DE1137739B - Verfahren zur Herstellung des bakterizid wirksamen 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-azauracils - Google Patents

Verfahren zur Herstellung des bakterizid wirksamen 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-azauracils

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DE1137739B
DE1137739B DEN19372A DEN0019372A DE1137739B DE 1137739 B DE1137739 B DE 1137739B DE N19372 A DEN19372 A DE N19372A DE N0019372 A DEN0019372 A DE N0019372A DE 1137739 B DE1137739 B DE 1137739B
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Germany
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furyl
nitro
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azauracils
azauracil
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DEN19372A
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Kenyon J Hayes
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Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
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Norwich Pharmacal Co
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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
N19372IVd/12p
ANMELDETAG: 28. DEZEMBER 1960
BEKANNTMACHUN G
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 11. OKTOBER 1962
Die Erfindung betrifft die Herstellung des neuen Nitrofuran-Derivats 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-azauracil:
N-NH
C-NH
Il
O
Es wurde gefunden, daß diese Verbindung gegen eine große Anzahl von Mikroorganismen wirksam ist, und zwar bereits bei Anwendung sehr geringer Mengen. In der folgenden Tabelle sind die nach der Verdünnungsreihenmethodik erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben.
Tabelle
Mikroorganismus Minimale
Hemmkonzentration
(in mg-o/o)
Streptococcus pyogenes
Staphylococcus aureus
Salmonella typhosa
Escherichia coli 		0,2
3,0
3,0
0,4
6,0
2,0
0,8
Salmonella choleraesuis
Pasteurella avicida .
Erysipelothrix rhusiopathiae ...
Das neue Nitrofuranderivat ist jedoch nicht nur in vitro bactericid wirksam; bei seiner Verabreichung in subtoxischen Dosen an Tiere wurde auch eine ausgezeichnete systemische Wirksamkeit festgestellt. So können Mäuse, welche mit tödlichen Mengen Salmonella typhosa infiziert worden sind, durch Verabreichung von 210 mg/kg der neuen Verbindung (jeweils 70 mg/kg 0,5 bzw. 4,5 bzw. 8 Stunden nach der Infektion) geheilt werden; die Überlebensrate beträgt 70%, wobei die Tiere keinerlei toxische Effekte aufweisen.
Außerdem ist das neue Nitrofuranderivat bemerkenswert resistent gegenüber Abbauvorgängen im tierischen Körper: 53% der verabreichten Dosis werden im Urin wieder aufgefunden; wie festgestellt wurde, ist dieser Urin insbesondere gegen viele Erreger von Infektionen des Harntrakts wirksam.
Eine weitere wertvolle Eigenschaft der neuen Verbindung ist das überwiegende Fehlen von emetischen Wirkungen bei oraler Applikation, wo-Verfahren zur Herstellung des bakterizid wirksamen 6-(5/-Nitro-2/-furyl)-azauracils
Anmelder:
The Norwich Pharmacal Company,
Norwich, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter: H.-Chr. Beythan, Rechtsanwalt,
Berlin-Lichterfelde, Gersauerweg 9
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 23. Februar 1960 (Nr. 10 049)
Kenyon J. Hayes, Norwich, N. Y. (V. St. A.)
ist als Erfinder genannt worden
durch eine flexiblere Dosierung ermöglicht wird.
Während andere Arzneimittel dieses Typs bei empfindlichen Tieren in beträchtlichem Prozentsatz Würgen und Erbrechen hervorrufen, wird bei Verabreichung von 100 mg/kg der neuen Verbindung an Hunde (eine außerordentlich brechreizempfinliche Tierart) in nur 50% der Fälle Erbrechen beobachtet; dies ist — in Anbetracht der hohen Dosierung — eine sehr gute Verträglichkeit.
