CH621339A5 - - Google Patents

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CH621339A5
CH621339A5 CH815175A CH815175A CH621339A5 CH 621339 A5 CH621339 A5 CH 621339A5 CH 815175 A CH815175 A CH 815175A CH 815175 A CH815175 A CH 815175A CH 621339 A5 CH621339 A5 CH 621339A5
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CH
Switzerland
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dihydrocarbostyril
colorless
formula
ethoxycarbonyl
radical
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CH815175A
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English (en)
Inventor
Kazuyuki Nakagawa
Minoru Uchida
Kimiaki Oka
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Benzyclyamidderivaten, welche sich als solche oder in Form von pharmazeutischen Präparaten für die Behandlung von Thrombosen und Embolien bewähren.
Die bisher in der Heilkunde und durch die Arzneimittel erreichten Fortschritte haben zur Entwicklung von hochwertigen therapeutischen Methoden geführt, dank welchen eine Anzahl schwerer Erkrankungen nun behoben werden können.
Hingegen haben sich bislang zur Behandlung der Durchblutungsstörungen, insbesondere ischämischer Natur, wie der Arteriosklerose und der Hirnthrombose, keine wirksamen und zuverlässigen therapeutischen Mittel oder Methoden allgemein durchsetzen können. Da die Durchblutungsstörungen öfters zum Tode führen, stellt die Entwicklung von erfolgversprechenden Mitteln zur Prophylaxe und Behandlung dieser schweren Erkrankungen ein Hauptanliegen vieler Forschergruppen dar. Als Ursache dieser Erkrankungen wird die Thrombose erachtet, wie beschrieben in Hovig, T.: «Platelet Adhésion and Aggregation in Thrombosis»: Countermeasures (Mammen, E.F., Anderson, G.F. & Barnhart, M.I. Eds.), Seite 137 (1970); Bizzozero, J.: Virchows Arch., 90, 261 (1882); und Eberth, J.C. & Schimmelbusch, C. Virchows Arch., 103, 39 (1886).
Ein Thrombus ist ein Klumpen, der durch Gerinnung in einem Blutgefäss fliessenden Blutes gebildet wird; die Herkunft der Thrombusbildung und die durch den Thrombus erzeugten Symptome werden Thrombose genannt. Ein Thrombus erfüllt insofern eine wertvolle Funktion, als er verletzte Teile eines Blutgefässes verstärkt und einer durch die Wirkung der Blutplättchen als Auslöser bedingten fortdauernden Blutung vorbeugt. Andererseits aber wirkt sich ein Thrombus negativ aus, indem er den Hohlraum der Blutgefässe oder die Blutgefässe von Organen, Gliedern usw. verstopft, wenn er durch den Blutstrom dorthin gebracht wird, wodurch Embolus und Infarkt entstehen. Deshalb sind in den Hauptorganen, wie Herz, Lunge, Hirn usw., gebildete Thrombi von schwerwiegenden Wirkungen, beispielsweise zerebralem Infarkt (Embolus),
5
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Myokardinfarkt und Lungeninfarkt, begleitet. Überdies gibt es andere Krankheiten, wie Diabetes, maligne Tumoren, essentielle Hypertonie, Herzklappenerkrankungen, Basedow'sche Krankheit, Aortensyndrom, mucose Tumoren usw., bei welchen - aufgrund einer Veränderung der Blutzusammensetzung als solcher, beispielsweise eines Zustandes von beschleunigter Blutgerinnung usw., oder einer Veränderung der Wand der Blutgefässe (Sozo Matsuoka, Factors for Bleeding and Thrombosis, Seite 206, verlegt bei Kinbara Publishing Co., 1969, und Kaname Kotake, «Thrombus Formation and Platelets», Meta-bolism and Disease, Bd. 10, Nr. 2, Seite 118,1973) - die Bildung und die Entwicklung sekundärer Thrombi gefördert und erleichtert wird.
Die Faktoren zur Thrombusbildung sind:
1. Veränderungen der Blutzusammensetzung, 2. Veränderungen der Blutströmung und 3. Veränderungen der Blutge-fässwand. Es sei hier auf Tadashi Mackawa, Ketzucki To Myakkan (Blood and Vessel), Bd. 1, Nr. 4, Seiten 11 bis 24, 1970, verwiesen. Das normal fliessende Blut hält ein geeignetes dynamisches Gleichgewicht zwischen Agglutination und Dissoziation der Blutplättchen und zwischen Blutgerinnung und Thrombolyse. Die Thrombose kann auftreten, wenn dieses Gleichgewicht infolge von Stress oder abnormen physiologischen Verhältnissen zerstört worden ist.
In neuerer Zeit scheint die moderne Ernährung die Entstehung von arteriosklerotischen Erkrankungen tatsächlich zu fördern, was sich in einer Erhöhung der Thrombosefrequenz wiederspiegeln kann. Es ist deshalb ein dringendes Anliegen dieser Zeit, chemotherapeutische Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Thrombose zu entwickeln. In bezug auf Thrombose ist es wirksamer, der Bildung der Thrombi durch Hemmung deren Weiterentwicklung vorzubeugen. Die auf sekundär gebildete Thrombi zurückgehenden Störungen können auch dadurch behandelt werden, dass man therapeutische Mittel zur Behebung der Thrombi in Kombination mit der Behandlung der Grunderkrankung verabreicht.
Aufgrund von verschiedenen Studien hinsichtlich der Behandlung und der Verhinderung von Thrombosen wurde festgestellt, dass 5-(2'-Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril der Formel:
çh3
0 - CH2 - CH - CH2 — NHC - CH3
ÒX "
H
bei niedrigen Konzentrationen in spezifischer Weise die Agglutination der Blutplättchen verhindert. Diese Verbindung hat sich als ausserordentlich wirksam erwiesen, um bei oraler oder intravenöser Verabreichung an Säugetieren, einschliesslich des Menschen, Thrombosen zu verhindern oder zu behandeln. (Japanische Offenlegungsschrift Kokai Nr. 125 930/73).
Ziel der vorliegenden Erfindung sind daher Verfahren zur Herstellung von neuen Benzcycloamidderivaten, welche wertvolle Präventivmittel für Thrombosen und Embolien sind.
Erfindungsgemäss gelangt man zu neuen Benzcycloamidderivaten der folgenden allgemeinen Formel:
0(CH2)m-A-(CH2)n-COOR5 I
R1
worin Ri das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest bedeutet, B den Rest -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- darstellt, A den Rest r2
I
-C-
I
R3
worin r2 und R3, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder den Rest -CH=CH- bedeutet, Rs einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, m und n jeweils entweder die Zahl 0 oder eine positive ganze Zahl bedeuten und die Symbole m + n die Zahl 11 nicht übersteigt.
Die der obigen allgemeinen Formel I entsprechenden neuen Benzcycloamidderivate besitzen hervorragende Wirkungen, um die Blutplättchenagglutination zu verhindern und eignen sich daher in hervorragender Weise als Mittel zur Verhinderung von Thrombosen und Embolien.
Ferner wurde festgestellt, dass die Benzcycloamidderivate der obigen allgemeinen Formel auch antiphlogitische Eigenschaften besitzen.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet das Symbol Ri das Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, z.B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, einen niederen Alkenylrest, z.B. den Allyl- oder Crotylrest, oder einen Aralkylrest, z.B. den Benzyl- oder Phenyläthylrest. In der Formel können im Rest A die Symbole R2 und R3 jeweils Wasserstoff oder niedere Alkylreste, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylre-ste, sein. Rs stellt eine geradkettige oder verzweigte Ci-Cs-Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,
Amyl-, Hexyl- oder Octylgruppe, oder eine Aralkylgruppe, z.B. eine Benzyl- oder Phenyläthylgruppe, dar.
Sofern das Symbol A in den erfindungsgemäss erhältlichen Benzcyloamidderivaten den Rest
R2
I
-C-
I
Rs bedeutet, kann das Kohlenstoffatom, mit welchem die Reste r2 und R3 verbunden sind, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom sein, so dass optische Isomere, nämlich dl-, d- und 1-Isomere, in Frage kommen. Auch in jenen Fällen, in denen das Symbol A den Rest -CH=CH- bedeutet, kommen die geometrischen Isomeren, d.h. die eis- und trans-Isomeren, in Frage.
Die der obigen allgemeinen Formel entsprechenden Benzcycloamidderivate werden erfindungsgemäss nach den in Ansprüchen 1 und 11 definierten Verfahren hergestellt. Die gesamte Synthese kann durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden.
s
10
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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6
OH
UM*
+ X-(CH2)m-A-(CH2)n-X >
(V)
0-(CH2)m-A-(CH2)-X.
Et W
+ MCN
+ R5OH
0(CE2)m-A-(CH2)n-C00R5
I
*1.
0-(CH2)m-A-(CH2)n-CN -3
JJ A Q (VI)
l
Ri
+ R50H
+ H20
0(CH2)m-A-(CH2)n-CCCH
Cçlo
I
Hl
(I-b)
(I-a)
In den obigen Formel IV, V und VII bedeutet X ein Halogenatom, in der Formel MCN bedeutet M ein Alkalimetall. Die einzelnen Reaktionsstufen werden im folgenden ausführlich erläutert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I-b) werden dadurch erhalten, dass man ein Benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel VI hydrolysiert. Eine solche Hydrolyse kann in Gegenwart eines Katalysators nach bekannten Methoden durchgeführt werden. Als Katalysator kann man einen für eine solche Hydrolyse geeigneten üblichen Katalysator verwenden. Beispiele solcher Katalysatoren sind basische Verbindungen, wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Bariumhydroxyd, Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure und Phosphorsäuren, aromatische Sulfonsäu-ren, z.B. Naphthalinsulfon- und p-Toluolsulfonsäuren, sowie Alkylsulfonsäuren, z.B. Äthansulfonsäure. Im allgemeinen erfolgt die Hydrolyse in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kann man die an sich für Hydrolysen üblichen Lösungsmittel verwenden. Beispiele hierfür sind Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder Äthylenglycol, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Äther, wie Dioxan oder Äthylenglycoldimethyläther (Mono-glym), oder Fettsäuren, z.B. Essigsäure oder Propionsäure. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen Zimmertemperatur und 200°C und vorzugsweise zwischen 50°C
und 150°C, während die Reaktionsdauer zwischen 3 und 48 Stunden und vorzugsweise zwischen 3 und 30 Stunden liegt.
