DE1178438B - Verfahren zur Herstellung von bakterizid wirksamen, alkylierten 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dionen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von bakterizid wirksamen, alkylierten 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dionen

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DE1178438B
DE1178438B DEN22771A DEN0022771A DE1178438B DE 1178438 B DE1178438 B DE 1178438B DE N22771 A DEN22771 A DE N22771A DE N0022771 A DEN0022771 A DE N0022771A DE 1178438 B DE1178438 B DE 1178438B
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DE
Germany
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furyl
triazine
nitro
alkylated
diones
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DEN22771A
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English (en)
Inventor
Homer Albert Burch
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Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Norwich Pharmacal Co
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C07d
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12 ρ-10/05
N22771IVd/12p
19. Februar 1963
24. September 1964
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Nitrofuran-Verbindungen der allgemeinen Formel
O2N
N-CH3
Verfahren zur Herstellung von bakterizid
wirksamen, alkylierten 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dionen
in welcher R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet.
Es wurde gefunden, daß diese alkylierten 6-(5'-Nitro-2/-furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dione bereits in sehr geringer Dosierung gegen eine große Anzahl von Mikroorganismen wirksam sind, z. B. gegen Staphylococcus aureus, Salmonella typhosa, Escherichia coli und Erysipelothrix rhusiopathiae. Demzufolge können sie als aktive Bestandteile von Desinfektionsmitteln zur Kontrolle und Bekämpfung dieser Mikroorganismen verwendet werden.
Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Nitrofuran-Verbindungen durch eine außergewöhnlich gute systemische chemotherapeutische Wirksamkeit aus. So können z. B. durch Staphylococcus aureus, Salmonella typhosa und Eimeria tenella hervorgerufene Infektionen erfolgreich bekämpft werden, wenn man die Substanzen in subtoxischen Dosen an mit tödlichen Mengen dieser Mikroorganismen infizierte Tiere verabreicht. Besonders eindrucksvoll und überraschend ist der therapeutische Effekt, der mit diesen Verbindungen bei der Behandlung von Staphylococcus-aureus-Infektionen erzielt wird. Sehr bemerkenswert in dieser Hinsicht ist z. B. das Anmelder:
The Norwich Pharmacal Company,
Norwich, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter:
H.-Ch. Beythan, Rechtsanwalt,
Mannheim-Waldhof, Sandhofer Str. 112-132
Als Erfinder benannt:
Homer Albert Burch, Norwich, N. Y. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 2. April 1962 (184489) -;
^(^)(), welches bei peroraler Verabreichung an mit tödlichen Mengen Staphylococcus aureus infizierte Mäuse eine ED50 von etwa 45 mg/kg aufweist und dabei die zur Hemmung des Bacteriums erforderlichen Serumkonzentrationen liefert.
Die neuen Nitrofuran-Verbindungen lassen sich mit den üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen und Adjuvantien zu Tabletten, Pulvern, Elixieren, Lösungen, Suspensionen, Kapseln usw. verarbeiten. In der Veterinärmedizin wird vorzugsweise das Futter oder Trinkwasser der Tiere als Trägersubstanz für die neuen Verbindungen verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der alkylierten 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-as-triazin-3,5-dione besteht darin, daß man die entsprechend alkylierten 6-(2'-Furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dione in übücher Weise schonend nitriert. Als Nitrierungsmittel verwendet man solche Agenzien, welche keine Zerstörung des Furanringes bewirken, z. B. Gemische aus rauchender oder konzentrierter Salpetersäure und Essigsäureanhydrid und/oder Eisessig und Schwefelsäure. Im Falle der Anwendung des Nitriergemisches konzentrierte Salpetersäure—Essigsäureanhydrid fügt man vorteilhaft als Katalysator geringe Mengen einer starken Säure (z. B. Schwefelsäure) zu.
Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten alkylierten 6-(2'-Furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dione sind neue Verbindungen. Sie werden durch Cyclisierung der entsprechenden Alkyl-semicarbazone der 2-Furoyl-ameisensäure erhalten ; als Kondensationsmittel kann hierbei z. B. ein Alkalihydroxyd oder konzentrierte Salzsäure angewandt werden. Für die Herstellung dieser Ausgangsprodukte wird hier kein Schutz beansprucht.
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher beschrieben.
Beispiele
1. 2-Methyl-6-(5'-nitro-2'-furyl)-astriazin-3,5(4H)-dion
a) Ein 5-1-Dreihalskolben, der mit einem Rückflußkühler, einem Rührer und einem Tropftrichter versehen ist, wird mit 138 g (3,0 Mol) Methyl-
409 688/369
hydrazin, 1,51 Wasser und 250 g (3,1 Mol) Kaliumcyanat beschickt. Dann wird unter Rühren bei Raumtemperatur 80%ige' wäßrige Salzsäure innerhalb von 5 Stunden zugetropft, bis die Lösung leicht sauer reagiert (pH etwa 6). Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen und säuert es anschließend mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 an.
11 der auf diese Weise erhaltenen Lösung von 2-Methylsemicarbazid wird in einen 2-1-Dreihalskolben, der mit Rückflußkühler und Rührer ausgestattet ist, gegeben und mit 42,0 g (0,31 Mol) 2-Furoylameisensäure versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann konzentrierte Kalilauge zu, bis ein pH-Wert von 11 erreicht ist. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen säuert man durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure an. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und bei 6O0C getrocknet. Auf diese Weise erhält man 30,5 g (=51,5% der Theorie) 2-Methyl-6-(2'-furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dion vom Fp. 228 bis 230° C; nach Umkristallisation aus Methanol erhält man Plättchen vom Schmelzpunkt 234,5 bis 236°C.
Analyse (C8H7N3O3) Berechnet ... C 49,74%, H 3,65%, N 21,76%; gefunden ... C 49,79%, H 3,75%, N 21,65%.
b) Ein 1-1-Dreihalskolben, der mit Thermometer, Rührer und Tropftrichter versehen ist, wird mit 600 ml Essigsäureanhydrid beschickt. Unter Rühren und — falls notwendig — Kühlen läßt man bei 25 bis 300C eine Lösung von 20 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 44 ml konzentrierter Salpetersäure zutropfen. Anschließend fügt man bei derselben Temperatur innerhalb von ungefähr 5 Minuten in kleinen Portionen 43,6 g (0,23 Mol) 2-Methyl-6-(2'-furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dion zu. Dann wird noch 10 Minuten bei 300C und weitere 5 Minuten bei 45°C nachgerührt. Man läßt auf Zimmertemperatur abkühlen, gießt das Reaktionsgemisch dann in 3 1 Eiswasser und rührt weitere 2 Stunden. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 28,0 g (= 52,2% der Theorie) 2-Methyl-6-(5'-nitro-2'-furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dion in Form von Nadeln, die bei 264 bis 2660C unter Zersetzung schmelzen; durch weitere Umkristallisation läßt sich der Schmelzpunkt nicht mehr erhöhen.
Analyse (C8H6N4O5)
Berechnet... C 40,34%, H 2,54%, N 23,53%; gefunden ... C40,38%, H2,61%, N23,53%.
40 an der Luft erhält man 74,2 g (= 63% der Theorie) 2,4-Dimethyl-6-(2'-furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dion vom Fp. 159 bis 1610C; durch Umkristallisation aus Methanol läßt sich der Schmelzpunkt nicht erhöhen. Analyse (C9H9NaO3)
Berechne!... C 52,17%, H 4,38%, N 20,28%; gefunden ... C 51,96%, H 4,39%, N 20,46%.
