DE2500490C3

DE2500490C3 - Nitrofuranhydrazonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung

Info

Publication number: DE2500490C3
Application number: DE2500490A
Authority: DE
Inventors: Max Montpellier Herault Mousseron (Frankreich)
Original assignee: Cm Industries Sa Paris
Current assignee: Cm Industries Sa Paris
Priority date: 1974-02-05
Filing date: 1975-01-08
Publication date: 1979-03-29
Also published as: FR2270848A1; BE825157A; JPS535303B2; GB1487007A; ES434484A1; DE2500490A1; JPS50121270A; DE2500490B2; FR2270848B1; AR206524A1

Description

H₂N-NH-

Il

mit einem Aldehyd des Nitrofurans der allgemeinen Formel

R O

O₂ N -f °jp CH = C—C — H

Wasserstoffalom ist, in an sich bekannter Weise

acyliert

4. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch ! oder 2 als Wirkstoff und üblichen Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen genannten Gegenstände.

ya Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe ist die Bereitstellung von Verbindungen geringer Toxizität mit einer starken antibakteriellen Wirksamkeit im Hinblick auf eine große Anzahl von grampositiven sowie gramnegativen pathogenen Keimen, die insbesondere als intestinale Antiseptika sowohl in der Human- als auch der Veterinärmedizin brauchbar sind, bzw. mit einer selektiven antituberkulösen Wirkung. Beispiele Tür erfindungsgemäße Verbindungen werden in der nachfolgenden Tabelle I gegeben, wobei jeweils die Reste R und X der obigen Formel im Patentanspruch I definiert sind.

Tabelle I

in einem angesäuerten wäßrig-alkoholischen 45 _R Medium;

(B) zur Herstellung der Verbindungen, bei denen X eine der in Anspruch 1 genannten Halogenacetyl- oder Alkanoylgruppen ist, ein Säurechlorid der allgemeinen Formel 50 H

'-i-iO-

C-Cl

worin R" einen CV bis C₄-, C₇- oder G,-n-Alkyl-, den Mono- oder Trichlormclhylrest bedeutet, mit einem Hydrazon der allgemeinen fto Formel

H₂N-N - CH — C - C

■'"-ijf

-NO,

('S

Br	H
H	-CH,
Br	-CH,
H	C₂H₅
Br	C₂H₅
H	-CH₂
Br	-CH,-

CH₂

in an sich bekannter Weise umsetzt, oder eine Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der X ein

CO-CH,

K ("C)	Ver bindung des Beispiels
245 Ιί'Λ (Zcrs.)	I
170-172	2
255-256 (Zers.)	3
220 221 (Zers.)	4
>270	5
252—253 (Zcrs.)	6
196- 198	7
200 202 (Zcrs.)	8
282 284 (Zcrs.)	9

Fortsetzung K x

κι η

VlT-

hindunj!

ti ι» lkispicls Kl C|

Verbindung

Hcispids

H —

Br —

Il

Br —

-CO—CH, O

Il

C-C₂H₅ O

Il

C-C₂H₅ O

Il

-C-C₁H₇ O

Il

-C-QH₇ O

Il

C-C₄H₉ O

Il

C-C₄H₉ O

>270

275-276 (Zers.)

280-281 (Zers.)

275—276 (Zers.)

242-

259—260 (Zers.)

: 98-199

Br -C-(CH₂J₆-CH., 190—192 O

Il

Br -C-(CH₂J₈-CH, 165—166 O

Il

H -C-CH₂-CI 207-208

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

Br	—C	-CH₂-Cl	208—210
	O η	Cl
H	Il —C	— C—Cl \ Cl	218—220 (Zers.)
	O M	Cl
Br	Il —C	— C—CI Cl	-170 (Zers.)

20

21

22

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man ein Hydrazid einer Thiazol-4-carbonsäure (III), welche schon in der 2-Stellung einen Substiti'enten X \

aufweist, mit/J-^-Nitro^-furylJ-acroleinbzw.a-Brom-/?- xs (5-nitro-furyl)-acrolein (IV) in einem sauren wäßrig-alkoholischen Medium (wie z. B. Essigsäure oder Salzsäure) bei einer Temperatur von 50 bis 100⁰C umsetzt.

