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Verfahren zur Herstellung von neuen Nitro-furan-,-thiophen-oder-pyrrolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Nitro-furan-, -thiophen- oder-pyrrolderivaten der allgemeinen Formel
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oderDialkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkoxy-, Amino-, Acylamino-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- sulfonylamino-, Acyloxy-, Alkylsulfonyloxy, Benzyloxy-Gruppen, wobei jeder Alkyl-oder Acylrest nicht mehr als 5 C-Atome besitzt, Halogenatome oder Wasserstoffatome sein können, wobei die Reste R1, R2 und Rg aber nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome sein können, wenn Y eine CH2-Gruppe ist.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X, Y, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, nitriert, worauf man im erhaltenen Endprodukt gewünschtenfalls a) bei Vorliegen einer Acyloxygruppe als R1, R2 und/oder Rg, diese durch Verseifung in eine Hydroxygruppe überführt, und/oder
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-S-, -CH2-S- bzw. -S-CH2-Gruppe-SO2-CH2-bzw. -CH2-SO2-Gruppe oxydiert.
Die erfindungsgemässe Nitrierung kann nach den bekannten Methoden, z. B. mit Salpetersäure in HOAc/Ac2O, vorgenommen werden.
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Die fakultativ anschliessende Oxydation des Schwefels zum Sulfoxyd oder zum Sulfon kann beispielsweise mit Wasserstoffperoxyd erfolgen. Das Sulfon kann man auch durch Oxydation des Sulfoxyds erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind kristalline Verbindungen, die in Wasser wenig löslich oder unlöslich sind. Sie lassen sich aus den Reaktionsgemischen, welche man bei ihrer Synthese erhält, durch Eingiessen in Eiswasser isolieren. Zur Reinigung können die Verbindungen z. B. aus Äthanol, Essigester, Eisessig, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Nitromethan umkristallisiert werden.
Die neuen Verbindungen zeigen gute antimikrobielle Wirkungen, insbesondere gegen Trichomonas vaginalis und Mycobakterium tuberculosis. Die Tabelle I zeigt die überlegene Wirkung der neuen Substanzen gegen Trichomonas vaginalis an Hand einiger typischer Beispiele. Als Vergleichssubstanz diente das 2- (5-Nitrofurfuryliden) -indanon (III). Sie können mit Erfolg zur oralen Behandlung von Trichomonas vaginalis-Infektionen eingesetzt werden. So beträgt z. B. die kurative Dosis (CD 50) bei täglich einmaliger oraler Applikation bei der Maus 17 mg/kg Körpergewicht.
Tabelle II zeigt die Wirkung gegen Mycobakterien im Vergleich zur erwähnten Verbindung III (Plattentest). Im Röhrchentest zeigt das 2- (5-Nitro-2-furfuryliden)-5-acetoxy-l-indanon eine minimale Hemmkonzentration von < 1 y/ml gegen Mycobakterium tuberculosis und < 0, 1 y/ml gegen Mycobakterium avium. Die Verbindung ist in vivo wirksam, wie aus folgendem Therapieversuch hervorgeht : Gruppen von jeweils 5 Mäusen wurden mit Mycobakterium tuberculosis H37Rv (1 mg/Maus) i. v. infiziert. 11 Tage nach der Infektion waren alle unbehandelten Tiere verendet. Wurden die Tiere 48 h vor der Infektion einmal mit 100 mg/kg subkutan behandelt, so blieben 4 von 5 Tieren am Leben.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen weiterhin eine antimikrobielle Wirkung über einen ausserordentlich weiten Bereich, d. h. gegen grampositive und gramnegative Bakterien, Mycobakterien und Pilze, so dass die Verbindungen als Antiseptika verwendet werden können. Die minimalen Hemmkonzentrationen dieser Verbindungen sind in Tabelle III zusammengestellt. Die Toxizität der neuen Verbindungen ist zu vernachlässigen. Sie ist durchwegs grösser als 4 g/kg.
