :al +» ta) +>
o -H -H
g s © Θ »4* ^ Φ ΉΉ
' · "d +> M
•H -H
• M h cd
g LH -rt -H
s ^ ►_!!______ Λ 0 m o •o o w Ö H jo
C H W
CM O O rt rt co H rt // rt in tn in in o cm O n—K rt O O rt cm CM --- tn A \ H CM I I CM rt rt—o-rt (/ rt-rt o ö -h o o a \ / ___________ Λ / \ ö ° K \v- /) ^ * O Pi
u O ^ O to ^ ^ CO CO
C\J -— fO -—n
d rt — O—rt CM CM CM CM CM
p a w rt w w w
H , - O O O O O
d K w
«e S
EH ------
Ph W jJh Ph M Ph h ® %
4> Φ •H CO
+5 rt in in in in in β -β β di) 5 \ ----- - -- - - ____ 4¾ Ö · σ> o H cm tn
2 2 H CM CM CM CM
en VJ- vf HM- vj-
CQ -H
W 44 98 59246 LT\ ΙΓΝ cp» · c\t o r<~\
*t O to t— ΚΛ X}- O
r~i \ H CTv Η Η σ> ·
KV
I cr* I I t I t ·
H J
00 o vo cr> η σ> 2 VJ- I KV CO CM CD id fH i—l r-l i—| p H cd OV t-s r—i
• I
H *H
1 i a) oj «Η r-i 2 3 © ©· a s a :cd t-s κβ wfl P H :cd p = r = s
P P -Ο Ή *H
S © S © :o P β :o 4» p P :o P ρ P M P -P ΛΙ P P p U a) £ 14 © W P ί<υ red p > » > > a ————— — .... ——. -.....I — .........
2 h 2 W vo pirvirvinurvirvoirv © W WWoW cm ffi
Pi CM CM CM I CM W CM
'-"OOOfiOOO
H--------
CM
^CM K>* KV VO VO KV
KV O CM CM CM CM CM CM
° 0-0 O O O O O O
Λ5 ^CM — ~ ^ "
M O
2-------
rH
n ^
p tr. W
©WWWWWWO ·
CM
BO
trv m vo vo vo vo vo p· trv vo e— © cr» o CM . CM CM CM CM CM to · -Sd- "«1· ·*3· ·Μ- P· "<ί· ” 59246
Viite-esimerkki 6 200 ml:aan etanolia lisättiin 32 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbo-styriiliä, 17 g natriumetylaattia ja 1 g kaliumjodidla ja syntynyttä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 1 tunti liuoksen muodostamiseksi. Tähän liuokseen tiputettiin 56 g 1,6-dibromiheksaania ja syntynyttä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 12 tuntia. Reaktion loputtua reaktioneste jäähdytettiin kiteiden saostamiseksi. Seostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin 0,5N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kiteytettiin sitten uudelleen etanolista antamaan 40 g 5“(6'-bromi)heksyylioksi-3»4-dihydro-- karbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 135-136°C.
Viite-esimerkki 7 200 ml:aan dimetyylisulfoksidia lisättiin 26 g 5-(6'-bromi)-heksyy-lioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 5»5 g hienonnettua natriumsyanidia ja sekoitettiin saatua seosta 100-110°C:ssa 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioneste kaadettiin 1,5 ltaan vettä kiteiden saostamiseksi. Seostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin sitten uudelleen etyyliasetaatista antamaan 21 g 5-(6'-syaani)heksyylioksi- 3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömän amorfisen kiintoaineen muodossa, sp. 169-172°C.
Viite-esimerkki 8
Liuokseen, jossa oli 3*5 g metallista natriumia 200 mlsssa etanolia, lisättiin 19 g N-etyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 2 g nat-riumjodidia ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Sen jälkeen seokseen pantiin 24 g 3-syaanipropyylibromidia ja keitettiin sitten palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 10 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioneste väkevöitiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Etyyli-asetaattikerros pestiin 0,5N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatin poistamisen jälkeen haihduttamalla jäännös kiteytettiin uudelleen ligroiinista antamaan 15 g N-etyyli-5-(3,-syaani)propoksi-3,4-dihydro-karbostyriiliä värittömän amorfisen kiintoaineen muodossa, sp. 74-76°C.