Hierauf wird die Verbindung der obigen allgemeinen Formel I-b in eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a dadurch übergeführt, indem man eine Veresterung mit Hilfe eines Alkohols der allgemeinen Formel Rs'OH durchführt, so Das Symbol Rs' im vorgenannten Alkohol, welcher das andere bei der obigen Veresterungsreaktion verwendete Ausgangsmaterial darstellt, ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, z.B. ein Methyl-, Äthyl, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl- oder Octylrest, oder ein Aralkylrest, z.B. ein ss Benzyl- oder Phenyläthylrest. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-b mit einem Alkohol der allgemeinen Formel Rs'OH erfolgt unter üblichen Veresterungsbedingungen. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators. Als Katalysatoren kann man die bei so üblichen Veresterungsumsetzungen verwendeten, üblichen Katalysatoren verwenden. Beispiele hierfür sind Chlorwasserstoffgas, anorganische Säuren, wie konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäuren, Bortrifhiorid und Perchlorsäure, organische Säuren, wie Trifluoressigsäure, 65 Trifluormethansäure. Naphtahlinsulfonsäuren, p-Toluolsulfon-säure, Benzolsulfonsäure und Äthansulfonsäure, Anhydride, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Trichlormethan-sulfonsäureanhydrid, Thionylchlorid, Acetondimethylacetal
45
7
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und saure Ionenaustauschharze. Diese Umsetzung kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen die für Veresterungsumsetzungen üblichen Lösungsmittel in Frage. Beispiele solcher Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, sowie Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthylenglycolmonomethyläther. Ferner erfolgt diese Umsetzung vorzugsweise unter Verwendung eines Trocknungsmittels, wie z.B. wasserfreiem Calcium-chlorid, wasserfreiem Kupfersulfat, wasserfreiem Calciumsulfat oder Phosphorpentoxyd. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel I-b und des Alkohols der allgemeinen Formel RsOH wird vorzugsweise in geeigneter Weise gewählt. Sollte aber die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, so wird man den Alkohol in reichlichem Überschuss verwenden. In jenen Fällen, in denen man aber ein Lösungsmittel verwendet, wird man den Alkohol in einer 1- bis 5fachen und vorzugsweise 1- bis 2-fachen Menge, bezogen auf die Molmenge der Verbindung der allgemeinen Formel I-b verwenden. Die Reaktionstemperatur bei dieser Umsetzung ist nicht von besonderer Bedeutung,
liegt aber gewöhnlich zwischen -20°C und + 200°C und vorzugsweise zwischen 0°C und 150°C.
Andererseits werden die Benzcycloamidderivate der allgemeinen Formel I-a auch dadurch hergestellt, dass man ein Benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel VI mit einem Alkohol der allgemeinen Formel RsOH einer Alkoholyse unterwirft. Hierauf wird vorzugsweise mit Wasser versetzt und das Gemisch bei niedriger Temperatur im Bereich von 30 bis 40°C während 10 Minuten einer sauren Hydrolyse unterworfen. Die Umsetzung der Benzcycloamidderivate der oben erwähnten allgemeinen Formel VI mit einem Alkohol der allgemeinen Formel RsOH erfolgt unter üblichen Reaktionsbedingungen. Als Katalysatoren kann man übliche Katalysatoren verwenden, wie z.B. Chlorwasserstoff, Mineralsäuren, z.B. konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, ferner organische Säuren, wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Äthansulfonsäure. Diese Umsetzung erfolgt entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kann man die für solche Reaktionen üblichen Lösungsmittel verwenden, wie z.B.
Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylen-glycoldimethyläther (Monoglym) oder Diäthylenglycoldimethyl-äther (Diglym), ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Pentan und n-Hexan. Die Mengenverhältnisse an Verbindungen der allgemeinen Formel VI und an Alkoholen der allgemeinen Formel RsOH können weitgehend schwanken. Im allgemeinen ist es aber wünschenswert, dass der Alkohol in einer 1- bis 5fachen und vorzugsweise 1- bis 2fachen Menge, bezogen auf die Molmenge der Verbindung der allgemeinen Formel VI, verwendet wird. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -50°C und + 100°C und vorzugsweise zwischen -20°C und + 50°C und dies während 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise während 1 bis 24 Stunden.
Die Benzcycloamidderivate der allgemeinen Formel VI können dadurch erhalten werden, dass man ein Hydroxybenz-cycloamidderivat der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der Formel V umsetzt, wobei man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV gelangt, worauf man die so erhaltene Verbindung mit einem Metallcyanid der allgemeinen Formel MCN umsetzt. Die Hydroxybenzcycloamidderivate der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen. Die Alkyldihalogenidverbindungen der allgemeinen Formel V, welche ebenfalls Ausgangsverbindungen darstellen, sind bekannte Verbindungen. Die oben erwähnte Umsetzung eines
Hydroxybenzcycloamids der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V erfolgt unter üblichen Dehydrohalogenierungsbedingungen. Als Dehydrohalogenie-rungsmittel kann man verschiedene basische Verbindungen verwenden. Beispiele hierfür sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxiyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kali-umearbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencar-bonat und Silbercarbonat, ferner Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, ferner Alkohole, wie Natriummethylat und Natri-umäthylat, sowie organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin und N,N-Dimethylanilin. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Äls Lösungsmittel kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches an der Umsetzung nicht teilnimmt. Beispiele hierfür sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und Äthylenglycol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylengyclodimethyläther und Diäthylen-glycoldimethyläther, Ketone, wie Aceton und Methyläthylke-ton, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ester, wie Methylacetat und Äthylacetat, dipolare, aprotische Lösungsmittel, wie DMF, DMSO und HMPA, und Wasser. Ferner erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Metalljodids, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid. Die Mengenverhältnisse an Verbindungen der allgemeinen Formeln II und V werden in geeigneter Weise ausgewählt. Gewöhnlich ist es allerdings wünschenswert, dass Verbindungen der Formel V in einer Menge von 1 bis 5 Mol und vorzugsweise 1 bis 2 Mol, bezogen auf die Molmenge der Verbindungen der Formel II, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht von Bedeutung, liegt aber im allgemeinen zwischen Zimmertemperatur und 200°C und vorzugsweise zwischen 50 und 150°C, während die Reaktionsdauer im allgemeinen zwischen 1 bis 30 Stunden und vorzugsweise zwischen 1 und 15 Stunden liegt.
Hierauf werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einem Metallcyanid der allgemeinen Formel MCN, wie Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Silbercyanid oder Kupfercyanid, umgesetzt. Im allgemeinen ist es wünschenswert, dass diese Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird. Diese Lösungsmittel sollten allerdings an der Reaktion nicht teilnehmen. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Äthylenglycol, Ketone, wie Aceton und Methyl-äthylketon, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglym und Diglym, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, dipolare, aprotische Lösungsmittel, wie DMF, DMSO und HMPA, flüssige Cyanwasserstoffe und flüssiges Ammoniak. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Metalljodids, wie Kaliumjodid oder Natriumjodid. Die Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und MCN werden in geeigneter Weise gewählt. Im allgemeinen ist es wünschenswert, dass die Verbindungen der Formel MCN in einer Menge von 1 bis 5 Mol und vorzugsweise 1 bis 2 Mol, bezogen auf die Molmenge der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht von besonderer Bedeutung, liegt aber im allgemeinen zwischen Zimmertemperatur und 250°C und vorzugsweise zwischen 50°C und 150°C, während die Reaktionsdauer zwischen 30 Minuten und 30 Stunden und vorzugsweise zwischen 30 Minuten und 15 Stunden liegt.
Die Benzcycloamidderivate der allgemeinen Formel VI lassen sich ferner auch so herstellen, dass man ein Hydroxy-benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII umsetzt. Verbindungen der allgemeinen Formel VII, welche ebenfalls Ausgangsverbindungen sind, sind bekannte Verbindungen. Die Umsetzung von Hydroxybenzcycloamiden der allgemeinen Formel II
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mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden unter üblichen Dehydrohalogenierungsbedingungen durchgeführt. Als Dehydrohalogenierungsmittel kann man verschiedene basische Verbindungen verwenden. Beispiele hierfür sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Silbercarbonat, Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, Alkoholate, wie Natriummethylat und Natriumäthylat, und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin und N,N-Dimethylanilin. Diese Umsetzung kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann man beliebige Lösungsmittel verwenden, vorausgesetzt, dass sie sich nicht an der Umsetzung beteiligen. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Buta-nol und Äthylenglycol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglym und Diglym, Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ester, wie Methylacetat und Äthylace-tat, und dipolare, aprotische Lösungsmittel, wie DMF, DMSO und HMPA. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Metalljodids, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid. Die Mengen an Verbindungen der allgemeinen Formeln II und VII werden in geeigneter Weise ausgewählt. Gewöhnlich ist es wünschenswert, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in einer 1- bis 5 fachen und vorzugsweise 1- bis 2-fachen Molmenge, bezogen auf die Verbindungen der Formel II, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht von besonderer Bedeutung, liegt aber im allgemeinen zwischen Zimmertemperatur und 200°C und vorzugsweise zwischen 50°C und 150°C, während die Reaktionsdauer im allgemeinen zwischen 1 bis 30 Stunden und vorzugsweise zwischen 1 bis 15 Stunden liegt.
Ferner kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel VI auch so herstellen, dass man ein Hydroxybenzcycloamidde-rivat der allgemeinen Formel II mit Acrylonitril umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators. Beispiele von Katalysatoren sind Natriummethylat, Natriumäthylat, Triton B, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Kaliumcarbonat. Beispiele von Lösungsmitteln sind Benzol, Dioxan, Pyridin und Acrylonitril. Unter diesen Lösungsmitteln wird man vor allem Acrylonitril bevorzugen. Bei der oben erwähnten Umsetzung wird das Acrylonitril in einer 1- bis mehrfachen Menge der Molmenge Hydroxybenzcycloamidderivats verwendet. Die Umsetzung erfolgt zwischen Zimmertemperatur und 150°C und vorzugsweise zwischen 50°C und 100°C.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzcycloamidderivate der allgemeinen Formel I-a lassen sich nötigenfalls durch Hydrolyse in die entsprechenden freien Carbonsäuren überführen. Die soeben erwähnte Hydrolyse erfolgt im allgemeinen in bekannter Weise in Gegenwart eines Katalysators. Als Katalysatoren kann man die für solche Hydrolysen üblichen Katalysatoren verwenden. Beispiele hierfür sind basische Verbindungen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Bariumhydroxyd, Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure und Salpetersäure, ferner organische Säuren, wie Essigsäure, und aromatische Sulfonsäuren. Im allgemeinen erfolgt diese Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen die für solche Hydrolysen üblichen Lösungsmittel in Frage. Beispiele hierfür sind Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Äthylenglycol und Essigsäure. Die Reaktionstemperatur bei dieser Umsetzung ist nicht von besonderer Bedeutung, liegt aber bevorzugterweise zwischen Zimmertemperatur und 200°C.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzcycloamidderivate der allgemeinen Formel:
0(CH2)m-A-(CH2)n-C00R5
(I-d)
io worin A, B, Rs, m und n die obigen Bedeutungen haben, können gegebenenfalls in Benzcycloamidderivate der folgenden allgemeinen Formel:
15 0(CH2)m-A-(CH2)n~COOR5
ÖO,
(I-e)
P !
