DE1235931B - Verfahren zur Herstellung des antimikrobiell wirksamen 2-Methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-3-thio-as-triazin-3, 5(4H)-dions - Google Patents

Verfahren zur Herstellung des antimikrobiell wirksamen 2-Methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-3-thio-as-triazin-3, 5(4H)-dions

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DE1235931B
DE1235931B DEN27663A DEN0027663A DE1235931B DE 1235931 B DE1235931 B DE 1235931B DE N27663 A DEN27663 A DE N27663A DE N0027663 A DEN0027663 A DE N0027663A DE 1235931 B DE1235931 B DE 1235931B
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DE
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furyl
dione
nitro
triazine
methyl
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Pending
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DEN27663A
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English (en)
Inventor
Homer Albert Burch
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Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Norwich Pharmacal Co
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Description

DEUTSCHES W7^^ PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT DeutscheKl.: 12 ρ-10/05
Nummer: 1235 931
Aktenzeichen: N 27663 IV d/12 ρ
1 235 931 Anmeldetag: 23. November 1965
Auslegetag: 9. März 1967
Die Erfindung betrifft die Herstellung einer neuen chemischen Verbindung, nämlich des 2-Methyl-6 - (5 - nitro - 2 - furyl) - 3 - thio - as - triazin - 3,5(4 H) - dions der Formel I
CH3
O2N
N-Ns
CK
\c
!I
■N-H
C = S (I)
Es wurde gefunden, daß diese Verbindung wertvolle antimikrobielle Eigenschaften aufweist. Verabreicht man z. B. an Küken, die mit Eimeria tenella, dem hauptsächlichen Erreger der Coccidiose infiziert sind, die Verbindung der Formel I mit dem Futter vermischt in einer Dosierung von 0,011 bis 0,022 Gewichtsprozent, so werden die durch diesen Mikroorganismus hervorgerufenen Krankheits- und Todesfälle völlig verhindert. Auch kann man durch perorale Verabreichung dieser Verbindung systemische Bakterieninfektionen bei Tieren bekämpfen; z. B. erzielt man eine 50%ige Uberlebensrate, wenn man Mäuse, die mit tödlichen Mengen Staphylococcus aureus oder Salmonella typhosa infiziert waren, mit 100 mg/kg/Tag der Verbindung I behandelt.
Ein Vergleich mit den aus den deutschen Auslegeschriften 1 137 739 und 1 178 438 bekanntgewordenen 6-[5'-Nitro-furyl-(2/)]-as-triazin-derivaten ergibt, daß das Verfahrensprodukt der vorliegenden Erfindung hervorragende Wirkungen gegen Eimeria tenella aufweist, während die vorbeschriebenen Verbindungen keine bzw. eine wesentlich schwächere Wirksamkeit besitzen. Gegenüber dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 185 618 bekannten 6-[5'-Nitro-furyl-(2')]-as-triazinderivat zeichnet sich die neue Verbindung durch eine überlegene Wirksamkeit bei Staphylococcus aureus aus.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Furanverbindung der Formel II
CH3
Verfahren zur Herstellung des antimikrobiell
wirksamen 2-Methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-3-thio-as-triazin-3,5(4H)-dions
Anmelder:
The Norwich Pharmacal Company,
Norwich, N.Y. (V. St. A.)
Vertreter:
H. Chr. Beythan, Rechtsanwalt,
Mannheim-Waldhof, Sandhofer Str. 112-132
Als Erfinder benannt:
Homer Albert Burch, Norwich, N.Y. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 26. Februar 1965
(435 719)
(II)
in an sich bekannter Weise mit einem Gemisch aus Salpetersäure und Schwefelsäure nitriert.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 6-(2-Furyl)-2-methyl-3-thio-as-triazin-3,5(4H)-dion ist eine neue Verbindung, welche durch Umsetzung von 2-Methylthiosemicarbazid und 2-Furoyl-ameisensäure, vorzugsweise unter Erwärmen in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base (z. B. Kaliumhydroxyd), erhalten wird.
Im nachstehenden Beispiel ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
Beispiel
15 ml konzentrierte Schwefelsäure werden bei IO0C langsam mit 5,0 g (0,024 Mol) 6-(2-Furyl)-2-methyl-3-thio-as-triazin-3,5(4H)-dion versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf —5 0C abgekühlt, worauf man ein Gemisch von 3 ml konzentrierte Schwefelsäure und 3 ml (0,048 Mol) konzentrierte Salpetersäure bei höchstens 5 C zutropfen läßt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Auf diese Weise erhält man 6,0 g 2-Methyl-6 - (5 - nitro - 2 - furyl) - 3 - thio - as - triazin - 3,5(4 H) - dion, welches man aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute: 3,0 g (54% der Theorie). Nach einer weiteren Umkristallisation aus verdünnter Essigsäure schmelzen die gelben Plättchen bei 210 bis 212° C.
709 518/511

Claims (2)