Die Reaktionszeiten sind in der Regel kurz (5 Minuten bis Ά Stunde). Es ist besonders von Vorteil, das Thiazolderivat in Wasser in Gegenwart einer Säure aufzulösen und danach eine warme Lösung des Nitrofuranaldehyds in 95%igem Äthylalkohol zuzugeben. Man stellt eine fast augenblickliche Erstarrung in den meisten Fällen fest; bisweilen tritt der Niederschlag 4.s erst nach einigen Augenblicken des Erwärmens auf. Das Reaktionsschema ist wie folgt:

R

O, N -

(IV)

H* X

N H

Die Thiazol-4-carbonsäurehydrazide (III), welche als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nitrofuranderivate dienen, können durch Umsetzung des entsprechenden Thiazol-4-carbonsäureesters mit Hydrazinhydrat in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Wasser oder Äthanol, hergestellt

Il x

+ H₂N-NH-C-Ij-N / _:jJ-N

(III) H

r»

werden. Zu diesem Zweck kann man das Reaktionsmedium einige Stunden (I bis 4 Stunden) unter Rückfluß fi.s zum Sieden erhitzen. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus, und es kann leicht isoliert werden.

In der nachfolgenden Tabelle Il sind die Schmelzpunkte für diese Thiazol-4-carbonsäurehvdriizide

	25 OO 5 wiedergegeben, wobei nil Γ die allgemeine Formel (III) Bezug genommen wird:	490 6 traubensäureesiers auf einen Thioharnstoff, welcher mn Stickstoffatom einen Substituenten	N —	O Il
	Tabelle Il .	X	H aufweist. Da der 2-AIIylamino-thiazol-4-carbonsäureäthylestcr bislang noch nicht beschrieben wurde, wird die Synthese dieser Verbindung detailliert beschrieben. Diese Verbin dung kann man nach folgendem Reaklionsschema herstellen:	Il C—O—C₂H₃ + HBr + H₂O
	X I·'. Verwendet ( C) in Beispiel	O O Il Il + CH₂-C-C-O-C₂H₅	brauchbar, die bequem dadurch hergestellt werden können, daß man diese Verbindung (I) mit oder ohne Lösungsmittel mit dem entsprechenden Carbonsäurean hydrid bei einer Temperatur von 80 bis 140⁰C, je nach Fall, während einer Reaktionszeit von 15 Minuten bis 5 Stunden umsetzt. Diese Umsetzung kann durch das nachfolgende Reaktionsschema verdeutlicht werden, worin Z einen Ci- bis C4-, C7- oder Gj-n-Alkyl-, den Monochlor- oder Trichlormethylrest darstellt:
	-Il 187 bis 188 I, 2 ,o -CII, 145 bis 146 3,4 -CII, 129 bis 130 5,6 -CH₃-CII=CHj 105 bis 106 7,8 Die hierfür als Ausgangsstoffe verwendeten Thiazol- 15 4-carbonsäureester werden nach bekannten Methoden hergestellt, d. h. durch Einwirkung eines Brombrenz-	I Br	O Il z—c -CH-(⁰^-No_{2 +} \
	H₂C- CH-CH₂-NH C = S	/ ζ ■■■(■
	H₂N	O
	> H₂C=HC-CH₂ I Q Il VJ / O \	K ¹ O N CII C CII ipV NO₂
	N—L	II) s wie /.. B. Pyridin, Morpholin oder Triethylamin. Pyridin ist insbesondere vorteilhaft, denn es dient gleichzeitig als Lösungsmittel. Im Falle der an der AminoeruDDC in 2-Stcllune des
H	Der Brombrenztraubensäureäthylester wird nach und nach in eine Lösung des n-Allyl-thioharnstoffs, welcher in einem im Hinblick auf die anderen Reaktionsteilneh mer (Alkohol oder Dioxan) inerten Lösungsmittel gelöst 35 ist, gegeben, wobei die Temperatur kontrolliert wird, wonach man, um die Umsetzung zum Abschluß zu bringen, auf 70 bis 8O⁰C erhitzt. Danach ist es leicht, die Verbindung aus dem Reaktionsmedium zu extrahieren. Die Verbindung, bei der X ein Wasserstoffatom ist, ist 40 als Zwischenprodukt zur Herstellung der Acylderivate
i f	H H— N—(\\* !I I N—Lc — NH- N CH- C