Viite-esimerkki 9
Suspensioon, jossa oli 11,4 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä 37*1 g:ssa akryylinitriiliä, pantiin 2 ml 40-^:sta Triton B® :n metanoli-liuosta ja keitettiin palautusjäähdyttäen 8*5 tuntia. Reaktioneste jäähdytettiin kiteiden saostamiseksi, jotka sitten otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 6,5 g 5-(2’-syaanietoksi)-3*4-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden kiteiden muodossa, sp. 217-222,5°C.
100 59246
Esimerkki 431 100 ml:aan dimetyylisulfoksidia liuotettiin sekoittaen 80-90°Csssa 1 tunnin aikana 17 g 5-liydroksi-3»4“dihydrokarbostyriiliä, 10 g natrium-etylaattia ja 2 g natriumjodidia. Syntyneeseen liuokseen lisättiin 31 g etyyli- j^-bromikrotonaattia ja sekoitettiin 100-110°C:ssa 10 tuntia.
Reaktion loputtua reaktioneste kaadettiin 1,3 l:aan kyllästettyä natrium-kloridiliuosta ja uutettiin sitten kloroformilla. Kloroformikerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, 0,5N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kloroformikerros väkevöitiin ja kiteytettiin sitten uudelleen metanolista antamaan 19 g 15-(3'-etoksikarbonyyli)-2-pro- penyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden o muodossa, sp. 132 - 133 C.
Esimerkki 432 100 ml:aan etanolia lisättiin 16 g 6-hydroksi-3,4-dihydrokarboety-riiliä ja 5,7 g natriumhydroksidia, ja syntynyt seos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin sitten 100 ml J^N-dimetyyliformemidia, 2 g ka-liumjodidia ja 40 g etyyli-^-bromikrotonaattia ja seosta sekoitettiin 100-110OC:ssa 10 tuntia. Reaktion loputtua reaktioneste jäähdytettiin ja kaadettiin sitten 1 Iraan vettä kiteiden saostamiseksi. Saostetut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 0,5N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä. Sen jälkeen kiteet kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 19 g 6-(3'-etoksikarbonyyli)-2-propenyyli-oksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 151-152°C.
Esimerkki 433
Esimerkin 431 mukaisesti saatiin 6-(3'-etoksikarbonyyli)-2-prope-nyylioksikarbostyriiliä värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, sp. 213-215°C.
Esimerkki 434 3,2 grammaa 5-hydroksi-R-metyyli-2-okei-indolia liuotettiin 15 ml saan kuivattua dimetyyliformamidia, sen jälkeen lisättiin 960 mg 50 $ natriumhydridiä ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 20 minuuttia. Räin saatuun seokseen lisättiin tipottain 4*3 g etyyli 3-bromi-butyraattia sekoittaen samassa lämpötilassa 30 minuuttia, ja seosta sekoitettiin edelleen 70-80°C:ssa 30 minuuttia. Reaktion jälkeen reaktioseos liuotettiin 300 ml saan kloroformia, ja kloroformiliuos pestiin vedellä (100 ml x 5 kertaa) ja kuivattiin sen jälkeen vedettömällä natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös kiteytettiin uu- 101 5 9246 delleen bentsoli-heksaaniseoksesta antamaan 3,5 g 5-(3'-etoksikarbonyyli) propyloksi-N-metyyli-2-oksi-indolia värittömien prismaisten kiteiden muodossa sp. 77»5-79°C.
Esimerkki 435 3*0 g 5-kyäroksi-indolia liuotettiin 15 mitään etanolin ja dimetyyli-formamidin 2:1 seosta, sen jälkeen lisättiin 1,0 g natriumetylaattia ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 20 minuuttia. Näin saatuun seokseen lisättiin tipottain 4*0 g etyyli-3-bromi-butyraattia sekoittaen samassa lämpötilassa 30 minuuttia, ja seosta sekoitettiin edelleen 70-80°C:ssa 30 minuuttia. Reaktion jälkeen reaktioseos liuotettiin 250 mitään kloroformia, ja kloroformiliuos pestiin vedellä (lOO ml x 5 kertaa) ja kuivattiin sen jälkeen vedettömällä natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen isopropyyli-' eetteristä antamaan 3*0 g 5-(3,“e‘toksikarbonyyli)propyloksi-2-oksi-indolia värittömien mikrolevymäisten kiteiden muodossa, sp. 104-106°C.