Analyse (C8H6N4O4S): Berechnet... C 37,80%, H 2,38%, N 22,05%; gefunden ... C 37,89%, H 2,49%, N 21,76%. Zur Herstellung des Ausgangsproduktes geht man wie folgt vor: 105 g (1,0 Mol) 2-Methyl-thiosemicarbazid werden mit 140 g (1,0 Mol) 2-Furoylameisensäure und 1500 ml Wasser versetzt. Das saure Reaktionsgemisch wird auf dem Dampfbad 15 Minuten erhitzt und dann durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd basisch gemacht. Anschließend erhitzt man 15 Minuten auf 60 bis 70° C, läßt abkühlen und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Durch Filtration erhält man 220 g des bräunlichgelben 6-(2-Furyl)-2-methyl-3-thioas-triazin-3,5(4H)-dions vom Fp. 235 bis 255°C. Nach Umkristallisation aus Eisessig schmilzt die Verbindung bei 246 bis 247 °C. Analyse (C8H7N3O2S): Berechnet ... C 45,94%, H 3,37%, S 15,30%; gefunden ... C 45,86%, H 3,47%, S 15,38%. Vergleichsversuche NF-998 = 2-Methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-3-thio-as- triazin-3,5(4H)-dion; NF-477 = 6-(5-Nitro-2-furyl)-as-triazin- 3,5(2H,4H)-dion [deutsche Auslegeschrift 1 137 739]; NF-927 = 2-Methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-as-triazin- 3,5(4H)-dion [deutsche Auslegeschrift 1 178 438]; NF-769 = 2,4-Dimethyl-6-(5-nitro-2-furyl)-astriazin-3,5-dion [deutsche Auslegeschrift 1 178 438]; NF-946 = 4,5-Dihydro-6-(5-nitro-2-furyl)-as- triazin-3(2H)-on [deutsche Auslegeschrift 1 185 618].
1. Wirkung gegen Eimeria tenella
Man verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen an mit tödlichen Mengen Eimeria tenella infizierte Kücken, und zwar in der unten angegebenen Dosierung mit dem Futter vermischt. Dann bestimmt man aus der Zahl der überlebenden bzw. gestorbenen Tiere und der Gesamtzahl der Versuchstiere die sogenannte Uberlebensrate (in Prozent). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt:
Tabelle I
Verbindung Dosierung
Gewichts
prozent Zahl der toten
Tiere/Gesamtzahl Uberlebensrate
% NF-998 0,011 3/20 70 NF-477 0,022 20/20 0 NF-927 0,011 7/20 30 NF-769 0,022 20/20 0
Wie aus der Tabelle ersichtlich wird, besitzen zwei der bekannten Substanzen auch in der doppelten Dosierung keine ausreichende Wirksamkeit gegenüber Eimeria tenella, während die dritte bekannte Verbindung nur etwa halb so wirksam ist wie das Verfahrensprodukt der vorliegenden Erfindung.
2. Wirkung gegen Staphylococcus aureus
An mit tödlichen Mengen Staphylococcus aureus infizierte Mäuse verabreicht man die zu untersuchenden Verbindungen in der unten angegebenen Dosierung. Dann bestimmt man aus der Zahl der überlebenden bzw. gestorbenen Tiere und der Gesamtzahl der Versuchstiere die sogenannte Uberlebensrate (in Prozent). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt:
Tabelle II
Verbindung Dosierung
mg/kg Zahl der toten
Tiere/Gesamtzahl Uberlebensrate
°/o NF-998
NF-946 200
210 2/10
4/10 80
60
Wie aus der Tabelle II ersichtlich ist, besitzt die neue Verbindung im Vergleich zur vorbeschriebenen Substanz eine wesentlich bessere Wirksamkeit gegenüber Staphylococcus aureus.
Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung des antimikrobiell wirksamen 2-Methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-3-thioas-triazin-3,5(4H)-dions der Formel I
CH3
O2N
■cf ;c = s
O H
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Furanverbindung der Formel II
CH3
cf ;c=s
xC-Nx
O H
in an sich bekannter Weise mit einem Gemisch aus Salpetersäure und Schwefelsäure nitriert.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschriften Nr. 1137739, 1178438, 1185618.
DEN27663A 1965-02-26 1965-11-23 Verfahren zur Herstellung des antimikrobiell wirksamen 2-Methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-3-thio-as-triazin-3, 5(4H)-dions Pending DE1235931B (de)

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DK (1) DK106334C (de)
ES (1) ES320722A1 (de)
FR (1) FR5179M (de)
GB (1) GB1099086A (de)
IL (1) IL24667A (de)
NL (1) NL6515466A (de)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1137739B (de) * 1960-02-23 1962-10-11 Norwich Pharma Co Verfahren zur Herstellung des bakterizid wirksamen 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-azauracils
DE1178438B (de) * 1962-04-02 1964-09-24 Norwich Pharma Co Verfahren zur Herstellung von bakterizid wirksamen, alkylierten 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-as-triazin-3,5(4H)-dionen
DE1185618B (de) * 1962-04-02 1965-01-21 Norwich Pharma Co Verfahren zur Herstellung des bakterizid wirksamen 4, 5-Dihydro-6-(5'-nitro-2'-furyl)-as-triazin-3(2H)-ons

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DK106334C (da) 1967-01-23
BE676272A (de) 1966-08-09
CH463522A (de) 1968-10-15
GB1099086A (en) 1968-01-17
FR5179M (de) 1967-06-19
BR6677349D0 (pt) 1973-09-06
IL24667A (en) 1969-04-30
US3335140A (en) 1967-08-08
ES320722A1 (es) 1966-05-16
NL6515466A (de) 1966-08-29

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