DE1932704C - 2 Hydroxy und 2 Alkoxy 5 nitro benzyl hexamethylen tetrammonium salze - Google Patents

Description

NO,

worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und X~ ein Halogen-, Nitrat-, Sulfatoder Sulfonation bedeutet.

2. 2 - Mcthoxy - 5 - nitro - benzyl - hexamethyientetrammonium-chlorid.

3. 2 - Hydroxy - 5 - nitro - benzyl - hexamethylenleirammonium-chiorid.

4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft 2-Hydroxy- und 2-Alkoxy-5-nitro-benzyl-hexamethylen-tetrarnmonium-salzeder allgemeinen Formel

R-O

CH₂-[N₄(CH₂)J⁺X-

NO,

worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe, und X ~ ein Halogenion, vorzugsweise das Chlor- oder Bromion, oder ein Nitrat-, Sulfat- oder Sulfonation bedeutet, sowie Arzneimittel, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff und üblichen Hilfsund Trägerstoffen bestehen.

Diese Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zur Behandlung von durch pathogene Keime verursachten Darm- und Harnweg-Infektionen geeignet.

Bisher wurden zur Behandlung von infektiösen Dannerkrankungen mit Vorliebe halogenierte Hydroxychinoline, insbesondere das seit 1899 bekannte T-Jod-S-chlor-S-hydroxy-chinolin oder p-Aminobenzolsulfonamido-guanidin angewendet. Die erstgenannte Verbindung kann bei jodempfindlichen Patienten Allergien erzeugen. p-Aminobenzolsulfonamido-guanidin hat eine oft ungenügende Wirkung.

Als I larnwcg-Antiscptika wurden Hexamethylentetramin und Sal/c der Mandelsäure oder in neuerer Zeit sogar Kombinationen dieser beiden Wirkstoffe ■ingewandt. Die Wirkung ist in \ielen Fällen ungenügend.

Bis jet/^! existiert im Handel kein Präparat, das bei Cholera in I Abdominaltyphus mit genügendem Frfolg verwende! ■..:·>di/ri kann.

Die neuen 2-Hydroxy- und 2-Alkoxy-5-nitro-benzyi-

hexamethylen-tetrammonium-salze der a.lgemeinen

Formell zeigen eine ausgeprägte baktenostatische

Wirkung auf die Cholera-Vibrionen, auf Salmonella

typhi ferner aber auch gegen die Shigellen, welche

häufiee Erreger der Dysenterie sind. Ferner zeigen

die Substanzen eine gute Wirkung auf eine weitere Anzahl pathogener Darmkeime.

In der folgenden Tabelle I sind Daten über die

baktenostatische Aktivität von zwei erfindungsgemaßen Veibindungen (A und B) und von zwei bekannten Verbindungen (C und D) aufgeführt. Alle aufgefül xten Daten wurden gleichzeitig und unter identischen Bedingungen bestimmt.

is Es bedeutet

2-Methoxy-5-nitΓO-benzyl-hexamethylentetrammonium-chlorid,

2-Hydroxy-5-nitro-benzyl-hexamethylen-

tctrammonium-chlorid.
C: 7-jod-5-chlor-S-hydroxy-chinolin, D: p-Aminobenzolsulfonamido-guanidin.

Methodik

Die bakteriostatischen Aktivitäten wurden in Agarkulturen bestimmt. Die beimpften Agarplatten wurden mit autoklaVierten Filterpapierplättchen von 9 mm Durchmesser belegt und nach Auftragen von 0,025 m! gelöster oder suspendierter Substanz (entspricht 2.5 mg Substanz/Plättchen) bei +37 C inkubiert.

Ergebnisse

Die in der Tabelle aufgeführten Durchmesser der Hemmungshöfe entsprechen dem Gesamtdurchmesser. Ein großer Hemmungshof entspricht einer hohen bakteriostatischen Aktivität. Ein Durchmesser von 9 mm entspricht der Aktivität 0.