Die neue Verbindung läßt sich mit den üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen und Adjuvantien zu Tabletten, Pastillen, Suspensionen, Kapseln usw. verarbeiten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-azauracils besteht darin, daß man 6-(2'-Furyl)-azauracil nach an sich üblichen Methoden schonend nitriert. Für die Nitrierung von Furanderivaten eignen sich bekanntlich solche Agentien, die keine Zerstörung des Furanrings bewirken, z.B. Gemische aus rauchender oder konzentrierter Salpetersäure und Essigsäureanhydrid und/oder Eisessig und Schwefelsäure. Im Falle der Anwendung des Nitriergemisches konz. Salpetersäure—Essigsäureanhydrid können katalytische Mengen Schwefelsäure anwesend sein.
Das als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete 6-(2'-Furyl)-azauracil ist eine neue Verbindung. Es wird durch Cyclisierung des 2-Furoyl-ameisensäuresemicarbazons erhalten; hier-
209 660/277
für wird das genannte Semicarbazon in einem inerten Medium mit Natrium-äthylat erhitzt.
In dem nachfolgenden Beispiel ist das erfmdungsgemäße Verfahren näher beschrieben.
Beispiel
a) 44 g 2-Furoyl-cyanid werden nach der Methode von Fischer (Ber. 46, S. 892/1913) mit konz. Salzsäure bei Raumtemperatur zur 2-FuroyI-ameisensäure hydrolysiert. Man löst die rohe Säure in 50 ml Äthanol und gibt diese Lösung in eine Lösung von 44 g Semicarbazid-hydrochlorid in 450 ml Wasser. Das 2-Furoylameisensäure-semicarbazon fällt rasch aus; es wird abfiltriert und getrocknet. Zur Reinigung kann man dieses Semicarbazon in einer Lösung von 100 ml konz. Ammoniak in 1500 ml Wasser aufnehmen, mit Tierkohle behandeln und dann mit 100 ml konz. Salzsäure wieder ausfällen. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 1100C getrocknet; F. 1910C (Zersetzung), Ausbeute: 33 g.
b) 20 g 2-Furoyl-ameisensäure-semicarbazon in 450 ml Propylenglykol werden mit einer Lösung von Natrium-äthylat behandelt, welche aus 7,5 g Natrium in 150 ml Äthanol hergestellt worden ist. Man läßt 24 Stunden unter Rückfluß kochen und destilliert dann die Lösungsmittel im Vakuum ab. Der gelbe Rückstand wird in 110 ml heißem Wasser gelöst und mit 30 ml konz. Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und bei 75°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält auf diese Weise 16,1 g farbloses 6-(2'-Furyl)-azauracil vom F. 3080C (unkorrigiert, verschlossenes Röhrchen).
c) 7,2 g 6-(2'-Furyl)-azauracil werden in kleinen Portionen (so daß eine Temperatur von 25 bis 300C eingehalten wird) in ein Nitriergemisch eingetragen, welches aus 8,4 ml 70%iger SaI-petersäure, 2 Tropfen konz. Schwefelsäure und 38 ml Essigsäureanhydrid hergestellt wurde. Nach 1 Stunde bei 25 bis 3O0C behandelt man das Reaktionsgemisch mit 18 g wasserfreiem Kaliumacetat und erhitzt V2 Stunde auf 45 bis 5O0C. Die erhaltene Suspension wird in 250 ml kaltes Wasser gegeben. Man saugt den hellgelben Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei HO0C bis zur Gewichtskonstanz. Auf diese Weise erhält man 6,4 g 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-azauracil vom F. 318 bis 3190C (unkorrigiert, verschlossenes Röhrchen). Die Verbindung kann durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid—Nitromethan (1 : 5) oder aus Acetonitril gereinigt werden.
Analyse:
Berechnet
gefunden
C37,510/0, H 1,80%, N25,00<y0; .... C 37,71 o/o, H l,92<y0, N 24,88<y0.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung des bakterizid wirksamen 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-azauracils der Formel
    O7N
    dadurch gekennzeichnet, daß man 6-(2'-Furyl)-azauracil nach an sich üblichen Methoden schonend nitriert.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschrift Nr. 1 005 970.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht mit einer Seite ausgelegt worden.
    β 209 660/277 10.62
DEN19372A 1960-02-23 1960-12-28 Verfahren zur Herstellung des bakterizid wirksamen 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-azauracils Pending DE1137739B (de)

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