K1
worin A, B, Rs, m und n die obigen Bedeutungen haben und 25 Ri-' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest bedeutet, übergeführt werden, indem man ein Benzcycloa-midderivat der allgemeinen Formel I-d mit einer Halogenidverbindung der allgemeinen Formel Ri'X, worin Ri' und X die 30 obigen Bedeutungen haben, umsetzt. So lassen sich Benzcycloamidderivate der allgemeinen Formel I-d am Stickstoffatom in der 1-Stellung in Alkalimetallsalze überführen und sich hierauf mit einer Halogenidverbindung der allgemeinen Formel Ri'X kondensieren, wobei man zu Benzcycloamidderiva-35 ten der allgemeinen Formel I-e gelangen kann. Für die Durchführung der obigen Umsetzung wird das Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel I-d dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel I-d bei 0 bis 200°C und vorzugsweise bei Zimmertemperatur bis 50°C, mit einer Alkalimetallverbin-40 dung, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumazid, metallischem Natrium oder metallischem Kalium, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Lösungsmittel vom Benzoltypus, wie Benzol, Toluol oder Xylol, n-Hexan, Cyclo-hexan, einem Lösungsmittel vom Äthertypus, wie Diäthyl-45 äther, 1,2-Dimethoxyäthan oder Dioxan, oder in einem dipo-laren, aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, HMPA oder DMSO, vorzugsweise in DMF, DMSO oder HMPA, kondensiert. Diese Kondensation eines so erhaltenen Alkalimetallsalzes einer Verbindung der Formel I-d mit einer Verbindung der so Formel Ri'X verläuft mit Erfolg, wenn beide Reaktionspartner bei Zimmertemperatur beispielsweise in einem DMF-Lösungs-mittel umgesetzt werden. In diesem Falle liegt die Menge der Alkalimetallverbindung bei 1 bis 5 Mol und vorzugsweise bei 1 bis 3 Mol, bezogen auf die Molmenge der Verbindung der 55 Formel I-d, während die Menge an Halogenidverbindung bei 1 bis 5 Mol und vorzugsweise bei 1 bis 2 Mol, bezogen auf die Molmenge der Verbindung der Formel I-d liegt.
Ferner kann man die erfindungsgemäss erhaltenen Benzcycloamidderivate der allgemeinen Formel:
60
65
0(CH2)m-A-(CH2)nC00R5
(I-f)
9
621339
worin A, Rs, m und m die obigen Bedeutungen und Ri" das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, oder einen Aralkylrest, z.B. einen Benzyl- oder Phenyläthylrest, bedeuten, nötigenfalls durch Reduktion in ein entsprechendes 3,4-Dihydrobenzcy-cloamidderivat der allgemeinen Formel:
0(CH2)m-A-(CH2)nCOOR5
W 0
I
Rn"
(I-g)
worin A, Ri", Rs, m und n die obigen Bedeutungen haben, überführen. Diese Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-f erfolgt im allgemeinen durch Hydrieren einer solchen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators. Als Katalysator kann man beispielsweise einen Platinkatalysator, wie Platindraht, Platinstaub, Platinschwamm, Platinschwarz, Platinoxyd oder kolloidales Platin, einen Palladiumkatalysator, z.B. einen Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxyd, Palladiumbariumsulfat, Palladiumbariumcarbonat, Palladium-auf-Kohle, Palladium-auf-Kieselgel oder kolloidales Palladium, einen metallischen Katalysator aus der Platingruppe, z.B. auf Asbest niedergeschlagenes Rhodium, Iridium, kolloidales Rhodium, Ruthenium oder kolloidales Iridium, einen Nickelkatalysator, z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxyd, Raneynickel, Urushibaranickel, einen durch thermische Umsetzung von Nickelformiat gebildeten Nickelkatalysator oder Nickelborid, einen Kobaltkatalysator, z.B. reduziertes Kobalt, Raneykobalt, Urushibarakobalt, einen Eisenkatalysator, z.B. reduziertes Eisen oder Raneyeisen, einen Kupferkatalysator, z.B. reduziertes Kupfer, Raneykupfer oder Ulimannkupfer, oder einen anderen Metallkatalysator, z.B. Zink, verwenden. Für diese Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Wasser, Essigsäure, Essigsäureester, z.B. Methylacetat oder Äthylacetat, Äthylenglycol, Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Benzol oder Xylol, Cycloalkane, z.B. Cyclopentan oder Cyclohexan, n-Alkane, z.B. n-Hexan oder n-Pentan. Die Umsetzung erfolgt mit Erfolg bei atmosphärischem Wasserstoffdruck oder unter Druck, vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 20 Atm., und bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und einer Temperatur unterhalb des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Zimmertemperatur bis 100°C.
Ferner lassen sich die 3,4-Dihydrobenzcycloamidderivate allgemeinen Formel:
°(CH2)m"A~(CH2)nC00R5
(I-h)
n o worin A, Ri, Rs, m und n die obigen Bedeutungen haben, welche erfindungsgemäss erhalten worden sind, nötigenfalls durch Dehydrierung in Benzcycloamidderivate der allgemeinen Formel:
0(CH2)m-A-(CH2)nC00R5
0
(I-i)
»1
io worin A, Ri, Rs, m und n die obigen Bedeutungen haben, überführen. Diese Dehydrierung von Verbindungen der Formel I-h erfolgt im allgemeinen durch Verwendung eines Oxydationsmittels in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels. Als hierfür geeignete Oxydationsmittel kommen Benzochinone is in Frage, wie DDQ, d.h. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochi-non, oder Chloranil, d.h. 2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon,
ferner Hydrierungskatalysatoren, wie Seleniumdioxyd, Palla-dium-auf-Kohle, Palladiumschwarz, Platinoxyd oder Raneynickel, oder Bromierungsmittel, wie NBS (N-Bromsuccinimid) 20 oder Brom. Als Lösungsmittel hierfür kann man Äther, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyäthanol oder Dimethoxyät-han, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol,
Xylol oder Cumen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform oder Tetrachlor-25 kohlenwasserstoff, Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol oder Hexanol, oder dipolare, aprotische Lösungsmittel, wie DMF, DMSO oder HMPA, verwenden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereiche zwischen Zimmertemperatur bis 300°C und vorzugsweise im Bereiche zwischen 50°C und 200°C, während so die Reaktionsdauer zwischen 1 bis 48 Stunden und vorzugsweise zwischen 1 bis 20 Stunden liegt. Die Menge an Oxydationsmittel liegt bei 1 bis 5 Mol und vorzugsweise 1 bis 2 Mol, bezogen auf die Molmenge der Verbindung der Formel I-i, im Falle eines Benzochinons oder Bromierungsmittels, wobei 35 diese Mengenverhältnisse im Falle von Hydrierungskatalysatoren ebenfalls zur Anwendung gelangen können.
Sämtliche Benzcycloamidderivate der oben erwähnten allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen mit einer hervorragenden Hemmwirkung auf die Blutplättchenagglutination 40 und sind daher wertvoll als Mittel gegen Thrombosen. Die Hemmwirkung auf Blutplättchenagglutination und die Toxizität (LD50, mg/kg) von typischen Derivaten der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Benzcycloamidderivate finden sich nachstehend.
45 Die getesteten Verbindungen sind die folgenden:
ch5
o-chcooc2h5
55
60
B
ciiv.
I
o-chcooc2h5
10
ch,
0-chc00c2h5
0
1
r h
ch3-chcooc2h5
0
20
O(CH2)^COO-n-amyl o(ch2)3cooc2h o(ch2)5cooc2h k
30
o(ch2)6cooc2h5
ch3
çh3
O-CHCOOCH
CH3
h
0(CH2)3C00C2H5
M
o-CHCOO-n-amyl 40
o-ch-cooc2h5
CH?
Tabelle 1
Hemmwirkung von Benzcycloamidderivaten auf durch Kollagen erzeugte Agglutination von Kaninchenblutplättchen
Verbindung Konzentration der Lösung der Testverbindung
60
65
10"8M
1CT7M
1(T6 M
10"5M
10-" M
A
0%
—
2%
20%
71%
B
0
—
-6
12
67
C
9
—
0
—
36
D
3
—
8
—
2
E
—
—
8
38
92
F
—
—
0
8
88
G
—
—
3
25
55
H
—
—
5
8
90
I
—
—
6
22
48
J
—
—
18
86
100
K
—
-
6
13
31
11
621339
Tabelle 2
Hemmwirkung von Benzcycloamidderivaten auf durch ADP erzeugte Agglutination bei Kaninchenblutplättchen
Verbindung Konzentration der Lösung der Testverbindung
HT8 M
10~7M
IO"6 M
1(T5 M
IO"4 M
A
- %
- %
5%
25%
57%
B
14
—
-6
54
86
C
9
—
0
-
36
D
14
—
14
—
-18
E
—
8
10
97
100
F
—
—
20
79
100
G
—
—
7
38
74
H
—
-
2
18
65
I
—
8
0
58
82
J
—
-4
25
90
100
K
—
7
10
15
37
M
11
-
11
-
3
Tabelle 3
Toxizität der Benzcycloamidderivaten bei Mäusen
Verbindung
LE>S0
(mg/kg)
männliche Mäuse weibliche Mäuse
E
>1000
>1000
K
750-1000
500-1000
Die Agglutinationshemmwirkung wurde bestimmt, indem man einen Aggregometer vom Typus AG-II (hergestellt durch die Firma Bryston Manufacturing Co.) verwendete. Eine Blutprobe wurde aus Kaninchen entnommen und zwar in Form einer Mischung von Natriumeitrat und Blut in einem Volumenverhältnis von 1:9, worauf dieses Material während 10 Minuten bei 1000 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert wurde. Auf diese Weise erhielt man ein an Blutplättchen reiches Plasma (PRP). Das so erhaltene PRP wurde abgetrennt und die verbleibende Blutprobe nochmals während 15 Minuten bei 3000 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert, um ein an Blutplättchen armes Plasma (PPP) zu erhalten.