₁	(I)
{ Ϊ i	Il 1 I c - Z -C- N —ff η Il N ^Ά C Nil 0 Il O
	Gemäß der Erfindung kann man aber auch anstelle fi des Carbonsäurcanhydrids ein entsprechendes Carbon- säurchalogenid verwenden. In diesem Falle arbeitet man in Gegenwart e'i:is Halogenwasserstoffakzeptors,

Thia/.olrings acylierten Verbindungen kann man das Hydrazon von /J-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein b/w. «-Brom-J?-(5-nitro-2-furyl)-acrolein (V) der Einwirkung des entsprechenden 2-Acylaminothiazol-4-carbonsäurechlorides (Vl) in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors (tertiäres Amin) und eines inerten Lösungsmittels (wie z. B. Dimethylformamid oder Dioxan) unterwerfen. Bei einer derartigen Umsetzung ist die Verwendung von Pyridin insbesondere angezeigi denn es dient zugleich als Lösungsmittel und Halogen wasserstoffak/.eptor. Die Reaktionstemperatur liegt bc 70 bis 100T, und die Reaktionszeit beträgt etwa 31 Minuten bis 2 Stunden.

Die Umsetzung kann durch folgendes Schein, erläutert werden:

K" OC N -ff

S-.

N ^J1 C Cl t H₂N N CII C CII (Vl) (V)

II

Λ),

R" OC N --Ti

N-- " C Nil N CH C CH

NO₂ + HCI

worin R" einen Ci- bis C₄-. C/- oder CVn-Alkyl-, den Monochlor- oderTrichlormethylrest bedeutet.

Nachfolgende Beispiele dienen z.ur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel I

l-(2-Amino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.211)

Es wurden 15.8 g 2-Amino-thiazol-4-carbonsäurchydrazid in 250 ml 1O°/oigcr Essigsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren mit 13 g /?-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein, gelöst in 100 ml kochendem Äthanol, versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren auf dem kochenden Wasserbad während 10 Minuten erwärmt und bei Umgebungstemperatur über Nacht stehengelassen. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, in 100 ml warmer 10%iger Essigsäure aufgenommen, mit Alkohol und Äther gewaschen, in 100 ml kochendem Benzol aufgenommen und sodann in der Wärme filtriert.

Der erhaltene Feststoff wurde in 300 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung suspendiert und . während 10 Minuten (bis zur Beendigung des Aufschäumens) gerührt. Das Reaktionsmedium wurde sodann filtriert, und der Feststoff wurde mit Wasser. Alkohol und Äther gewaschen und sodann unter Vakuum bei 50"C getrocknet. Es wurden 16 g eines gelb-orangen < Produktes erhalten, das einen Schmelzpunkt von 245 bis 246° C (Zers.) aufwies.

Beispiel 2

1-(2-Amino-4-thia7olyl)-f>-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-1-oxo-2.3-diaza-3.5-hcxadien(Verb. 11.765)

4.74 g 2-Amino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid wurden in 75 ml 10%iger Essigsäure gelöst. Es wurden 6 g ix-Brom-/?-(5-nitro-2-furyl)-acrolein, gelöst in 40 ml siedendem Äthanol, zugegeben. Man erwärmte während 10 Minuten auf dem kochenden Wasserbad. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen, und danach wurde der Feststoff abfiltiert und mit warmem Wasser, , kochendem Alkohol und danach mit Äther gewaschen. Das Produkt wurde sodann in 50 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung suspendiert, etwa 10 Minuten gerührt, abfiltriert, mit Wasser, Alkohol und Äthei gewaschen und dann bei 50"C unter Vakuum getrock , net. Man erhielt so 7,23 g eines pulverförmigen gelb-orangen Feststoffs, der einen Schmelzpunkt vor 170 bis 172° C aufwies.

Beispiel 3
I -(2-Methylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-

8,6 g 2-Methylamino-thiazol-4-carbonsäurehydrazic wurden in 125 ml 10%iger Essigsäure gelöst. Es wurde eine warme Lösung von 7.5 g j3-(5-Nitro-2-furyl)-acro lein in 75 ml Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sodann während 10 Minuten auf ein kochende; Wasserbad gebracht. Es wurde über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Der erhaltene Feststofl wurde abfiltriert, in warmem Wasser aufgenommen, und sodann in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gerührt, abfiltriert, mit wenig Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet. Unter diesen Bedingungen wurden 13,49 g eines gelb-orangen Feststoffs erhalten, welcher bei 255 bis 256°C (Zers.) schmolz.

