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Verfahren zur Herstellung des neuen 4, 5-Dihydro-6- (5-nitro-2-furyl)-as-triazin- bzw. pyridazin-3 (2 H)-ons
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen Nitrofuran-Verbindungen der Formel :
EMI1.1
in welcher X einen Methylen- oder Imino-Rest bedeutet. Es wurde gefunden, dass diese Dihydro-triazinbzw. pyridazin-3-one schon in sehr geringer Dosierung gegen eine grosse Anzahl von Mikroorganismen wirksam sind. In der folgenden Tabelle sind die nach der üblichen Verdünnungsmethode erhaltenen Werte der minimalen Hemm-Konzentration der neuen Verbindungen zusammengestellt.
EMI1.2
<tb>
<tb>
Minimale <SEP> HemmMikroorganismus <SEP> Konzentration
<tb> (mg/%)
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 0, <SEP> 2- <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> typhosa <SEP> 0, <SEP> 3- <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> vulgaris............................ <SEP> 10-20
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> 5-10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 0, <SEP> 6- <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Erysipelothrix <SEP> insidiosa..................... <SEP> 1, <SEP> 3-10 <SEP>
<tb>
Demzufolge können die Verbindungen als aktive Bestandteile von Desinfektionsmitteln verwendet werden.
Die neuen Nitrofurane besitzen aber nicht nur eine in vitro-Wirksamkeit. Sie eignen sich auch zur Bekämpfung systemischer Infektionen, wenn man sie oral an infizierten Tieren verabreicht. Durch subtoxische Dosen der neuen Verbindungen können Infektionskrankheiten, die durch Staphyloccus aureus, Salmonella typhosa oder Eimeria tenella hervorgerufen werden, wirksam bekämpft werden. Bei Mäusen, die mit tödlichen Mengen Salmonella typhosa oder Staphylococcus aureus infiziert wurden, genügt bereits eine Menge von 52, 5 bis 105 mg/kg per os, um den Tod der Tiere zu verhindern. Verabreicht man an mit Eimeria tenella infizierte Küken die neuen Nitrofuran-Verbindungen mit dem Futter vermischt in einer Konzentration von 0, 022 Gew.-%, so treten die bei Coccidiose üblichen Krankheits-und Todesfälle nicht auf.
Die neuen Nitrofuran-Verbindungen lassen sich mit den üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen und Adjuvantien zu Tabletten, Pulvern, Elixieren, Lösungen, Suspensionen, Kapseln usw. verarbeiten.
In der Veterinärmedizin wird vorzugsweise das Futter oder Trinkwasser der Tiere als Trägersubstanz für die neuen Verbindungen verwendet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des 4, 5-Dihydro-6- (5-nitro-2-furyl) -as-triazin- bzw. pyridazin-3 (2 H)-ons besteht darin, dass man das entsprechende 4, 5-Dihydro-6- (2-furyl) -as-triazin- bzw. pyridazin-3 (2 H)-on in üblicher Weise nitriert. Als Nitrierungsmittel verwendet man zweckmässig solche Agenzien, welche keine Zerstörung des Furanringes bewirken ; z. B. konz. Salpetersäure oder ein Gemisch aus konz. Salpetersäure und Schwefelsäure sind hiefür geeignet.
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Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten 4,5-Dihydro-6-furyltriazin-bzw. pyridazin-3-one sind neue Verbindungen. Sie werden durch Kondensation von FuranVerbindungen der allgemeinen Formel :
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in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, mit Hydrazin erhalten.
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemässe Verfahren näher beschrieben.
Beispiel 1: 4,5-Dihydro-6-(5-nitro-2-furyl)-pyridazin-3(2 H)-on. a) Ein 3-1-Dreihalskolben wird mit 11 trockenem Benzol, 238 g (1, 68 Mol) Phosphorpentoxyd und 171 g (2, 52 Mol) Furan beschickt. Unter heftigem Rühren werden nun langsam innerhalb 20 min 245 g (1, 68 Mol) Bernsteinsäure-monoäthylester zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird nun mittels einer Wärmehaube bis nahe zum Siedepunkt erhitzt und mit weiteren 50 g (0, 74 Mol) Furan versetzt. Anschliessend lässt man noch 4 h unter heftigem Rühren am Rückfluss kochen und kühlt dann ab. Die Benzol-Phase wird abdekantiert und der Rückstand mehrmals mit kleinen Mengen Benzol gewaschen. Die vereinigten BenzolLösungen wäscht man zweimal mit insgesamt 400 ml einer 10%igen Kalilauge und anschliessend einmal mit 250 ml Wasser.
Dann trocknet man die Extrakte über Nacht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat
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b) Eine Lösung von 140 g (0, 82 Mol) der gemäss a) erhaltenen Verbindung und 150 ml Hydrazinhydrat (85%ig) in 1 1 Äthanol wird 1 h unter Rückfluss gekocht. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Dampfbad, giesst den Rückstand in 500 ml Wasser und lässt gründlich abkühlen. Auf diese Weise erhält man 99 g (= 74% der Theorie) rohes 4,5-Dihydro-6-(2-furyl)-pyridazin-3- (2 H)-on in Form gelber Nadeln von Fp. 143-145 C. c) Ein 1 1-Dreihalskolben wird mit 400 ml konz. Schwefelsäure beschickt und auf 50 C abgekühlt.