Die Anzahl Blutplättchen im PRP wurde nach der Brecher-Clonkite-Methode gezählt und das PRP mit dem PPP verdünnt, um eine PRP-Probe zu erhalten, welche Blutplättchen in einer Menge von 300 000/cm2 enthielt. Diese Probe wurde für einen Adenosindiphosphat (ADP) erzeugten Agglutinationstest verwendet. In gleicher Weise wurde eine PRP-Probe erhalten, welche Blutplättchen in einer Menge von 450 000/mm2 enthielt, um einen durch Kollagen erzeugten Agglutinationstest durchzuführen.
0,01 ml einer Lösung einer Testverbindung mit vorbestimmter Konzentration (wie dies aus den nachstehenden Tabellen hervorgeht) wurde hierauf zu 0,6 ml der nach den obigen Angaben erhaltenen PRP-Probe zugegeben und das Gemisch während 1 Minute bei 37°C inkubiert. Hierauf wurde 0,07 ml einer ADP- oder Kollagenlösung zu diesem Gemisch hinzugegeben. Das Gemisch wurde hierauf auf Lichtdurchlässigkeit getestet, wobei die Veränderungen der Lichtdurchlässigkeit des Gemisches unter Verwendung eines Aggregometers und eines Rührwerkes mit 1100 Umdrehungen pro Minute aufgezeichnet wurde. Bei diesem Test wurde ein Auren Beronal-Puffer (pH 7,35) für die Herstellung von Lösungen von ADP, Kollagen und Testverbindungen verwendet. ADP wurde auf eine Konzentration von 7,5 X 10~5M eingestellt und die Kollagenlösung wurde dadurch erhalten, dass man 100 mg Kollagen mit 5 ml des obigen Puffermaterials anrieb und das so erhaltene, obenauf schwimmende Material als Kollagen induzierendes Produkt verwendete. Adenosin und Acetylsalicylsäure wurden als Vergleichsnormen für ADP erzeugenden Agglutinationstest bzw. den Kollagen erzeugenden Agglutinationstest verwendet. Die Agglutinationshemmwirkung wurde in Prozent, bezogen auf das Agglutinationsverhältnis der Vergleichsproben, bestimmt. Das Agglutinationsverhältnis kann nach der folgenden Gleichung berechnet werden:
c-a
Agglutinationsverhältnis = — X 100
b — ä
worin «A» die optische Dichte des PRP «b« die optische Dichte des PRP, in welchem eine Testverbindimg und ein die Agglutination induzierendes Mittel einverleibt waren, und
«c» die optische Dichte des PPP bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzcycloamidverbindun-gen können entweder als solche oder in Einheitsformen in Verbindung mit üblichen pharmazeutischen Trägermitteln Tieren und insbesonderen Säugetieren und Menschen verabreicht werden. Geeignete Verabreichungsformen umfassen orale Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulate oder orale Lösungen, sublinguale und buccale Verabreichungsformen und schliesslich parenterale Verabreichungsformen, die sich für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung eignen. Um die gewünschte Wirkung zu erzielen, kann die Menge an verabreichter Wirksubstanz in breitem Bereich von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag schwanken. Jede Einheitsdosierung kann ungefähr 1 mg bis 500 mg Wirksubstanz in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Solche geeignete Dosierungen lassen sich 1- bis 4mal pro Tag verabreichen.
Bei der Herstellung solcher fester Präparate, wie Tabletten, wird die Hauptwirksubstanz mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat,
Talk, Gummiarabicum oder dergleichen, vermischt. Tabletten können mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien überschichtet oder in anderer Weise so behandelt werden, dass eine verlängerte oder verzögerte Wirkung zustande kommt und eine bestimmte Arzneimittelmenge kontinuierlich in Freiheit gesetzt wird. Präparate in Kapselform können dadurch erhalten werden, dass man die Wirksubstanz mit einem inerten pharmazeutischen Füllmittel oder Verdünnungsmittel mischt und die so erhaltene Mischung in starre Gelatinekapseln oder in weiche Kapseln einfüllt. Präparate in Sirup- oder Elixierform können die Wirksubstanz zusammen mit Saccharose oder anderen Süssstoffen, Methyl- und Propyl-Parabenen als Antiseptika und geeignete Farbmittel und geschmacksverbessernde Mittel enthalten.
Eine parenteral zu verabreichende Flüssigkeit wird so hergestellt, dass man die Wirksubstanz in einem sterilisierten flüssigen Trägermittel löst. Ein bevorzugter Träger ist Wasser oder Kochsalzlösung. Ein die gewünschte Transparenz, Stabilität und Eignung aufweisendes Präparat wird dadurch erhalten, dass man ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 3 g Wirksubstanz in einer nicht flüchtigen, flüssigen Polyäthylenglycolmischung mit einem Molekulargewicht von 200 bis 1500, welches sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löstlich ist, löst. Die so erhaltene Lösung enthält vorzugsweise Gleitmittel, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvi-oylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol. Ferner können solche Lösungen auch Bakterizide und Fungizide, z.B. Parabene, Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal, enthalten. Gewünsch-tenfalls kann man auch ein isotonisches Mittel, z.B. Zucker oder Natriumchlorid, ein lokales Anästhetikum, ein Stabilisier5
X»
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
621339
12
mittel oder ein Puffermittel zusetzen. Um ferner die Beständigkeit zu erhöhen, kann man die parenteralen Präparate wasserfrei machen, indem man sich der Technik der Gefriertrocknung bedient, wie dies für den Fachmann selbstverständlich ist. Das durch Gefriertrocknung gebildete Pulver kann s unmittelbar vor der Verwendung erneut zubereitet werden.
Beispiel 1
1,64 g 5-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden zu 50 ml konz. Salzsäure hinzugegeben und das erhaltene xo Gemisch während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsflüssigkeit gekühlt, wodurch sich Kristalle ausscheiden. Diese ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen und hierauf aus Wasser umkristallisiert, wobei man 1,5 g 5-(2'-Carboxyäthoxy)-3,4- is dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 221 bis 224°C erhält.
Beispiel 2
1 g 6-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden zu 20 30 ml konz. Salzsäure hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsflüssigkeit gekühlt, wodurch sich Kristalle ausscheiden. Diese ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen und hierauf aus Wasser 2s umkristallisiert, wobei man 0,2 g 6-(2'-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 188 bis 190,5°C erhält.
Beispiel 3 30
0,4 g 7-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril wird zu 25 ml konz. Salzsäure hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsflüssigkeit unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und das Konzentrat aus 35 Wasser umkristallisiert, wobei man 0,2 g 7-(2/-Carboxyäth-oxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, schuppenartigen Kristallen vom Smp. 161 bis 164,5°C erhält.
Beispiel 4 40
1 g 8-(2/-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril wird in 25 ml konz. Salzsäure eingetragen und das erhaltene Gemisch während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt, wodurch Kristalle ausgeschieden werden. Diese ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und hierauf aus Wasser umkristallisiert, wobei man 0,7 g 8-(2/-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydro-carbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 247 bis 248,5°C erhält.
Beispiel 5
18 g N-Äthyl-5-(3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden zu 250 ml einer wässrigen 2n-Natriumhydroxydlösung hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 17 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsflüssigkeit gekühlt und anschliessend durch Zugabe von Salzsäure angesäuert, wodurch Kristalle ausfallen. Die so ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und hierauf aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 14 g N-Äthyl-5-(3'-carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 96 bis 98°C erhält.
Beispiel 6
18 g 6-(3/-Cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden zu 300 ml einer wässrigen 2n-Kaüumhydroxydlösung hinzugegeben und das erhaltene Gemisch unter Rühren während 18 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsflüssigkeit gekühlt und anschliessend durch Zugabe von Salzsäure angesäuert, wodurch Kristalle ausgeschieden werden. Diese ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und hierauf aus Methanol umkristallisiert, wobei man 17,5 g 6-(3'-Carboxy)-prop-oxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form eines farblosen, amorphen, festen Materials vom Smp. 218 bis 220°C erhält.
Beispiele 7 bis 37
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 6, so kann man die in den Tabellen 4 und 5 erwähnten Verbindungen herstellen:
Tabelle 4
*2.
I
0-c-c00h
Beispiel Nr.
Stellung des Substituenten
Ri
Rs
Eigenschaften
Kristallform
Smp. °C
7
5
H
H
H
farblose nadeiförmige Kristalle
278-280
8
5
H
chs
H
farblose nadelförmige Kristalle
246-248,5
9
5
ch3
H
H
farblose nadeiförmige Kristalle
196-198,5
10
5
H
cm ch3
farblose nadelförmige Kristalle
191-192,5
11
6
H
H
H
farblose nadelförmige Kristalle
241,5-244
12
6
H
ch3
H
farblose nadelförmige Kristalle
207-210,5
13
6
H
ch3
chs farblose nadelförmige Kristalle
172-175,5
14
7
H
H
H
farblose nadelförmige Kristalle
262-264
13
Tabelle 4 (Fortsetzung)
621339
Beispiel Nr.
Stellung des Substituenten
R.
R2
R3
Eigenschaften
Kristallform
Smp. °C
15
7
H
CH3
ch3
farblose nadelförmige Kristalle
205-206,5
16
8
H
H
H
farblose nadelförmige Kristalle
227,5-229
17
8
H
CHs
H
farblose nadelförmige Kristalle
184-186
18
8
H
CHs
CH3
farblose nadelförmige Kristalle
232,5-236,5
19
5
H
C2H5
H
farblose nadelförmige Kristalle
247-248
20
5
CHs
CHs
H
farblose nadelförmige Kristalle
148-149
21
5
CH2-CH=CH2
ch3
h farblose nadelförmige Kristalle
144-145
22
5
ch2^}
ch3
h farblose nadelförmige Kristalle
157-160
23
6
h
/—\
c2h5
h farblose nadelförmige Kristalle
197-198
24
6
CH3
h farblose nadelförmige Kristalle
148-149
25
7
h
C2H5
h farblose nadelförmige Kristalle
194-197
26
7
c2h5
/—■ -V
C2H5
h farblose nadelförmige Kristalle
78-79
27
8
cHr\°/
C2H5
h farblose nadelförmige Kristalle
148-150
28
8
h c2h5
h farblose nadelförmige Kristalle
175-180
Beispiel Nr.