Claims (1)

102 5 92 4 6 Patenttivaatimus : Menetelmä tromboosin ja embolian hoitoon käytettävien bentssykloamidi-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 0(CH ) -A—(CH ) -COR, 2 m 2 n 4 —b CCa I 0 E1 jossa on vety, C^alkyyli, C ^alkenyyli , hentsyyli tai karboksietyyli B on -CH^-, -CH^-CH^- tai -CH=CH-; A on R^ (jossa ja R^ voivat olla samoja -Ο Ι R3 tai erilaiset ja ovat vastaavasti vety tai C^^alkyyli) tai -CH=CH-, edellyttäen, että A:n täytyy olla R2 kun B on -CH^-i R^ on -OR,., (jossa R,. on vety, -Ο ι R„ R^ / C^_galkyyli, sykloheksyyli tai bentsyyli)tai -N jossa Rg ja voivat RT olla samoja tai erilaiset ja ovat vastaavasti vety, C^^alkyyli tai bentsyyli tai voivat muodostaa yhdessä typpiatomin kanssa piperidiini- tai morfoliini-ryhmäni m ja n ovat kumpikin 0 tai positiivinen kokonaisluku ja m + n ei ole suurempi kuin 11,tunnettu siitä, että a) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava 0(CH_) -A-(CH_) CN 2 m 2 n βα I 0 R1 jossa R.|, B, A, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, antamaan yhdiste, jolla on kaava 103 59246 0(CH ) -A-(CU.) C00H 2 m 2 n 0¾ ! jossa R1 , B, A, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatetaan kaavan (i-b) mukainen tuote haluttaessa reagoimaan alkoholin kanssa, jolla on kaava iyoH jossa R'^ on C^_galkyyli, sykloalkyyli tai aralkyyli, antamaan yhdiste, jolla on kaava 0(CK ) -A-(CH0) C00R' 2 m 2 n 5 0a I 0 R1 jossa R^ , R B, A, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa kaavan (l-a) mukainen tuote saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava HN -CT ^RT jossa Rg ja R^, tarkoittavat samaa kuin edellä, antamaan yhdiste, jolla on kaava 0(CHj -A-( CHn) C0N<^ 2 m 2 n ’ - B1 jossa R^, Rg, R, A, B, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 101, 5 9246 b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 0(CH ) -A-(CHj CN 2 m 2 n ^jf 1 (VI) ! R1 jossa R.j, B, A, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, alkoholyysiin alkoholin kanssa, jolla on kaava lyOH jossa R'<- tarkoittaa samaa kuin edellä, antamaan yhdiste, jolla on kaava 0(CH ) -A-(CH0) C00R' 2 m 2 n 5 Vv-i (I_a) *1 jossa R^, R', A, B, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) saatetaan yhdiste, jolla on kaava H0M (ii> R1 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X-(CH0) -A-(CH0) C00R* (lii) 2 m 2 n 5 jossa R',., A, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni, antamaan yhdiste, jolla on kaava 105 5 924 6 0(CHj -A-( CH ) COOR' d m 2 n 5 r^|i—3 I (1-a) 0 R1 jossa R^ , R' , A, B, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. 106 5 9246 Förfarande för fraraställning av benscykloamidderivat användbara vid trombos- och emboliterapin med formeln 0<C^m-A-(CHA-C0Rl, Λ>—B kJt.A (I) *1 där R^ är väte, C.^ alkyl, C^^alkenyl, bensyl eller karboxietyl; B är -CH,,-, -CH^-CH^- eller -CH=CH; A är (där och R^ kan vara lika eller olika och star -C- *3 respektive för väte eller C^_^alkyl) eller -CH=CH-, förutsatt, att A raaste vara R^ , när B är R^ är -OR,. (där R,. är väte, C^^alkyl, cyklohexyl eller -C- bensyl) eller -N>. (där Rs och R„ kan vara lika eller olika och star \R 6 T RT respektive för väte, alkyl eller bensyl eller kan tillsaramans med kväveatomen bilda en piperidin-eller morfolingrupp; m och n är bäda 0 eller ett positivt belt tai och m + n överstiger inte 11,kännetecknat därav, att man a) hydrolyserar en förening som har formeln 0(CH_) -A-(CH„) CN \ d m d n —b I I (VI) R1 där R^, B, A, m och n har den ovannäranda betydelsen, för att erhälla en förening med formeln 107 59246 O(CH ) -A-(CH ) COOH \ 2 m 2 n Vn-B I I d-b) R, där R^ , B, A, m och n har den ovannämnda betydelsen, varefter man eventuellt " omsätter denna produkt som har formeln (i-h) med en alkohol med formeIn R^'OH där R^' är C^_galkyl, cykloalkyl eller aralkyl, för att erhälla en förening med formeln 0(CH„) -A-(CH0) COOR_' v 2 m 2 n 5 -B X I (T-a) ^po E, där R^, R^’, B, A, m och n har den ovannämnda betydelsen, och eventuellt omsätter föreningen med formeln (i-a) med en amin med formeln R, /6 HNv. ^R 7 där Rg och R_ har den ovannämnda betydelsen, för att erhälla en förening med R formeln /6 0 (CH-) -A- (CH ) CON^ 2m 2n \ *S \ 1 (T-c) p* o R, 108 5 92 4 6 där R ^, Rg, Ry, A, B, m och n har den ovannämnda betydelsen, eller b) bringar en förening med formeln 0(CH ) -A-(CH-) CN \ 2 m 2 n A-B I 1 i (n) R, där R^ B, A, m och n har den ovannämnda betydelsen, tili alkoholys med en alkohol med formeln R ΌΗ där R,.’ har den ovannämnda betydelsen, för att erhälla en förening med formeln 0(CH.) -A-(CH0) -C00R_· . 2 m 2 n 5 I (1-a) "l 0 R1 där R , R ', A, B, m och n har den ovannämnda betydelsen, eller c) omsätter en förening med formeln OH —B I i (ii) R1 där R har den ovannämnda betydelsen, med en förening som har formeln X-(CH„) -A-(CHj COORc.' (ΠΙ) 2 m 2 n ? där R 1 , A, m och n har den ovannämnda betydelsen och X är en halogen, för att
FI751842A 1974-06-24 1975-06-19 Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin FI59246C (fi)

Applications Claiming Priority (32)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7247274 1974-06-24
JP49072472A JPS511480A (ja) 1974-06-24 1974-06-24 Etokishikaruboniruarukokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotaino seizoho
JP49072473A JPS511481A (ja) 1974-06-24 1974-06-24 Karubokishiarukokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotaino seizoho
JP7247374 1974-06-24
JP7766074 1974-07-05
JP7766174 1974-07-05
JP49077661A JPS5182279A (en) 1974-07-05 1974-07-05 Karubokishetokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotainoseizoho
JP49077660A JPS516970A (en) 1974-07-05 1974-07-05 Shianoetokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotaino seizoho
JP9437674 1974-08-16
JP49094376A JPS5123271A (ja) 1974-08-16 1974-08-16 Karubamoiruarukokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotaiseizoho
JP5302675 1975-04-30
JP50053028A JPS51128978A (en) 1975-04-30 1975-04-30 Process for preparing carbostyril derivatives
JP5302775 1975-04-30
JP50053027A JPS51128977A (en) 1975-04-30 1975-04-30 Process for preparing carbostyril derivatives
JP5302875 1975-04-30
JP50053026A JPS51128976A (en) 1975-04-30 1975-04-30 Process for preparing carbostyril derivatives
JP50058134A JPS51133283A (en) 1975-05-15 1975-05-15 A process for preparing carbostyril derivatives
JP5813575 1975-05-15
JP5812875 1975-05-15
JP50058135A JPS51133284A (en) 1975-05-15 1975-05-15 A process for preparing carbostyril derivatives
JP50058128A JPS51133277A (en) 1975-05-15 1975-05-15 A process for preparing novel carbostyril derivatives
JP5812775 1975-05-15
JP5813475 1975-05-15
JP5812975 1975-05-15
JP50058129A JPS51133278A (en) 1975-05-15 1975-05-15 A process for preparing novel carbostyril derivatives
JP50058127A JPS51133276A (en) 1975-05-15 1975-05-15 Process for preparing carbostyril derivatives
JP5887475 1975-05-16
JP5887275 1975-05-16
JP50058872A JPS604173B2 (ja) 1975-05-16 1975-05-16 カルボスチリル誘導体の製法
JP50058874A JPS51136677A (en) 1975-05-16 1975-05-16 Process for preparation of carbostyril derivatives
JP50066729A JPS51141864A (en) 1975-06-02 1975-06-02 Process for preparing oxyindole derivatives.