Beispiel 4

l-(2-Methylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-1-oxo-2.3-diaza-3.5-hcxadicn(Vcrb. 11.913)

Bei Wiederholung des Beispiels 3 mit der einzigen Ausnahme, daß das /?-(5-Niiro-2-furyl)-acrolcin durch 11 g <\-Brom-$-(5-nitro-2-furyl)-acrolein ersel/l wurde, erhielt man 14.79 g eines gelb-orangen Produktes, welches einen Schmelzpunkt von 220 bis 22Γ"C (Zers.) aufwies.

Beispiel 5

l-(2-Äihylamino-4-ihi;i/olvl)-6-(5-nitm 2-fiiryl)
1oxo-2.3-dia/a-3.5-hex:iilien(Verb. 11.9J8)

4.b g 2-Älhylamino-thia/ol-4-earbonsäurehydra/id wurden in 60 ml IO%iger Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde mit 4,86 g 0-(5-Niiro-2-furyl)-iscrolein. gelöst in 60 ml warmem Äthanol, versetzt D:is (iomisrh wurde niif einem kochenden Wasserbad während 5 Minuten erwärmt. Nachdem es bei Umgebungstemperatur 2

Stunden lang stehengelassen worden wnr. wurde der erhaltene Feststoff vom Rciiklionsmcdiurn abfiitricrl, mit wenig Alkohol und Älhcr, und danach mit JOmI kochendem Brnzol sowie mit Äther gewaschen. Der Feststoff wurde sodann in JO ml einer wäßrigen. gesättigten Natriumbicarbonatlösting suspendiert und während 10 Minuten gerührt. Er wurde abfiltriert, mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und sodann bei 50C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 3 g eines orangen Produktes, dessen Schmelz- bzw. Zersctzungspunkt oberhalb 27O°C lag.

Beispiel 6

I (2-Äthylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-1-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien(Verb. 11.9.39) "

Nach der Reaktionsweise des Beispiels 5, wobei jedoch j3-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein durch 7,16 g «-Brom-/?-(5-nitro-2-furyl)-acrolein ersetzt wurde, erhielt man b,2 g eines gelb-orangen Feststoffs, welcher y bei 252 bis 253° C (Zers.) schmolz.

Beispiel 7

1-(2-Allylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-I -oxo^-diazaO.S-hexadien (Verb. 12.025)

In einem Behälter von 50 I aus emailliertem Gußeisen wurden 1500 g 2-Allylamino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid in 121 10%iger Essigsäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde auf 70⁰C erwärmt, und es wurden 1254 g/?-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein, gelöst in 7,5 I wäimem Äthanol, zugegeben. Während 10 Minuten wurde eine Temperatur von 70 bis 80⁰C aufrechterhalten, danach wurde das Reaktionsgemisch auf 20⁰C gebracht und auf dieser Temperatur während 2 Stunden gehalten. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, in 101 kochendem Alkohol aufgenommen, in der Wärme abfiltriert und bei 80⁰C unter Vakuum getrocknet.

Es wurden 2309 g eines Produktes erhalten, welches bei 196 bis 198°C schmolz.

Beispiel 8

1-(2-Allylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl-5-brom-1 -oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.026)

9,9 g 2-Allylamino-thiazoI-4-carbonsäurehydrazid wurden in 70 ml 10%iger Essigsäure gelöst und mit 123 g <x-Brom-/?-(5-nitro-2-furyl)-acrolein, gelöst in 100 ml Äthanol, versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang in einem kochenden Wasserbad erwärmt, danach 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen, filtriert, und mit Wasser und Alkohol gewaschen. Der Feststoff wurde schließlich in 25 ml kochendem Benzol aufgenommen und in der Wärme filtriert. Nach Trocknen bei 50⁰C unter Vakuum erhielt man 183 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202° C.

B e i s ρ i e I 9

l-(2-AcetyIamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-23-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.764)

3 g der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung 11.211 und 30 ml Acetanhydrid wurden während 2 Stunden bei 100⁰C erwärmt, wobei man im Verlauf des Erwärmens eine zunehmende Verfärbung feststellte. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden stehengelassen, der Feststoff wurde abfiltriert, mit kochendem Alkohol und sodann mit Äther gewaschen und schließlich bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 2,8 g eines kanariengelben Produktes, welches bei 282 bis 284°C unter Zersetzung schmolz.