Stellung des Substituenten
Ri
R2
R3
Eigenschaften
Kristallform
Smp. °C
29
5
H
ch3
H
farblose flockenartige Kristalle
280-281
30
5
h
C2H5
H
farblose nadelförmige Kristalle
282-284
31
5
CH3
CHs
H
farblose nadelförmige Kristalle
225-227
32
6
H
CHs
H
farblose nadelförmige Kristalle
276-279
33
6
CHr-^^cT)
CHs
H
farblose nadelförmige Kristalle
186-187
34
7
H
CH3
CH3
farblose nadelförmige Kristalle
216-218
35
7
C2H5
C2H5
H
farblose nadelförmige Kristalle
137-139
36
8
H
H
H
farblose nadelförmige Kristalle
278-281
37
8
H
CHs
CH3
farblose nadelförmige Kristalle
217-218
dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen 60 Kristallen vom Smp. 138 bis 142°C erhält.
Beispiel 38
15 g 5-(6'-Cyano)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril werden mit 150 ml Wasser, 150 ml Diaxan und 25 g Natriumhydroxyd versetzt und das erhaltene Gemisch unter Rühren während 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsflüssigkeit gekühlt und anschliessend durch Zugabe von Salzsäure angesäuert, wodurch Kristalle ausgefällt werden. Die so ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und hierauf aus Methanol umkristallisiert, wobei man 13 g 5-(6/-Carboxy)-hexyloxy-3,4-
65 Beispiele 39 bis 60
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 5, so kann man die in den Tabellen 6 und 7 erwähnten Verbindungen herstellen:
Beis
Nr.
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
14 Tabelle 6
B-2
q(CH2)mC(CH2)nC00H IU
Stellung des Rl Substituenten
R2
I
(CH2)mC(CH2)n
I
R3
Eigenschaften Kristallform
Smp. (°C)
5
H
(ch2)3
farbloses amorphes festes Produkt
212-215
5
H
(CH2)4
farbloses amorphes festes Produkt
175-177
5
H
(CH2)io farblose nadelförmige Kristalle
132-133
5
H
CHs
|
farblose nadelförmige Kristalle
195-198
ch2chch2
5
CThCeHs
(CH2)2
farbloses amorphes festes Produkt
185-188
5
CHZCH=CH2
(CH2)S
farblose nadelförmige Kristalle
108-110
6
H
(CH2>4
farblose nadelförmige Kristalle
185-187
6
H
(CH2)Ô
farbloses amorphes festes Produkt
179-181
6
H
(CH2)IO
farblose nadelförmige Kristalle
140-143
6
H
ch3
farbloses amorphes festes Produkt
173-174
ch2chch2
6
H
CHs farblose nadelförmige Kristalle
201-203
ch2ch2ch
6
CHs
(CH2)s farblose nadelförmige Kristalle
156-159
6
CH2-CH=CH2
(CH2)6
farblose nadelförmige Kristalle
95-97
7
H
(CH2)S
farblose nadelförmige Kristalle
207-209
7
H
(CH2)5
farblose nadelförmige Kristalle
181-183
8
H
(CH2)6
farblose nadelförmige Kristalle
192-195
15
621339
Tabelle 7
Beispiel Nr.
Stellung des Substituenten
Rl
R2
(CH2)mCH(CH2)n
Eigenschaften Kristallform
Smp. (°C)
55
5
H
(CH2)3
farblose nadelförmige Kristalle
241-243
56
5
H
(CH2)4
farblose nadelförmige Kristalle
196-197
57
5
H
(CH2)fi farblose nadelförmige Kristalle
163-165
58
5
C2H5
(CH2)3
farblose nadelförmige Kristalle
125-126
59
6
H
(CH2)3
farblose nadelförmige Kristalle
257-258
60
6
H
(CH2)6
farblose nadelförmige Kristalle
201-203
Beispiel 61 30
2,5 g 5-(l'-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden zu 50 ml Äthanol, welches mittels Chlorwasserstoff gesättigt ist, hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 10 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Äthanol unter vermindertem Druck 3S entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer 5 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen. Anschliessend wird die Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform anschliessend durch Destilla- 40 tion entfernt. Der Rückstand wird mit Petroläther zum Auskristallisieren gebracht und hierauf aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther umkristallisiert, wobei man 2,1 g 5-(l'-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 108 bis 109°C 45 erhält.
Beispiel 62
2,3 g 6-(l -Carboxy)-äthoxy-carbostyril und 1,5 g Cyclohe-xanol werden zu 50 ml Benzol hinzugegeben und das Gemisch 50 anschliessend unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur unter Entfernung des sich bildenden Wassers während 15 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die erhaltene 55
Lösung wird zuerst mit einer 5 %igen wässrigen Natriumhydro-gencarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, worauf die Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Anschliessend wird das Chloroform durch Destillation entfernt und der Rückstand mit Petroläther zum Auskristallisieren gebracht und hierauf aus einer Mischung von Chloroform und Petroläth'er umkristallisiert, wobei man 2,2 g 6-(l'-Cyclohexyloxycarbonyl)-äthoxy-carbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 162 bis 163°C erhält.
Beispiel 63
2,5 g 7-(l'-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in kleinen Portionen in eine Lösung von 2 g Thionylchlo-rid in 20 ml n-Amylalkohol eingerührt und dabei von aussen mit Eis gekühlt. Das erhaltene Gemisch wird dann bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit in 200 ml Äthylacetat gegossen, nacheinander mit einer Äthylacetatlö-sung, einer wässrigen 5%igen Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen und hierauf mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Äthylacetat durch Destillation entfernt und der Rückstand aus Petroläther zum Auskristallisieren gebracht und hieraus aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther umkristallisiert, wobei man 2,2 g 7-(l'-n-Amyloxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 78 bis 80°C erhält.
Beispiele 64 bis 129
Arbeitet man nach den Angaben in Beispiel 61, so lassen sich die in den Tabellen 8 und 9 aufgezählten Verbindungen herstellen:
621339
16
Tabelle 8
r2
I .
0-ç-C00R5 R-j n o
Beispiel Stellung des Rj Nr. Substi tuenten
Rs
Eigenschaften Kristallform
Smp. (Sdp.) °C
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H H
H
H
CHs CHs
CHs CHs CHs
H H
H
H H H
CHs H
H H H
CHs H
CHs H
CHs n-CsHu gh2"^3
<D
CHs n-CsHv iso-C3H7
11-C4H9
11-C5H11
Ì-C5H11 <=>
C2H5 H Ì-C3H7
C2H5 H n-Butyl
C2H5 H i-CsHii farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle
179-180 144-145
163-164
162-163 137-138 111-112 134-135 103-104 102-103 107-108
132-134
116-117
120-121 77-78 92-93
Beis
Nr.
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
17
621339
Tabelle 8 (Fortsetzung)
Stellung des Rj Substituenten
R3 R5
Eigenschaften
Kristallform
Smp. (Sdp.) °C
H
H
CHs
CH2-(3
C2H5 H CH2
CHs H
-o
<s>
C2H5 H CHs H C2H5
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle
109-110
123-124
44-45
75-78
5 5
5
6
CH2-CH=CH2 CHs CHs C2H5
ch2_~C3
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
CHs H
H
H
H
CHs CHs CHs
H H
H H
H
H
H
CHs H
H
H
H
CHs H
CHs H
CHs H
C2H5 C2H5
n-CsHu CHs n—C4H9
i-CsHu
-O
CH2
CHs i-CsH?
n-GtHç
n-CsHu
CH2CH3
CH
CH2CH2CH3
®
CH2
farbloses öl farbloses öl farbloses öl farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose platten-förmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle
(Sdp.0,5157-158) (Sdp.0,6160-162)
(Sdp.0.6 211-213) 155-156
118-119
77-78
151-152 139-140 125-126 102-103 88-89
95-96
121-122
farblose platten- 152-153 förmige Kristalle
621339
18
Tabelle 8 (Fortsetzung)
Beispiel Nr.
Stellung desSubsti-
tuenten
Rt
R2
R3
R5
Eigenschaften Kristallfonn
Smp. (Sdp.) °C
97
6
H
C2H5
H
C2H5
farblose platten-förmige Kristalle
86-87
98
6
H
C2H5
H
n-CsH?
farblose nadelförmige Kristalle
100-101
99 100
6 6
H
CHs
C2H5 CHs
H H
Ì-C3H7 C2H5
farbloses öl
112-113
(Sdp.o,65170-172)
101
6
CHs
C2H5
H
C2H5
farbloses Öl
(Sdp.0,6 160-162)
102
6
CH2-
O'
CHs
H
C2H5
farbloses Öl
(Sdp.0,8 185-188)
103
7
H
CHs
H
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
85-86
104
7
H
CHs
CHs
CH2^)
farblose nadelförmige Kristalle
98-99
105
7
H
C2H5
H
C2H5
farblose platten-förmige Kristalle
83-85
106
7
C2H5
C2H5
H
C2H5
farbloses Öl
(Sdp.2188-190)
107
8
H
CHs
H
CHs farblose platten-förmige Kristalle
103-104
108
8
H
C2H5
H
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
71-72
109
8
CH2~
0
C2H5
H
CH2-O
farblose nadelförmige Kristalle
99-101
Beispiel Stellung des Rj Nr. Substituenten
Eigenschaften
Kristallform
Smp. (Sdp.) °C
110
H
H
H
CHs farblose nadelförmige Kristalle
256-258
111
H
CHs H
CHs farblose nadelförmige Kristalle
196-198
19
Tabelle 9 (Fortsetzung)
621339
Beispiel Stellung des R, Nr. Substituenten
Eigenschaften
Kristallform
Smp. (Sdp.) °C
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
CHs H
CHs H
CHs H
CHs H
CHs H
C2H5 H
C2H5 H
CHs CHs H
CHs H
CHs H
C2H5 H
C2H5 H
n-CsH?
Ì-C3H7
n-CsHu
0
CH2
C2H5
n—C4H9
C2H5
C2H5 CHs H C2H5
H H H CHs
C2H5
n-C4H9
C2H5
n-CsH7
CHs CHs C2H5
C2H5 C2H5 H C2H5
H H H C2H5
H
CHs CHs C2H5
farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farbloses öl farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle farbloses öl farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle
153-154 182-183 151-152 176-177 182-183 147-149 144-145
69-71
(Sdp.0,8 185-187) 204-206
159-161
136-137 129-130 120-122
137-140
(Sdp.o,4 183-184) 119-120
126-128
Beispiel 130
4,0 g 5-(4'-Carboxy)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 40 mg p-Toluolsulfonsäure werden zu 40 ml n-Propanol hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 10'/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsflüssigkeit mit 50 ml Chloroform und 50 ml einer 5%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt und hierauf geschüttelt. Alsdann wird die organische Schicht abgetrennt, mit einer 5%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und hierauf mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Schliesslich wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand es aus Methanol umkristallisiert, wobei man 4,0 g 5-(4'-Propoxy-carbonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 94 bis 96°C erhält.