Tabelle 1

Pathotcnc Keime

Gesamtdurchmesser der Hemmungshöfe in mm mil

Eschenchia coli

Klebsieila

Pseudomonas aeruginosa

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Salmonella lyphi Ty 2..
Salmonella paratyphi

A

B

C

Salmonellatyphi murium

Shige'.b Nr. 108

Shigelia shigae Nr. 401
Vibrio cholcrae 111 Tor

Nr. !418

Vibrio cholcrae 569 B ..
Slaphylokokkus

aureus 31

Staphylokokkus wood46

28 13 25

I 21
! 17
I 25

! ²¹ j 30

I 34

I 40

i 24

22 16 22 11

22

13

24 24 14 25 33

28 35

16

14	11
9	11
9	11
9	10
9	11
9	9
9	12
9	9
9	9
9	9
15	π
15	10
18	11
17	14
15	10
12	9

In der Tabelle II sind die bakteriostatischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen A und B im Vergleich zu der Aktivität des bekannten Hexamelhylen-letramins (E) aufgeführt. Die Bestimmung erfolgte auf festen Nährböden-Blutplattcn in Konzentrationen von 25, 50 und 100 mg, 100 ml bei einer Reihe von pathogenen Keimen.

Tabellen

BakierioMalische Wirkungen der Substanzen

Pathogcne Keime

' !,cherichia coli

Klt'->siella

I-Muid. aemginosa

valin, typhi Ty 2/728

.v p.uatyphi A 105

^ paratyphi B 223

S. paratyphi C 502

S i> phi murium

>.::-m. enteritidis.

SiiigellaNr. 108

Sh. shigae Nr. 401

Sh. shigae Nr. 406

h. llcxneri 102 Typ IB ...
'••uiphylokokkus aureus ..
'■'.laphylokokkus wood 46.

ibrio cholera 1418

Vibrio cholera 38 383

Vibrio Cholera 34 580 ....
iNciss. gonorrhoe)

KKl

ι ii« ι ι -J

25

A	!(M)	inn	Kontrolle
		+ -f" (I»
λ in rmr'KX) ml		±	+ + 4- + T +
50	-■	±	+
(±)	■-■	(±)	+
—	—	(±)	4- 4-
—			4- + + + +
■--
—

- : Kein Wachstum der Keimflora. I : Schwaches Wachstum.

Bewertung

(i I: Sehr schwaches Wachstum. + : Gutes (normales) Wachstum.

Aus den Tabellen I und II geht hervor: Die Verbindungen A und B zeigen weit stärkere baktcriostatischc Aktivitäten gegen eine weit größere Zahl von pathogenen Keimen als die bekannten Verbindungen ('. D und E. Dagegen wird die natürliche und normale Coli-Flora im Darm durch die Substanzen A und B nur wenig beeinflußt.

Neben der guten und weit überlegenen Wirkung etwa gegenüber Typhus erregenden Keimen und gegen Shigellen, welche häufige Erreger der Dysenterie sind, ist die vergleichsweise besonders starke Wirkung auf Cholera-Vibrionen, beispielsweise der Substanz A auf Vibrio cholerae 569 B, von besonderer Bedeutung.

Verträglichkeiten

Dieerlindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise auch durch ihre ungewöhnlich gute und vergleichsweise höhere Verträglichkeit aus.

Im Tierversuch haben sich die Substanzen A und B praktisch als untoxisch erwiesen. So konnte die miniere Letaldosis (LD₅₁₁) für die Maus mit > HOOO mg pro Kilogramm Körpergewicht hei pcroralcr Verabreichung ermittelt werden. Höhere Dosen ließen sich aus technischen Gründen nicht verabreichen. Auch bei Applikation von hohen Dosen zeigten die Tiere keine auffälligen Nebenerscheinungen. Im subchronischen Toxizitätsversuch, bei welchem das Präparat 30 Tage täglich in der Dosierung von 100 mg/kg an 10 Ratten mit der Schlundsonde verfüttert worden war, konnten keine auffälligen Nebenerscheinungen an diesen Tieren beobachtet werden. Zur Kontrolle waren 10 weitere Ratten eingesetzt worden, welchen lediglich Wasser in adäquaten Mengen verabreicht wurde. Alle Tiere bekamen normale Futtermengen und Trinkwasser ad libitum. Sowohl die regelmäßigen Gcwichtskonti ollen als auch die dreimal durchgeführten Blutbildbestimmungen ergaben weder bei Versuchs- noch bei den Konlrolltieren eine Abweichung gegenüber der Norm. Nach Beendigung des Versuches wurden alle Tiere getötet und deren wichtigste Organe, wie Leber, Lunge, Milz. Thymus, Nieren. Ovaricn, Teste;,. Gefäße usw., biologisch untersucht. Fs konnten in den Rattenorganen keine pathologischen Befunde ermittelt v>· ^; lcn. Die Präparate Λ

ho und B wurden also in jeder !.iiisicht gut vertragen.