JP6672975 1975-06-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI751842A7 FI751842A7 (fi) 1975-12-25
FI59246B true FI59246B (fi) 1981-03-31
FI59246C FI59246C (fi) 1981-07-10

Family

ID=27585697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI751842A FI59246C (fi) 1974-06-24 1975-06-19 Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin

Country Status (11)

Country Link
US (2) US4070470A (fi)
CA (1) CA1048497A (fi)
CH (1) CH621339A5 (fi)
DE (2) DE2559509C2 (fi)
DK (1) DK150155C (fi)
FI (1) FI59246C (fi)
FR (1) FR2276043A1 (fi)
GB (1) GB1505305A (fi)
IE (1) IE41172B1 (fi)
NL (1) NL162376C (fi)
NO (1) NO149106C (fi)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4313947A (en) * 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
NZ187452A (en) * 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation
AT374184B (de) * 1978-02-17 1984-03-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen carbostyril- und oxindolderivaten
AT374185B (de) * 1978-02-17 1984-03-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen carbostyril- und oxindolderivaten
SU843739A3 (ru) * 1978-02-17 1981-06-30 Карл Томэ Гмбх (Фирма) Способ получени карбостириловыхили ОКСиНдОлОВыХ пРОизВОдНыХ
JPS5535019A (en) * 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
DE2909035A1 (de) * 1979-03-08 1980-09-18 Hoechst Ag 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-chinolon und verfahren zu dessen herstellung
DE2909779A1 (de) * 1979-03-13 1980-09-18 Thomae Gmbh Dr K Neue indolderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
AT376209B (de) * 1979-07-14 1984-10-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen carbostyrilderivaten
AT375925B (de) * 1979-07-14 1984-09-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen carbostyrilderivaten
AT383594B (de) * 1980-02-29 1987-07-27 Otsuka Pharma Co Ltd Verfahren zum herstellen von neuen carbostyrilderivaten und ihren salzen
JPS56122356A (en) 1980-02-29 1981-09-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
ZA814057B (en) * 1980-06-18 1982-07-28 May & Baker Ltd Indole and indoline derivatives
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
DE3124699A1 (de) * 1981-06-24 1983-01-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0.)alken-(2)-one-(5),verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4442111A (en) * 1981-07-25 1984-04-10 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2
DE3300522A1 (de) * 1982-01-21 1983-07-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3,3-dialkyl- und 3,3-alkylen-indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate sie enthaltend
FI80022C (fi) * 1982-07-05 1990-04-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.
US4551459A (en) * 1983-02-16 1985-11-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of treating heart failure using (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides
US4490371A (en) * 1983-02-16 1984-12-25 Syntex (U.S.A.) Inc. N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides
US4663320A (en) * 1983-02-16 1987-05-05 Syntex (U.S.A.) Inc. (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinoazolinyl)oxyalkylamides, compositions and the use thereof
DE3310891A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
DE3317653A1 (de) * 1983-05-14 1984-11-15 Gödecke AG, 1000 Berlin 2-alkylthio-1-aminoalkyl-2-pyrrolin-3-carbonitrile, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der prophylaxe und therapie thrombotischer zustaende
US4657929A (en) * 1983-10-25 1987-04-14 Fisons Plc Compounds
US4582909A (en) * 1984-02-02 1986-04-15 Warner-Lambert Company Benzobicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators
ES8607299A1 (es) * 1984-02-15 1986-06-01 Syntex Inc Procedimiento para preparar (2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimida- zo(2,1-b)quinazolinil)-oxialquilamidas
US4670434A (en) * 1985-11-14 1987-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors
DK167187A (da) 1986-04-02 1987-10-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse
DE3803775A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JP2753622B2 (ja) 1988-05-02 1998-05-20 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
KR930702307A (ko) * 1991-08-23 1993-09-08 오오쓰까 아끼히꼬 카르보스티릴 유도체 및 혈소판 응집 억제제
NZ505921A (en) 1998-03-31 2003-08-29 Warner Lambert Co 1-[5-(2,6-Dimethylpiperidino)pentyl] substituted quinolone serine protease inhibitors and their use for treating thrombin related disorders
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
GB201520568D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 Immunocore Ltd Peptides
GB201520550D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 Immunocore Ltd & Adaptimmune Ltd Peptides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1216878B (de) * 1963-04-02 1966-05-18 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von coronargefaesserweiternden Derivaten des 7-Hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydrochinolins
GB1058822A (en) * 1963-07-30 1967-02-15 Ici Ltd 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives
CH481104A (de) * 1967-01-25 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
DE2331223C2 (de) * 1972-06-19 1984-11-22 Kohjin Co., Ltd., Tokio / Tokyo S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
CH578526A5 (fi) * 1972-06-23 1976-08-13 Sandoz Ag
AR207554A1 (es) * 1972-12-02 1976-10-15 Otsuka Pharma Co Ltd Procedimiento para producir derivados de 3-alquil-5-((3,4-dihidro-5-carbostiril)oximetil)-oxazolidinona-(2)

Also Published As

Publication number Publication date
NL162376B (nl) 1979-12-17
US4216220A (en) 1980-08-05
GB1505305A (en) 1978-03-30
DK150155B (da) 1986-12-22
FI751842A7 (fi) 1975-12-25
NL7507462A (nl) 1975-12-30
DK283175A (da) 1975-12-25
DE2527937C2 (de) 1983-09-08
FI59246C (fi) 1981-07-10
FR2276043A1 (fr) 1976-01-23
DE2559509A1 (de) 1976-12-30
US4070470A (en) 1978-01-24
CA1048497A (en) 1979-02-13
DE2527937A1 (de) 1976-01-08
NO752220L (fi) 1975-12-30
NO149106B (no) 1983-11-07
FR2276043B1 (fi) 1978-03-24
IE41172L (en) 1975-12-24
DE2559509C2 (de) 1983-02-17
NL162376C (nl) 1980-05-16
DK150155C (da) 1987-11-09
CH621339A5 (fi) 1981-01-30
NO149106C (no) 1984-02-22
IE41172B1 (en) 1979-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI59246C (fi) Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
PT741726E (pt) Compostos de 3-arilideno-7-azaoxindol substituidos e processo para a sua preparacao
SA95160370B1 (ar) مركبات سبيرو-أزا ثنائية الحلقات Spiro -azabicyclic مفيدة في العلاج
PT888346E (pt) Analogos de coralina como inibidores da topoisomerase
RU2138482C1 (ru) Производные аминостильбазола или их гидраты, или их соли и фармацевтическая композиция на их основе
CN114516857A (zh) Hpk1抑制剂及其用途
JPH0674259B2 (ja) フラバノン誘導体
US3505354A (en) 2-methyl-3-p-halobenzoylindole-n-aliphatic acids
CN102264364B (zh) 一种多环化合物及其相关方法
JPS61130284A (ja) ハロゲノヒドロキシフラボン化合物
Swan 318. The constitution of yohimbine and related alkaloids. Part IV. A synthesis of yohimbone
IL33846A (en) Derivatives of 1-thiachromone and 4-thionchromone,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3755426A (en) 10-haloprostaglandin-a derivatives
PT90066B (pt) Processo para a preparacao de compostos que inibem a biosintese de metabolitos do acido araquidonico derivados de lipoxigenase
US12006317B1 (en) 5-substituted aminopyrimido [6′,1′:2,3] imidazo [4,5-c] [2,6] naphthyridine compounds as CK2 inhibitors
US11926629B1 (en) Pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[2,3-c]isoquinoline compounds as CK2 inhibitors
US3718655A (en) Certain diisoniazid methane sulfonate complexes
US20210332069A1 (en) Borate-Based Drug And Use Thereof
US3627774A (en) Pyridoxine pyridoxamine and pyridoxal flufenamate salts
KR20220165359A (ko) 신규한 벤조사이아졸 유도체 및 붕소 중성자 포획 요법에 있어서의 이의 용도
KR20090127183A (ko) 퀴놀린 유도체, 및 이를 포함하는 셀렉틴 억제용 제약 조성물
CN119707898B (zh) 小白菊内酯酮衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN105481857A (zh) 一种α-蒎烯衍生物及其制备方法和应用
US11945821B1 (en) 5-substituted aminopyrazino[2′,1′:2,3]imidazo[4,5-C][2,7]naphthyridine compounds as CK2 inhibitors
US11851430B1 (en) Pyrido[4,3-B]indole-7-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO. LTD.