Beispiel 10

l-(2-Acetylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien(Verb. 11.766)

Nach dem Verfahren des Beispiels 9, wobei man die Verbindung 11.211 durch 3 g der Verbindung 11.765 des Beispiels 2 ersetzte, erhielt man 2,6 g eines gelblichen Produktes, dessen Schmelz- bzw. Zersetzungspunkt oberhalb 270°C lag.

Beispiel 11

l-(2-Propionylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-
!-or.o-2,3 diaza 3,5 hcxadicr. (Verb. '■ 1.838)

2 g der in Beispiel I beschriebenen Verbindung 11.211 und 20 ml Propionsäureanhydrid wurden während 2 Stunden unter Rühren bei 100⁰C erwärmt. Es wurde eine Auflösung festgestellt, und nach einigen Augenblik-

><; ken kristallisierte ein Feststoff aus. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und sodann bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet. Es wurden so 1,6 g eines in gold-gelben Plättchen kristallisierenden Produktes erhalten, welches

«ι bei 275 bis 276°C unter Zersetzung schmolz.

Beispiel 12

l-(2-Propionylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien(Verb. 11.828)

3 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.765 und 30 ml Propionsäureanhydrid wurden unter Rühren während 3 Stunden bei 120⁰C erwärmt. Hierbei schlug der Feststoff allmählich von rot-orange in lebhaftes gelb über; er wurde I Nacht stehengelassen, danach abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und be'. 50⁰C unter Vakuum getrocknet, wobei 2,44 g eines Produktes erhalten wurden, welches bei 280 bis 28I°C unter Zersetzung schmolz.

-15

Beispiel 13

l-(2Butyrylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-23-diaza-3,5-hexadien(Verb. 11.907)

,0 2,3 g der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung 11.211 und 15 ml Buttersäureanhydrid wurden während 2 Stunden unter Rühren bei 140⁰C erwärmt. Nach 2stündigem Stehenlassen bei Umgebungstemperatur wurde der Feststoff, welcher aus dem Reaktionsgemisch

55. auskristallisierte, abfiltriert, ausgiebig mit Äther gewaschen und bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,8 g eines gelben Feststoffs, welcher bei 275 bis 276°C unter Zersetzung schmolz.

Beispiel 14

l-(2-Butyrylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-1-oxo-23-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.908)

1 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.765 und 7 ml Buttersäureanhydrid wurden während 1 Stunde unter Rühren bei !00⁰C erwärmt Der in Suspension befindliche Feststoff verfärbte sich zunehmend von gelb-orange in fahlgelb. Man ließ sich das

Il

Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,88 g eines fahlgelben Produktes, welches bei 242 bis 243° C schmolz.

Beispiel 15

l-(2-Valerylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-1 -oxo^-diazaO.S-hexadien (Verb. 12.017)

2,5 g der in Beispiel I beschriebenen Verbindung 11.211 und 15 ml Valeriansäureanhydrid wurden bei 120⁰C unter Rühren während einer Stunde erwärmt. Dann wurde innerhalb 30 Minuten die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich auf 140⁰C erhöht, und diese Temperatur wurde während weiterer 30 Minuten aufrechterhalten. Das Reakiinnsgpmisch wurde sodann über Nacht stehengelassen. Man erhielt einen gut kristallisierten, ockergelben Feststoff, der abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet wurde. Hierbei wurden 2,1 g des Produktes, welches bei 259 bis 260⁰C unter Zersetzung schmolz, erhalten.

Beispiel 16

l-(2-Valerylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-1 -oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.018)

3 gder in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.765 und 21 ml Valeriansäureanhydrid wurden während 30 Minuten bei 120⁰C erwärmt; es trat eine völlige Auflösung ein. Nach Stehenlassen über Nacht bei Umgebungstemperatur erhielt man 2,1 g eines gut kristallisierten, gelben Produktes, welches nach Abfiltrieren, Waschen mit Äther und Trocknen bei 50°C unter Vakuum bei 198 bis 199°Cschmolz. Beispiel IS

l-(2-Chlorace!ylamino-4-ihiazolyl)-4-(5-nitro-, 2-furyl)-I-oxo-2.3-diaza-3,5-hexadien(Vcrb. 12.118)

2 g der gemäß Beispiel I hergestellten Verbindung 11.211 und IO ml Chloressigsüureanhydrid wurden bei 100"C unter Rühren 2 Stunden lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen, ι« und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Man erhielt 1,7 g eines gelben F'roduktes. welches bei 207 bis 208" C schmolz.