b) 250 ml Essigsäureanhydrid werden unter Rühren bei 20 bis 250C tropfenweise mit einer Lösung von 2 ml konzentrierter Schwefelsäure in 58 ml konzentrierter Salpetersäure versetzt, wobei von außen gekühlt wird. In die erhaltene Lösung gibt man bei 25 bis 300C portionsweise 58,0 g (0,28 Mol) 2,4-Dimethyl-6-(2'-furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dion. Nach beendeter Zugabe hält man die Temperatur noch 15 Minuten bei 25 bis 300C und erhitzt anschließend 30 Minuten mittels eines Dampfbades auf 500C. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 100C abgekühlt und in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 57,0 g (= 81?/o der Theorie) 2,4-Dimethyl-6-(5'-nitro-2'-furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dion. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril und Äthanol bei 214 bis 214,50C; Ausbeute 33 g (= 46,8% der Theorie). Durch wiederholte Umkristallisation kann man den Schmelzpunkt auf 215 bis 215,5°C erhöhen.
Analyse (C9H8N4O5)
Berechnet... C 42,86%, H 3,20%, N 22,22%; gefunden ... C42,83%, H 3,34%, N22,12%.
Vergleichsversuche
I. 2-Methyl-6-(5'-nitro-2'-furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dion (Beispiel I),
II. 2,4-pimethyl-6-(5'-nitro-2'-furyl)-astriazin-3,5(4H)-dion (Beispiel II),
III. 6-(5'-Nitro-2'-turvl)-as-triazin-3,5(4H)-dion (österreichische Patentschrift 21/ 463).
An mit tödlichen Mengen Staphylococcus aureus infizierte Mäuse verabreicht man jeweils 200 mg/kg der genannten Verbindungen. Dann bestimmt man aus der Zahl der überlebenden bzw. gestorbenen Tiere und der Gesamtzahl der Versuchstiere die sogenannte Uberlebensrate. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
2. 2,4-Dimethyl-6-(5-nitro-2-furyl)-astriazin-3,5(4H)-dion
a) Eine Lösung von 80 g (0,57MoI) 2-Furoylameisensäure in 400 ml kochendem Methanol wird mit Tierkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat versetzt man mit 62,0 g (0,60 Mol) 2,4-Dimethylsemicarbazid und 5 ml konzentrierter Salzsäure. Die erhaltene Lösung wird 45 Minuten auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt bereits teilweise auszukristallisieren beginnt. Dann kühlt man gründlich ab, filtriert und wäscht das Produkt mit kaltem Wasser, bis das Waschwasser farblos ist. Nach dem Trocknen
Verbindung Zahl der toten Tiere/Gesamtzahl Überlebensrate
(%)
I
II
III
Kontrolle
0/10
3/10
10/10
10/10
100
70
0
0
55 Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, besitzen die neuen Substanzen I und II im Gegensatz zu der bekannten Verbindung III bei der angegebenen Dosierung eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegenüber Staphylococcus aureus.
65

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von bakterizid wirksamen, alkylierten 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-as-tri-
    6
    azin-3,5(4H)-dionen der allgemeinen Formel in welcher R Wasserstoff oder eine Methylgruppe
    /N\ bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
    Π Ij yy \ daß man die entsprechend alkylierten 6-(2'-Furyl)-
    O2N L ) C N CH3 as-triazin-3,5-dione in üblicher Weise schonend
    I I 5 nitriert.
    O=C C=O
    X]Sf/ In Betracht gezogene Druckschriften:
    I österreichische Patentschrift Nr. 217 463.
    409 688/369 9.64 © Bundesdruckerei Berlin
DEN22771A 1962-04-02 1963-02-19 Verfahren zur Herstellung von bakterizid wirksamen, alkylierten 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dionen Pending DE1178438B (de)

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DE1235931B (de) * 1965-02-26 1967-03-09 Norwich Pharma Co Verfahren zur Herstellung des antimikrobiell wirksamen 2-Methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-3-thio-as-triazin-3, 5(4H)-dions

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AT217463B (de) * 1960-02-23 1961-10-10 Norwich Pharma Co Verfahren zur Herstellung des neuen 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-azauracils

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