621339
20
Beispiel 131
2,7 g 5-(3-Carboxy)-propoxy-N-äthyl-3,4-dihydrocarbosty-ril, 20 mg p-ToluoIsulfonsäure und 0,9 g n-Amylalkohol werden zu 27 ml gereinigtem Benzol hinzugegeben und das erhaltene Gemisch unter Rühren während 13 V2 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 50 ml einer wässrigen 5 %igen Natriumhydroxydlösung versetzt und anschliessend geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit einer 5 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand einer fraktionierten Destillation unterworfen,
wobei man 3,1 g 5-(3'-Amyloxycarbonyl)-propoxy-N-äthyl-3,4-dihydrocarbostyril in Form eines farblosen Öls, Sdp.0,5 202 bis 204°C, erhält.
ro
Beispiel 132
4,2 g 6-(6'-Carboxy)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril, 40 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,6 g Benzylalkohol werden zu 42 ml gereinigtem Benzol hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 15 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit in der gleichen Weise wie in Beispiel 131 behandelt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man 4,8 g 6-(6'-Benzyl-oxycarbonyl)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 98 bis 100°C erhält.
Beispiele 133 bis 175 Arbeitet man nach den Angaben in Beispiel 130, so lassen sich die in den Tabellen 10 und 11 erwähnten Verbindungen herstellen:
Tabelle 10
0(ch2)mç(ch2)nc00r5
hri t
Beispiel Nr.
Stellung des Substituenten
Rl
R2
1
(CH2)mC(CH2)n
1
R3
R5
Eigenschaften Kristallform
Smp. (Sdp.) °C
133
5
H
(CH2)3
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
171-173
134
5
H
(CH2)4
n-C3H7
farblose nadelförmige Kristalle
130-131
135
5
H
(CH2)4
i-CsHu farblose nadelförmige Kristalle
134-136
136
5
H
(CH2)Ô
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
138-139
137
5
H
(CH2)6
ŒfeCeHs farblose nadelförmige Kristalle
111-112
138
5
C2H5
(CH2>3
C2H5
farbloses öl
(191-193/0,55)
139
5
H
CHs
1
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
148-149
CH2CHCH2
140
6
H
(CH2)3
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
130-132
141
6
H
(CH2)3
n-CsHu farblose nadelförmige Kristalle
96-97
142
6
H
(CH2)6
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
129-130
143
6
H
(CH2)6
CH2C6H5
farblose nadelförmige Kristalle
141-143
144
6
CHs
(CH2)3
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
89-90
Beisj
Nr.
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
21
Tabellell r2
0(ch2)mç(ch2)nc00r5
h
Stellung des Ri Substituenten
R2
I
(CH2)mCH(CH2)n
I
R3
R5
Eigenschaften Kristallform
H
(CH2>
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
H
(CH2)3
Ì-C3H7
farblose nadelförmige Kristalle
H
(Cm)3
n-CsHu farblose nadelförmige Kristalle
H
(CH2)3
farblose nadelförmige Kristalle
H
(CH2>
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
H
(CH2)4
i-CsHii farblose nadelförmige Kristalle
H
(CH2)6
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
H
(CH2)6
n-C4H9
farblose nadelförmige Kristalle
H
(CH2)6
CH2C6H5
farblose nadelförmige Kristalle
H
(CHOio
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
H
CH3
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
CH2CHCH2
H
CH3 1
n-C4H9
farblose nadelförmige Kristalle
CH2-CH-CH2
C2H5
(CH2)3
C2H5
farbloses öl
CH2CH=CH2 (CH2> CH2-(3 (CH2)6
I-C3H7 farbloses Öl
II-C4H9 farblose nadelförmige Kristalle
6
H
(CH2)2
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
6
H
(CH2)3
C2h5
farblose nadelförmige Kristalle
6
H
(CH2)3
Ì-C3H7
farblose nadelförmige Kristalle
6
H
(CH2)3
n-CsHu farblose nadelförmige Kristalle
6
H
(CH2>4
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
6
H
(CH2)4
n-CsHu farblose nadelförmige Kristalle
6
H
(CH2)6
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
621339
22
Tabellell (Fortsetzung)
Beispiel Nr.
Stellung des Substituenten
Rl
R2
(CH2)mCH(CH2)n
I
R3
R5
Eigenschaften Kristallform
M.p. (Sdp.) °C
167
6
H
(CH2)l0
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
99-102
168
6
H
CHs
1
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
59-61
1
CH2-CH-CH2
CH2-0
169
6
H
CHs
1
CH2-CH-CH2
farblose nadelförmige Kristalle
63-64
170
6
H
CH3 CH2CH2CH
C2H5
farbloses Öl
(206-208/0,6)
171
6
CHs
(CH2>
C2H5
farbloses Öl
(197-199/0,7)
172
7
H
(CH2)S
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
71-72
173
7
H
(CH2)5
n-C4H9
farblose nadelförmige Kristalle
82-84
174
8
H
(CH2>2
n-C3H7
farblose flockenartige Kristalle
86-87
175
8
H
(CH2)6
n-CsHv farbloses Öl
(213-214/0,6)
Beispiel 176
5 g wasserfreier Chlorwasserstoff werden innerhalb von ungefähr 4 Stunden in eine Lösung eingeführt, welche 6 g wasserfreies Äthanol, 300 ml wasserfreien Äther und 25 g 5-(4'-Cyano)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril enthält, wobei man während dieser Zugabe rührt und die Temperatur durch Aus-senkühlung mit einer Mischung von Eis und Methanol auf -10°C bis -5°C hält. Diese Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 20 Stunden gerührt und hierauf in 50 ml einer 20%igen Salzsäurelösung gegossen, wobei man die Temperatur auf 30 bis 40°C hält. Nach dem Rühren bei der gleichen Temperatur während 10 Minuten wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht zuerst mit Wasser, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbo-natlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen und hierauf mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man 12 g 5-(4'-Äthoxycarbonyl)-but-oxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 118 bis 120°C erhält.
Beispiel 177
5 g wasserfreier Chlorwasserstoff werden innerhalb von
30 ungefähr 5 Stunden unter Rühren in eine Lösung, welche 7 g wasserfreies Äthanol, 300 ml wasserfreiem Äther und 26 g N-Äthyl-5-(3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril enthält, eingeführt, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung mit einer Mischimg von Eis und Methanol auf -10°C bis -5°C 3s gehalten wird. Diese Lösung wird hierauf während 15 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und dann in 50 ml einer 20%igen Salzsäurelösung gegossen, wobei man die Temperatur auf 30 bis 40°C hält. Nach dem Rühren bei der gleichen Temperatur während 10 Minuten wird die Lösung mit Äthyl-40 acetat extrahiert und die Äthylacetatschicht zuerst mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen und hierauf mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand unter vermindertem 45 Druck destilliert, wobei man 15 g N-Äthyl-5-(3'-äthoxycarbo-nyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen Flüssigkeit vom Sdp.0,9189 bis 191°C erhält.
Beispiele 178 bis 237 50 Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 177, so kann man die in der Tabelle 13 wiedergegebenen Verbindungen herstellen:
Beispiel Stellung des Rt Nr. Substituenten r3
Eigenschaften
Kristallform
Smp. (Sdp.) °C)
178 5 H H H C2H5 farblose nadelförmige Kristalle 146-148
Beisp
Nr.
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
23
Tabelle 12 (Fortsetzung)
Stellung Rt des Substituenten
Eigenschaften Kristallform
5
H
CHs
H
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
5
H
CHs
CHs
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
5
CHs
H
H
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
6
H
H
H
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
6
H
CHs
H
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
6
H
CHs
CHs
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
7
H
H
H
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
7
H
CHs
CHs
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
8
H
H
H
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
8
H
CHs
H
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
8
H
CHs
CHs
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
5
H
H
H
CHs farblose nadelförmige Kristalle
5
H
H
H
n-CsHu farblose nadelförmige Kristalle
H
H H cm-/])
farblose nadelförmige Kristalle
H
H
H
farblose nadelförmige Kristalle
H
CHs
H
CHs farblose nadelförmige Kristalle
H
H
H
n-CsH?
farblose nadelförmige Kristalle
H
H
H
ÌSO-C3H7
farblose nadelförmige Kristalle
H
H
H
n-CtH9
farblose nadelförmige Kristalle
H
H
H
n-CsHu farblose nadelförmige Kristalle
H
H
H
iso-CsHn farblose nadelförmige Kristalle
H
H H CH2-(3
farblose nadelförmige Kristalle
5
H
H
H
farblose nadelförmige Kristalle
5
H
C2H5
H
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
5
H
C2H5
H
ÌSO-C3H7
farblose nadelförmige Kristalle
5
H
C2H5
H
n—C4H9
farblose nadelförmige Kristalle
5
H
C2H5
H
iso-CsHn farblose nadelförmige Kristalle
5
H
C2H5
H
chO
farblose nadelförmige Kristalle
5
5
5
5
5
5
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
7
7
24
Tabelle 12 (Fortsetzung)
Ri
Eigenschaften
Kristallform
Smp. (Sdp.) °C
H
CHs
C2H5 H CHs H C2H5
(!)
farblose nadelförmige Kristalle 123-124
farblose nadelförmige Kristalle 44-45
CH\__/
CHs
H
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
75-78
CH2-CH=
CH2CH3
H
C2H5
farbloses Öl
(Sdp.0,5 157-158)
CHs
C2H5
H
C2H5
farbloses öl
(Sdp.0,6 160-162)
CH2<3
CHs
H
n-CsHu
Öl
(Sdp.0,6 211-213)
H
H
H
CHs farblose nadelförmige Kristalle
155-156
H
H
H
n-CtH9
farblose nadelförmige Kristalle
118-119
H
H
H
iso-CsHn farblose nadelförmige Kristalle
77-78
H
H
H
cnQ
farblose nadelförmige Kristalle
151-152
H
CHs
H
CHs farblose nadelförmige Kristalle
139-140
H
CHs
H
ÌSO-C3H7
farblose nadelförmige Kristalle
125-126
H
CHs
H
n-C4H9
farblose nadelförmige Kristalle
102-103
H
CHs
H
n-CsHu farblose nadelförmige Kristalle
88-89
CH2CH3
/
CH \
H
CHs
H
farblose plattenförmige Kristalle
95-96
\
CH2CH2CH3
H H
CHs CHs
H H
<«>
farblose nadelförmige Kristalle farblose plattenförmige Kristalle
121-122 152-153
H
C2H5
H
C2H5
farblose plattenförmige Kristalle
86-87
H
C2H5
H
n-CsH7
farblose nadelförmige Kristalle
100-101
H
C2H5
H
ÌSO-C3H7
farblose nadelförmige Kristalle
112-113
CHs
CHs
H
C2H5
farbloses Öl
(Sdp.o,65 170-172)
CHs
C2H5
H
C2H5
farbloses Öl
(Sdp.0.6 160-162)
cmC3
H H
CHs H C2H5
CHs H CHs CHs CH:
C2H5
farbloses Öl farblose nadelförmige Kristalle farblose nadelförmige Kristalle
(Sdp.1,8 185-188)
85-86 98-99
25
Tabelle 12 (Fortsetzung)
621339
Beispiel Nr.