Beispiel 20

l-(2-Chloracetylamino-4-thiazolyl)-4-(5-nitro-2-furyl)· 5-brom-1-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.119)

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 19, wobei die Verbindung 11.211 durch 2 gder Verbindung I l.765(vgl. Beispiel 2) ersetzt wurde, erhielt man 1,9 g eines gelben Produktes, welches bei 208 bis 210⁰C schmolz.

Beispiel 21

l-(2-Trichloracetylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien(Verb. 11.909)

ίο 2,6 g der nach Beispiel I hergestellten Verbindung 11.211, 20 ml wasserfreies Benzol und 6 ml Trichloressigsäureanhydrid wurden im kochenden Wasserbad während 15 Minuten unter Rühren erwärmt. Unter diesen Bedingungen stellte man die Auflösung des

.15 ursprünglichen Feststoffes und danach das Auftreten eines neuen, gelb-orangen Feststoffes fest. Nach 2stündigem Stehenlassen wurde das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,51 g eines Produktes, dessen Schmelzpunkt bei 218 bis 220⁰C (Zers.)lag.

Beispiel 17

l-(2-Octanoylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-1 -oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.019)

3 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.765 und 15 ml Octansäureanhydrid wurden ¹Zi Stunde lang bei 120⁰C erwärmt. Am Ende dieses Zeitraums trat eine vollständige Auflösung ein, und nach Wiederreichen der Umgebungstemperatur kristallisierte ein hellgelber Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 2,35 g vom Schmelzpunkt 190 bis 192°C.

Beispiel 18

l-(2-Decanoylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-1 -oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.020)

3 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.765 und 15 ml Decansäureanhydrid wurden bei 120⁰C bis zur völligen Auflösung (1 Stunde) erwärmt. Beim Abkühlen auf 0⁰C schied sich ein hellgelber Feststoff ab. Dieser wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Äthanol umkristallisiert Man erhielt so 1,25 g eines Produktes, welches bei 165 bis 166° C schmolz.

Beispiel 22

l-(2-TrichIoracetylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-1 -oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien

(Verb. 11.910)

1 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.765, 25 ml wasserfreies Benzol und 7 ml Trichloressigsäureanhydrid wurden 2 Stunden lang bei 8O⁰C unter Rühren erwärmt. Nach Stehenlassen während 4 Stunden bei Umgebungstemperatur kristallisierte ein kanariengelber Feststoff aus. Er wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen, in 10 ml einer wäßrigen gesättigten

SS Natriumbicarbonatlösung suspendiert, abermals abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 0,9 g eines Produktes, welches sich, ohne zu schmelzen, bei etwa 170⁰C zersetzte.

Die gemäß den Beispielen hergestellten Verbindungen und die strukturell eng verwandte, aus der GB-PS 9 14 524 bekannte Verbindung l-(2-Amino-4-thiazolyl)-4-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3-buten (in den Tabellen als »A« bezeichnet) sowie die beiden anerkannt guten antibakteriellen Mitte! Nifuroxazid (als »B«

bez»ichnet) und Niirofurantoin (als »C« bezeichnet) als Vergleichssubstanzen wurden biologischen Tests unterworfen; die Ergebnisse sind in nachfolgenden Tabellen enthalten:

13

Nifuroxa/.id hat die I'ormcl

A) Antibaklcriclle Wirkung:

Die benutzte Methode war diejenige der Wachstiims-

/,—\ uic ocnuizic ivieinoae war diejenige eier wacnsuims-

O₂N-JJ ~j)—CH¹= N — NH — CO—, /—OH hemmung durch Serienverdünnungen in Petri-Schalcn, Cr ^=^ 5 welche als Medium Gelose enthielten. In jede

während Nitrofurantoin die Formel

O₂N

-Ο'

CH = N-N-

H₂C.

aufweist.