Die neuen Verbindungen können in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen, wie Pillen, Dragées, Kapseln, Säften usw., verabfolgt werden. Sie eignen sich vornehmlich zur Behandlung von Trichomoniasis und Tuberkulose. Die neuen Substanzen sollen in Mengen zwischen etwa 0, 1 und 2, 0 g pro Patient und pro Tag angewendet werden.
Tabelle I :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Minimale <SEP> Hemmkonzentration <SEP> in <SEP> y/ml <SEP> gegen
<tb> Trichomonas <SEP> vaginalis
<tb> Vergleichssubstanz <SEP> III <SEP> < 100
<tb> 2- <SEP> (5- <SEP> Nitro-2-furfuryliden) <SEP> -5-methoxy-l-indanon <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> 2- <SEP> (5-Nitro-2-furfuryliden) <SEP> -4-methoxy-l-indanon <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 2- <SEP> (5-Nitro-2-furfuryliden)-5-hydroxy-l-indanon <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> 2- <SEP> (5-Nitro-2-furfuryliden) <SEP> -4-hydroxy-l-indanon <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> 2- <SEP> (5- <SEP> Nitro-2-furfuryliden) <SEP> -6-hydroxy-5-methoxy- <SEP>
<tb> l-indanon <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP>
<tb>
Tabelle II :
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EMI2.3
<tb>
<tb> Mycobakterium <SEP> : <SEP> Verbindung <SEP> III:
<SEP> 2-(5-Nitro-2-furfuryliden)- <SEP> 2-(5-Nitro-2-furfuryliden)-
<tb> 6-hydroxy-5-methoxy-1- <SEP> 5-acetoxy-indanon:
<tb> indanon:
<tb> M.tubercuilosis <SEP> < 100 <SEP> < 1 <SEP> < 1
<tb> M.battey <SEP> < 100 <SEP> < 1 <SEP> < 10
<tb> M.avium <SEP> < 50 <SEP> < 50 <SEP> < 10
<tb> M.kansasii <SEP> < 50 <SEP> < 50 <SEP> < 10
<tb>
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Tabelle III :
(Minimale Hemmkonzentrationen in y/ml)
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<tb>
<tb> Mikroorganismus <SEP> : <SEP> 2- <SEP> (5- <SEP> Nitro-2-furfuryliden) <SEP> - <SEP> 2- <SEP> (5- <SEP> Nitro-2-furfuryliden) <SEP> - <SEP> 2- <SEP> (5- <SEP> Nitro-2-furfuryliden) <SEP> - <SEP>
<tb> gamsmms <SEP> : <SEP> 4-methyl-1-indanon: <SEP> 6-methyl-1-indanon:
<SEP> 3-benzofuranon:
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> < 50 <SEP> < 10 <SEP> < 50
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> < 50 <SEP> < 10 <SEP> < 50
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> < 50 <SEP> < 50
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> < 50
<tb> Mycobakterium <SEP> avium <SEP> < 50 <SEP> < 10 <SEP> < 50
<tb> Mycobakterium <SEP> kansasii <SEP> < 50 <SEP> < 10 <SEP> < 50
<tb> Candida <SEP> albicans <SEP> < 10 <SEP> < 50 <SEP> < 50
<tb> Microsporum <SEP> gypseum <SEP> < 10 <SEP> < 50 <SEP> < 10
<tb> Trichophyton
<tb> mentagrophytes <SEP> < 10 <SEP> < 50 <SEP> < 10 <SEP>
<tb> Epidermophyton <SEP> floccosum <SEP> < 10 <SEP> < 50 <SEP> < 10
<tb>
Beispiel : 2- (5-Nitro-2-furfuryliden)-5-methoxy-l-indanon : 0, 48 g (2 mMol) 2-Furfuryliden-5-methoxy-1indanon werden in 6 ml Acetanhydrid und 6 ml Essigsäure gelöst, auf 5-10 C abgekühlt und mit 0, 09 ml konz.
Salpetersäure (D 1, 5) versetzt. Es wird 6 h bei 5-10 C, anschliessend 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute : 35 mg (6, l% d. Th.) ; F. : 2040 C.