Stellung des Substituenten
R.
R2
R3
R5
Eigenschaften Kristallform
Smp. (Sdp.) °C
232
7
H
C2H5
H
C2H5
farblose plattenförmige Kristalle
83-85
233
7
H
C2H5
H
n-CsHu farblose nadelförmige Kristalle
78-80
234
7
C2H5
C2H5
H
C2H5
farbloses Öl
(Sdp.2,0 188-190)
235
8
H
CH3
H
CHs farblose plattenförmige Kristalle
103-104
236
8
H
C2H5
H
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
71-72
237
8
CH2^
C2H5
H
-O
farblose nadelförmige Kristalle
99-101
Beispiel 238
5 g wasserfreier Chlorwasserstoff wird innerhalb von ungefähr 5 Stunden unter Rühren in eine Lösung eingeführt, welche aus 11g wasserfreiem Amylalkohol, 300 ml wasserfreiem Äther und 23 g 6-(3'-Cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril besteht, wobei man die Temperatur durch Aussenkühlung mit einer Mischung von Eis und Methanol auf -10°C bis -5°C hält. Diese Lösung wird dann während weiteren 15 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und anschliessend in 50 ml einer 20%igen Salzsäurelösung unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 30 bis 40°C gegossen. Nach dem Rühren bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht zuerst mit
25
30
Wasser, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbo-natlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen und anschliessend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 14 g 6-(3'-Amyloxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihy-drocarbostyril in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle vom Smp. 75 bis 77°C erhält.
Beispiele 239 bis 281 Arbeitet man nach den Angaben, wie sie in Beispiel 176 gemacht worden sind, so kann man die in den Tabellen 13 und 14 wiedergegebenen Verbindungen erhalten:
Tabelle 13 ■ ^
q(ch2)mc(ch2)nc00r5
Beispiel Stellung des Rl Nr. Substi tuenten
R2 R5
I
(CH2)mC(CH2)n
I
R3
Eigenschaften Kristallform
Smp. (Sdp.) °C
239
240
241
242
H H H
H
(CHZ)3 (CH2)3 (CH2)3
(CH2)3
C2Hs
Ì-C3H7
n-CsHu
<D
farblose nadelförmige Kristalle 114-116
farblose nadelförmige Kristalle 128-130
farblose nadelförmige Kristalle 112—114
farblose nadelförmige Kristalle 122—124
243
244
H H
(CH2)4 n-C3H7 farblose nadelförmige Kristalle 94—96
(CH2)4 Ì-C5H11 farblose nadelförmige Kristalle 96-98
621339
26
Tabelle 13 (Fortsetzung)
Beispiel Stellung des Rl R2 R5 Eigenschaften
Nr. Substi- |
tuejiten (CH2)mC(CH2)n Kristallform Smp. (Sdp.) °C
I
R3
245
5
H
(CH2)6
c2h5
farblose nadelförmige Kristalle
98-100
246
5
H
(CH2)6
n—C4H9
farblose nadelförmige Kristalle
79-81
247
5
H
(CH2>
CH2C6H5
farblose nadelförmige Kristalle
84-86
248
5
H
(CH2)io
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
97-99
249
5
H
CHs
1
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
95-97
CH2CHCH2
250
5
H
CHs n—C4H9
farblose nadelförmige Kristalle
84-85
CH2CHCH2
251
5
C2H5
(CH2)s n-CsHu farbloses Öl
(202-204/0,5)
252
5
CH2CH=CH2
(CH2)s
Ì-C3H7
farbloses Öl
(185-187/0,8)
253
5
CH2C6H5
(CH2)6
n—C4H9
farblose nadelförmige Kristalle
46-48
254
6
H
(CH2)2
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
136-137
255
6
H
(CH2)S
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
113-115
256
6
H
(CH2)s
Ì-C3H7
farblose nadelförmige Kristalle
104-105
257
6
h
(CH2)4
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
115-118
258
6
H
(CH2)4
n— C5H11
farblose nadelförmige Kristalle
72-74
259
6
H
(CH2)6
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
103-105
260
6
H
(CH2)6
CH2C6H5
farblose nadelförmige Kristalle
98-100
261
6
H
(CH2)io
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
99-102
262
6
H
CHs
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
59-61
CH2-CH-CH2
263
6
H
CHs
1
CH2{3
farblose nadelförmige Kristalle
63-64
1
CH2-CH-CH2
264
6
H
CHs 1
C2H5
farbloses Öl
(206-208/0,6)
CH2CH2CH
265
6
CHs
(CH2)s
C2H5
farbloses Öl
(197-199/0,7)
266
7
H
(CH2)s
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
71-72
267
7
H
(CH2)5
n-C4H9
farblose nadelförmige Kristalle
82-84
268
8
H
(CH2)2
n—C3H7
farblose flockenartige Kristalle
86-87
269
8
H
(CH2)6
n-CsH?
farbloses Öl
(213-214/0,6)
27 621339
Tabelle 14
f2
0(CH2)mCH(CH2)nC00R5
Odo i
Ri
Beispiel Stellung des Rl R2 R5 Eigenschaften
Nr. Substi- I
tuenten
(CH2)mCH(CH2)n
Kristallform
Smp. (Sdp.) °C
270
5
H
(CH2)3
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
171-173
271
5
H
(CH2)4
n-CsH?
farblose nadelförmige Kristalle
130-131
272
5
H
(CH2)4
i-CsHn farblose nadelförmige Kristalle
134-136
273
5
H
(CH2)6
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
138-139
274
5
H
(CH2)6
CH2C6H5
farblose nadelförmige Kristalle
111-112
275
5
C2H5
(CH2)3
C2H5
farbloses öl
(191-193/0,55)
276
5
H
CH3
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
148-149
CH2CHCH2
277
6
H
(CH2)3
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
130-132
278
6
H
(CH2)3
n-CsHu farblose nadelförmige Kristalle
96-97
279
6
H
(CH2)Ô
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
129-130
280
6
H
(CH2)6
CH2C6H5
farblose nadelförmige Kristalle
141-143
281
6
CH3
(CH2)3
C2H5
farblose nadelförmige Kristalle
89-90
Beispiel 282
Zu einer Lösung von 2,6 g 5-(l'-Äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril in 30 ml Dimethylformamid gibt man 300 mg Natriumhydrid hinzu und rührt dann das Gemisch so lange, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hat. 50 Hierauf wird das Gemisch mit 2,8 g Methyljodid versetzt und anschliessend während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, wobei Natriumjodidkristalle ausfallen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren entfernt und das Dimethylformamid durch Destillation beseitigt. Anschliessend 55 wird der Rückstand aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther umkristallisiert, wobei man 2,5 g N-Methyl-5-(l -äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 44 bis 45°C erhält. 60
Beispiel 283
Eine Lösung von 2,5 g 5-(4'-n-Propoxycarbonyl)-n-butoxy-carbostyril in 50 ml Methanol wird mit 0,1 g Palladiumschwarz versetzt und das erhaltene Gemisch während 8 Stunden unter 65 einem Wasserstoffdruck von 2,5 Atm. reduziert. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Anschliessend wird das
Konzentrat aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,9 g 5-(4'-n-Propoxycarbonyl)-n-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 94 bis 96°C erhält.
Beispiel 284
50 ml Dioxan werden mit 2,6 g 6-(2'-Äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 3,8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon versetzt und das Gemisch während 10 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsflüssigkeit gekühlt, wobei sich Kristalle ausscheiden. Diese ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingeengt. Das Konzentrat wird in Äthylacetat gelöst und die entstandene Äthylacetatlösung zuerst mit einer wässrigen 5%igen Natriumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und schliesslich mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Äthylacetat entfernt und der Rückstand der Säulenchromatographie mittels Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat als Entwicklerlösungsmittel unterworfen. Das entstandene Eluat wird eingeengt und das Konzentrat aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,9 g 6-(2'-Äthoxycarbonyl)-Äthoxycarbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 159 bis 161°C erhält.
621339
28
Herstellung von Ausgangsprodukten a) 200 ml Äthanol werden mit 32 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 17 g Natriumäthylat und 1 g Kaliumjodid versetzt und das erhaltene Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei eine Lösung gebildet wird. In diese Lösung werden tropfenweise 56 g 1,6-Dibromhexan hinzugegeben und das entstandene Gemisch während 12 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit gekühlt, wobei sich Kristalle bilden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen, mit einer wässrigen 0,5n-Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und schliesslich aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 40 g 5-(6-Brom)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 135 bis 136°C erhält.
b) 200 ml Dimethylsulfoxyd werden mit 26 g 5-(6'-Brom)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril und 5,5 g gepulvertem Natri-umcyanid versetzt und das erhaltene Gemisch während 5 Stunden unter Rühren auf 100 bis 110°C erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsflüssigkeit in 1,5 Liter Wasser gegossen, wobei sich Kristalle bilden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 21 g 5-(6'-Cyano)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril als farbloses, amorphes, festes Material vom Smp. 169 bis 172cC erhält.
c) Eine Lösung von 3,3 g metallischem Natrium in 200 ml Äthanol wird mit 19 g N-Äthyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbo-styril und 2 g Natriumjodid versetzt und das erhaltene Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.
s Hierauf wird das Gemisch mit 24 g 3-Cyanopropylbromid versetzt und anschliessend während 10 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit eingeengt und das Konzentrat in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wird zuerst mit einer wässrigen 0,5n-io Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und anschliessend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Äthylacetats durch Einengen wird der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 15 g N-Äthyl-5-(3/-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form is eines farblosen, amorphen, festen Materials vom Smp. 74 bis 76°C erhält.
d) Eine Suspension von 11,4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocar-bostyril in 37,1 g Acrylonitril wird mit 2 ml einer 40%igen
20 Methanollösung von Triton B versetzt und dann während 8V2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Die Reaktionsflüssigkeit wird gekühlt, wobei sich Kristalle ausscheiden, die durch Fütrieren gewonnen und aus Methanol umkristallisiert werden. Auf diese Weise erhält man 6,5 g 5-25 (2/-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen vom Smp. 217 bis 222,5°C.