Im Vergleich dazu beträgt die Letaldosis (LD₅,,) für 7-Jod -5-chlor-8-hydroxychinolin (C) 7200 mg kg Maus.

Patienten, welche an Enteritis oder Enterokolitis

(15 litten, erhielten die Substanz. A in Form von Dragees in Dosen von 250 mg. Sie vertrugen dieses neue Medikament ohne jegliche Nebenerscheinungen. Die Wirksamkeit war ebenfalls gut; die Mehrzahl der

Patienten zeigten rasche Besserung ihrer Beschwerden. Die Dosierung betrug in der Regel 3 bis 4 χ 2 Dragees, d.h. 1,5 g pro Tag.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sollen entsprechend ihrer überraschenden Eignung als Arzneimittel, insbesondere als Chemotherapeutikum zur Behandlung von Infektionen des Darmes und der Harnwege, verwendet werden.

Die neuen 2-Hydroxy-und 2-AIkoxy-5-nitro-benzylhexameihylen-tetrammonium-salze der allgemeinen Forme) 1 werden dadurch hergestellt, daß man einen 2-Hydroxy- oder 2-Alkoxy-5-nitro-benzyIester der allgemeinen Formel

R-O

j CH, — X

of

Y
NO-,

worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe. vorzugsweise die Methylgruppe. und X ein Ilalogenatom, vorzugsweise das Chlor- odor Bromaiom. oder einen Sulfat- oder Sulfonatresl bedeutet, mit Hexameihylen-tctramin umsetzt.

Die bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man ein 2-Hydroxy- oder 2-Methoxy - 5 - nitro - benzyl - halogenid mil Hexamethylentetramin umsetzt.

Die Herstellung erfolgt am zweckmäßigsten duich Umsetzung äquimolarcr Mengen der Ausgangsstoffe in einem hinsichtlich der Umsetzungsreaktion inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Chloroform

Die Umsetzung wird zweckmäßig innerhalb eines Temperaturbereiches von etwa O bis H)O L' durchgeführt, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 20 bis 50 'C.

Ein erhaltenes Chlorid läßt sich durch Umsetzung mit Silbernitrat oder Silbersulfat in ein Nilrat bzw. Sulfat überführen.

Beispiel 1

2-Methoxy-5-nitio-benzyl-hexumelhylenlelramnionium-chlorid

70 g reinstes 2 - Meihoxy - 5 - nitro - bczyl - chlorid (0.348 Mol) werden in 100 ml Chloroform i->'|iisi und unter Rühren portionsweise mit 48.7 g reinem Ilexamethylen-tetramin (0.348MoIl versetzt. Fs tritt allmählich fast vollständige Auflösung des zugesetzten Hexamethylen-tetraniins ein.

Nach etwa 2 Stunden beginnt sich das Produkt auszuscheiden. Man ι iihrl 3 Tage bei Raumtemperatur. Anschließend wird das ausgeschiedene Produkt abueluitseht und im Vakuum getrocknei ■ Ausbeute: 102.7 g (86.3" π der I'heorie): I·'.: 184 C (Zersetzung).

Analyse (C₁₄!!,,,('IN₁O₁):

Berechne! ... C 49.19. N 20.49. Cl 10.37",,:
gefunden .... C 49,10. N 20.23. Cl 10.24",..

Äquivalentgew ichl (bestimmt mil Perchlorsäure m Essigsäure in Gegenwart von Quecksilberacetai):

Berechnet: 341.SO; gefunden : 339.S.

2 - Mrihoxy - 5 - nitro - henzvI - hexametlulentetraniinonium-chlorid ist sehr leicht löslich in Wasser und Methanol, mit löslich in 1 iscssiu. etwas löslich m Äthanol und wenig löslich in den meisten übrigen üblichen organischen Lösungsmitteln.