Dann fügt man unter Rühren in kleinen Portionen 51, 5 g (0, 31 Mol) der gemäss b) erhaltenen Verbindung zu. Die erhaltene Lösung wird mittels eines Eis-Kochsalz-Bades auf 0 C abgekühlt und mit einer kalten Lösung von 50 ml konz. Salpetersäure in 100 ml konz. Schwefelsäure versetzt, indem man diese unter Rühren bei 0#5 C innerhalb von zirka t h zutropfen lässt. Man rührt weitere 15 min bei zirka 5 C und giesst dann das Reaktionsgemisch langsam unter Rühren in 3 1 Eiswasser. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Eisessig unter Zusatz von Tierkohle erhält man 27, 6 g (42% der Theorie) 4,5-Dihydro-6-(5-nitro-2-furyl-pyridazin-
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EMI2.4
<tb>
<tb>
<SEP> CAnalyse <SEP> (C8H7N3O4)
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 45,94%; <SEP> H <SEP> 3,37%; <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 09% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 45,81%; <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 06% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 04%. <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : 4,5-Dihydro-6-(5-nitro-2-furyl)-as-triazin-3 (2 H)-on. a) Ein 3-1-Dreihalskolben, der mit Rückflusskühler, Rührer und Tropftrichter versehen ist, wird mit 108 g (= 0, 65 Mol) Aminomethyl-(2-furyl)-keton-hydrochlorid und 800 ml Wasser beschickt. In diese Lösung lässt man innerhalb 10 min unter Rühren eine Lösung von 106 g (0, 65 Mol) Pyridin in 200 ml Äther zutropfen. Anschliessend wird innerhalb 1 h eine Lösung von 73, 6 g (0, 65 Mol) Chlorameisensäure- äthylester in 200 ml Äther zugetropft. Danach lässt man in der Kälte 6 h nachrühren und überführt das Reaktionsgemisch in einen 21-Scheidetrichter. Man trennt die Äther-Phase ab und überführt die wässerige Phase in einen Flüssigkeits-Extraktor, in welchem über Nacht kontinuierlich mit Äther extrahiert wird.
Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther dann unter vermindertem Druck auf dem warmen Wasserbad entfernt. Den Rückstand verrührt man mit 300 ml kaltem Ligroin (Kp. 70-800 C), bis Kristallisation einsetzt. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute an rohem N-Carbäthoxyaminomethyl-(2-furyl)-keton: 88,5 g (= 67, 1% der Theorie) ; Fp. 63-65 C. Die Verbindung kann aus Äther-Petroläther umkristallisiert werden. b) Eine Mischung von 82, 6 g (0, 42 Mol) der gemäss a) erhaltenen Verbindung und 120 ml Hydrazinhydrat (85%ig) in 750 ml Wasser wird 20 h unter Rückfluss erhitzt. Dann werden 100 ml einer 10% igen Kalilauge zugefügt und eine weitere Stunde unter Rückfluss gekocht.
Die erhaltene Lösung wird 2 h in ein Eis-Kochsalz-Bad gestellt, das auskristallisierte Produkt abfiltriert, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und bei 60 C getrocknet. Auf diese Weise erhält man 41, 3 g (= 59, 5% der Theorie) rohes 4,5-Dihydro-6-(2-furyl)-as-triazin-3- (2 H)-on als Nadeln vom Fp. 167-168, 5 C. Nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 168, 5-169, 5 C. c) Ein 500-ml-Dreihalskolben, der mit Thermometer und Rührer ausgestattet ist, wird mit 10 g (0, 06 Mol) fein gepulvertem 4,5-Dihydro-6-(2-furyl)-as-triazin-3 (2 H)-on und 300 ml Chloroform beschickt.
Dann
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erhitzt man unter Rühren bis zum Siedepunkt und lässt anschliessend auf 500 C abkühlen. Nun werden bei 45-50 C unter Rühren 25 ml konz. Salpetersäure in Portionen von jeweils zirka 1 ml zugefügt, so dass die Reaktion nicht zum Stillstand kommt. Die erhaltene dunkelrote homogene Lösung wird auf 10 C abgekühlt und mit 150 ml kaltem Wasser versetzt. Hiedurch wird das 4, 5-Dihydro-6- (5-nitro-2-furyl) - as-triazin-3 (2 H)-on in Form gelber Kristalle ausgefällt. Es wird abfiltriert und mehrmals gründlich mit kaltem Wasser gewaschen. Nach Trocknen an der Luft schmilzt das Rohprodukt bei 205-210 C (Zers.) ; Ausbeute 9, 0 g (= 70% der Theorie).
Durch Umkristallisation aus 40%iger Essigsäure unter
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