B

Claims (20)

  1. 621339
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    0(CH2)m-A-(CH2)n-C00%
  2. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A den Rest:
    R2
    I
    -C-
    rs worin Ri das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest bedeutet, B den Rest -CEb-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- darstellt, A den Rest io bedeutet, worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  3. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A den Rest -CH=CH- bedeutet.
  4. 5. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, ls dass B den Rest -CH2- bedeutet.
  5. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass A den Rest
    R2
    R2 20
    -C-
    -c-
    r3
    r3
    worin R2 und R3, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder den Rest -CH=CH~ bedeutet, Rs einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, m und n jeweils die Zahl 0 oder eine positive ganze Zahl bedeuten und die Summe m + n die Zahl 11 nicht übersteigt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    30
    0(CH2)m-A-(CH2)nCN
    Oca
    •N 0 I
    %
    worin Ri, B, A, m und n die obigen Bedeutungen haben, hydrolisiert, um eine Verbindung der folgenden Formel zu erhalten:
    0(CH2)m-A-(CH2)nC00H
    worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet.
  6. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen herstellt: 6-(3/-Äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, 6-(3'-Äthoxycarbonyl)-propoxycarbostyril,
    5-p'-Äthoxycarbony^-propoxy-S^-dihydrocarbostyril, 5 -(3'-Äthoxycarbonyl) -propoxycarbostyril, N-Methyl-6-(3/-äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
    6-(3'-Äthoxycarbonyl-2'-methyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, 6-(3/-Äthoxycarbonyl-3'-methyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
    6-(2/-Äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril, - 6-(4/-n-Pentoxycarbonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril, ( VI ) S-fl'-Äthoxycarbony^-äthoxy-S^-dihydrocarbostyril, N-Allyl-5-(l/-äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
    6-(3/-Isopropoxycarbonyl)-propoxy-45 3,4-dihydrocarbostyril,
    5-(3'-Cyclohexyloxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
    6-[(3'-Äthoxycarboxy)-2']-propenyloxy-3,4-dihydrocarbostyril,
    so 5-(3'-Äthoxycarbonyl)-propoxy-2-oxyindol.
  7. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel:
    35
    40
    (I-b)
    R1
    und hierauf die erhaltene Verbindung der Formel I-b mit einem Alkohol der Formel:
    0(CH2 )m-A-( Ctl2 )n-C00R5 -B
    r^o I
    H
    (I-d)
    RsOH durch Umsetzung mit einem Halogenid der Formel:
    65
    worin Rs die obige Bedeutung hat, umsetzt.
  8. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, R'iX
    dass B den Rest -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet.
    3
    621339
    worin R'i einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und X ein Halogen bedeuten, in entsprechende Verbindungen der Formel:
    0(CH2)m-A-(CH2)n-C00R5
    -b r^o
    (I-e)
    überführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene A3-Verbindungen der Formel:
    0(ch2)m-a-(ch2)nc00r5
    überführt.
  10. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel I-a, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel VI mit einem Alkohol der Formel:
    RsOH
    l«
    (I-f)
    25
    worin R 'i das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, durch Reduktion in entsprechende 3,4-Dihydroderivate der Formel:
    30
    worin Rs die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, der Alkoholyse unterwirft.
  11. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass B den Rest -CH2-CH2- oder -CH=CH— bedeutet.
  12. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass A den Rest:
    R2
    I
    -C-
    I
    Rs bedeutet, worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  13. 14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass A den Rest -CH=CH- bedeutet.
  14. 15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass B den Rest -ch2- bedeutet.
  15. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass A den Rest
    0(ch2)m-a-(ch2)nc00r5
    N 0
    I
    rl»
    (I-g)
    überführt.
  16. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 3,4-Dihydroverbindungen der Formel:
    0(CH2)m-A-(CII2)nC00R5
    durch Dehydrierung in entsprechende Verbindungen der Formel:
    0(CH2)m-A-(CH2)nC00R5
    R2
    I
    -c-
    r3
    40
    (I-h)
    45
    50
    (I-i)
    60
    65
    worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen herstellt: 6-(3'-Äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, 6-(3'-Äthoxycarbonyl)-propoxycarbostyril, 5-(3'-Äthoxycarbonyl)~propoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
    5-(3'-Äthoxycarbonyl)-propoxycarbostyril, N-Methyl-6-(3'-äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
    6-(3'-Äthoxycarbonyl-2/-methyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, 6-(3/-Äthoxycarbonyl-3'-methyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
    6-(2'-Äthoxycarbonyl)-äthoxy-
    3,4-dihydrocarbostyril,
    6-(4'-n-Pentoxycarbonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
    5-(l'-Äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
    N-Allyl-5-(l'-äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
    6-(3'-Isopropoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
    5-(3/-Cyclohexyloxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
    6-[(3'-Äthoxycarboxy)-2']-propenyloxy-
    621339
    3,4-dihydrocarbostyril, 5-(3-Äthoxycarbonyl)-propoxy-2-oxyindol.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel:
    0(CH2)m-A-(CH2)n-C00R5 -B
    i r I
    H
    0
    (I-d)
    durch Umsetzung mit einem Halogenid der Formel:
    R'iX
    worin R'i einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und X ein Halogen bedeuten, in entsprechende Verbindungen der Formel:
    0(cH2)m-A-(CH2)n-C00R5
    -B
    (I-e)
    überführt.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene A3-Verbindungen der Formel:
    0(CH2)m-A-(CH2)nC00R5
    40
    (I-f)
    worin R' l das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, durch Reduktion in entsprechende 3,4-Dihydroderivate der Formel:
    0(CH2)m-A-(CH2)nC0C»5
    (I-g)
    überführt.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 3,4-Dihydroverbindungen der Formel:
    0(CII2'm-A-(CII2)nCOOR5
    (I-h)
    10
    durch Dehydrierung in entsprechende Verbindungen der Formel:
    15
    0(CH2)m-A-(CH2)nC00R5
    20
    (I-i)
    25
    überführt.
    30
    so
    55
    60
    65
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4313947A (en) * 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
NZ187452A (en) * 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation
AT374184B (de) * 1978-02-17 1984-03-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen carbostyril- und oxindolderivaten
AT374185B (de) * 1978-02-17 1984-03-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen carbostyril- und oxindolderivaten
SU843739A3 (ru) * 1978-02-17 1981-06-30 Карл Томэ Гмбх (Фирма) Способ получени карбостириловыхили ОКСиНдОлОВыХ пРОизВОдНыХ
JPS5535019A (en) * 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
DE2909035A1 (de) * 1979-03-08 1980-09-18 Hoechst Ag 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-chinolon und verfahren zu dessen herstellung
DE2909779A1 (de) * 1979-03-13 1980-09-18 Thomae Gmbh Dr K Neue indolderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
AT375925B (de) * 1979-07-14 1984-09-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen carbostyrilderivaten
AT376209B (de) * 1979-07-14 1984-10-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen carbostyrilderivaten
AT383594B (de) * 1980-02-29 1987-07-27 Otsuka Pharma Co Ltd Verfahren zum herstellen von neuen carbostyrilderivaten und ihren salzen
JPS56122356A (en) * 1980-02-29 1981-09-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
DE3165998D1 (de) * 1980-06-18 1984-10-18 May & Baker Ltd Indole and indoline derivatives
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
DE3124699A1 (de) * 1981-06-24 1983-01-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0.)alken-(2)-one-(5),verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4442111A (en) * 1981-07-25 1984-04-10 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2
DE3300522A1 (de) * 1982-01-21 1983-07-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3,3-dialkyl- und 3,3-alkylen-indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate sie enthaltend
US4578381A (en) * 1982-07-05 1986-03-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US4551459A (en) * 1983-02-16 1985-11-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of treating heart failure using (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides
US4663320A (en) * 1983-02-16 1987-05-05 Syntex (U.S.A.) Inc. (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinoazolinyl)oxyalkylamides, compositions and the use thereof
US4490371A (en) * 1983-02-16 1984-12-25 Syntex (U.S.A.) Inc. N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides
DE3310891A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
DE3317653A1 (de) * 1983-05-14 1984-11-15 Gödecke AG, 1000 Berlin 2-alkylthio-1-aminoalkyl-2-pyrrolin-3-carbonitrile, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der prophylaxe und therapie thrombotischer zustaende
US4657929A (en) * 1983-10-25 1987-04-14 Fisons Plc Compounds
US4582909A (en) * 1984-02-02 1986-04-15 Warner-Lambert Company Benzobicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators
DK69285A (da) * 1984-02-15 1985-08-16 Syntex Inc Tetrahydroimidazolderivater
US4670434A (en) * 1985-11-14 1987-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors
DK167187A (da) 1986-04-02 1987-10-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse
DE3803775A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
JP2753622B2 (ja) 1988-05-02 1998-05-20 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
WO1993004042A1 (fr) * 1991-08-23 1993-03-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de carbostyrile et antiagregant plaquettaire
EP1091955A1 (de) 1998-03-31 2001-04-18 Warner-Lambert Company Llc Chinolone als serinproteasehemmer
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
GB201520568D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 Immunocore Ltd Peptides
GB201520550D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 Immunocore Ltd & Adaptimmune Ltd Peptides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1216878B (de) * 1963-04-02 1966-05-18 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von coronargefaesserweiternden Derivaten des 7-Hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydrochinolins
GB1058822A (en) * 1963-07-30 1967-02-15 Ici Ltd 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives
CH489497A (de) * 1967-01-25 1970-04-30 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
DE2331223C2 (de) 1972-06-19 1984-11-22 Kohjin Co., Ltd., Tokio / Tokyo S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
CH578526A5 (de) * 1972-06-23 1976-08-13 Sandoz Ag
AR207554A1 (es) * 1972-12-02 1976-10-15 Otsuka Pharma Co Ltd Procedimiento para producir derivados de 3-alquil-5-((3,4-dihidro-5-carbostiril)oximetil)-oxazolidinona-(2)

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DE2527937C2 (de) 1983-09-08
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