Beispiel 2

2-Hydroxy-5-nitro-benzyl-hexamelhylen-

tetrammonium-chlorid

9,38g reinstes 2-Hydroxy-5 nitro-benzyl-chlori,! (0,05MoI) werden in 250ml Chloroform gelöst. Uc

ίο erhaltene Lösung wird unter Rühren zu einer Lösung von 7,01 g reinem Hexamethylentetramin (0,05 Mol) in 120 ml Chloroform einlaufen gelassen.

Unter leichter Erwärmung kommt die Umsetzung in Gang und sofort beginnt sich das gebildete Hexa-

methylen-letrammonium-salz als gelber Niederschlag auszuscheiden. Man rührt noch 18 Stunden bei Raumtemperatur und nutscht danach das ausgeschiedene Produkt ab und trocknet es im Vakuum bei Raumtemperatur: Ausbeute: 16.4 g (100% der Theorie):

F. 195^; C (Zersetzung).

Berechnet ... C 47.65, N 2US, Cl 10,S^"„;
gefunden .... C 47.44. N 21.13. Cl 10.55",..

Äquivalentgewicht (bestimmt mit Perchlorsäure m Essigsäure in Gegenwart von Quecksilberacetat):

Berechne!_: 327.69; gefunden: 329,8.

2 - Hydroxy - 5 - nitro - benzyl - hcxamethylcntetrammonium-chloridist wenig löslich in kaltem W asser und praktisch unlöslich in den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln.

Das als Lösungsmit lei verwendete Chloroform kann durch Methanol oder Äthanol ersetzt werden.

Beispiel 3

2-Methoxy-5-nitro-henz\Thcxameth\1cnleiraminonium-bromid

Die genannte Verbindung wird durch Umsetzung von 2-Mctlioxy-5-nitro-benzyi-bromid (8.55 g) mit Hexamethylentetramin (4.87 g) in 40 ml Chloroform nach der im Beispiel 2 angegebenen Verfahrensweise erhalten. Nach der Umsetzung wird noch 18 Stunden

4s bei Raumtemperatur gerührt und das abgeschiedene Prodiikl ahgenulschl und 1111 Vakuum bei Raumlemperalui getrocknet. Es werden 13.Ig der Verbindung (Ausbeute 97.5",, der Theorie) erhallen: F.: - 200 C (Zersetzung).

^s° Beispiel 4

2-Meihox}-5-nilro-benzy]-hexameihylen-

leirammonium-sulfat

5 g 2 - Methoxv - 5 - nitro - benzyl - hexamelhylen-

ss letrammonium-chlorid iu.0146 Mol) werden in 30 ml Wasser mit pulverisiertem 2.3 g Silbersullai (0.0073 VIoI) versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden geschüiiell. Das gebildete Silberchlorid wird abfiliriert.

Das HIo al wird bei Kaumlemperalur zur Trockne

tu, eingedampft: Ausbeule: 4.4Sg (S6"/„ der 1 heorie):

I .:'■'() bis 91 C.

Analyse (C₂₈H₄₀N₁₀O₁₁₁S):

Berechnet ... C 47.4\ N 19.75. S 4.53%,;
L-efundeii .... C 47.62. N 19.49. S 4.6%.

Das Sulfat ist leicht löslich in Wasser. Methanol und warmem Äthanol, dagegen wenig löslich in Chloroform und Benzin.

Beispiel 5

2-Methoxy-5-nitro-benzyl-hexamethylentetrammonium-nitrat

10 g 2 - Methoxy - 5 - nitro - benzyl - hexamethylentetrammonium-chlorid (0,0292MoI) werden in 50 ml Wasser unter Rühren mit 5 g Silbernitrat (0,0292 Mol) versetzt. Das gebildete Silberchlorid wird abgenutscht. Das Filtrat wird bei Raumtemperatur zur Trockne

verdampft; Ausbeute: 8,5 g; 168 bis 168,5°C (Schmelzen).

F.: 167 C (Sin

Analyse (C₁₄H₂₀N₆O₆):

Berechnet ... C 45,65. N 22,82%; gefunden .... C 45,51. N 22,56%.

Dieses Nitrat ist leicht löslich in Wasser, da] wenig löslich in organischen Lösungsmitteln.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 2-Hydroxy- und 2 \lkoxy-5-nitro-benzyI-hexamethylen-tetrammonium-salze der allgemeinen Formel

R-O

CH₂- [N₄(CH₂)J ⁺ X"