Tabelle IM Anlibiikteriellc W irksam keil

Staphylococcus Londres
Staphylococcus Aurcus
521 II'

Streptococcus Pyogcncs
CiR. Λ 561 IP
Streptococcus Agalactiac
OR. B 55 118 IP
Streptococcus l-'accalis
CiR. I) Λ 23
Sarcina Lutca
ATCC 9 341
Bacillus Cereus
ATCC 9 634

Bacillus Subtilis
ATCC 6 633

Listeria Monocytogenes
5 734

Coryncbactcrium Abbot

Past. Septica
Typ C 5 621

Past. Pseudotuberculosis
C 114

Esch. CoIi
A 223 IP

lisch. CoIi
F 260

Esch. CoIi Monod
D 198

Klebsiclla Pneurnoniac
ATCC 10 031

Klebsieila Mistral
E 156

Salmonella Tvphimurium
A 222 IP

jede

Petri-Schale wurden 2 ml einer der Lösungen der Verdünnungsskala der Produkte und 18 mi geschmolzene Gelose, welche auf 50°C abgekühlt worden war, gegeben. Nach Verfestigung der Gclose wurde c':c ίο Oberfläche bei 37°C getrocknet. Die Kulturen der 21 -C = O Stämme der Keime (IO grampositive und 11 gramnega-

tive) wurden mit destilliertem Wasser auf 1/100

NH verdünnt, die Kulturen wurden in die Schalen

eingebracht, welche für 24 Stunden in umgekehrter I^ Lage in einen Trockenschrank von 37^rC gestellt wurden, wonach die Ablesung vorgenommen wirde. Die minimale Hemmkonzentrationen wurden in Mikrogramm pro I ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III zusammengefaßt.

Verbindung (Beispiel)

Λ HC 12 .1

Minimale llcmmkonzcntration (;/g/ml)

0,8 25 12,5 0,2 0,5 0,1

1,56 25 12,5 0,4 0,1 0,2

6,25 6,25 3,12 3,12 0,2 0,2

6,25 100 50 0,8 0,2 0,2

6,25 100 50 1,56 3,12 0,8

25 200 100 50 25 25

1,56 100 12,5 0,4 0,2 0,2

1,56 50 12,5 0,8 0,1 0,05

6,25 100 25 3,12 3,12 0,8

50 200 100 50 25 50

0,2 200 25 0,2 6,25 0,8

3,12 50 25 3.12 6,25 3.12

3,12 50 12,5 0,8 6,25 0.2

3,12 50 6,25 0,8 12,5 0.8

1,56 50 6,25 0,8 12,5 0.4

3.12 100 25 0.4 0,8 0,4

12,5 200 25 1,56 25 1.56

6,25 100 25 0,8 25 1,56

	0,1	0,4	0,05	0,2	0.2
o.l	0,2	0,8	0,2	0,8	0,2
0,2	0,4	50	1,56	50	0.4
0,4	0,8	50	3,12	50	0,4
0,4	3,12	6,25	3.12	12,5	0,8
1,56	50	12,5	6,25	12,5	25
3,12	0,1	1,56	0,05	1,56	0,4
0,4	0,05	0,4	0,05	1,56	0,2
0,05	0,8	3,12	0.4	6,25	0,8
",4	50	50	50	25	25
3,12	1,56	1,56	1.56	12,5	0,8
0,8	6.25	3.12	12.5	12.5	0,8
1.56	0,4	6,25	0,2	6.25	0,2
1,56	0,4	6,25	0.4	12.5	0,8
1,56	0,4	3,12	0,4	12,5	(1,4
1,56	0.4	1,56	0,1	0,2	0.2
0,8	3.12	50	3,12	>5()	1,56
12.5	0.X	25	0,«S	25	0,8 I
6.25

15

Verbindung

B

25

00 <

1

490

3

50

11

12

12,5

O₁S

14

6 25

0,05

*

0,4

0,05

0,2

0,05

0,8

4

16

5

6

7

8

9

-■,-■
■'j

A

Minimale Hemmkonzentration (ag/ml)

25

12,5

) >200 50

12,5

0,05

0,2

0,1

0,2

0,05

0,2

3,12

>2(X

>50

25

50

6,25

0,8

25

o.«

25

0,8

(Beispiel)

1,56

0,1

0,2

0,1

0,4

0,2

1,56

0,2

3,12

0,2

12,5

0,2

1

C

2

>50

Verbindung (Beispiel]

13

50

>50

i

10

15

0,1

0,4

0,1

0,4

0,2

16

i

Minimaie Hemmkonzentraüon (μ^'πιϊ)

I

0,05

1,56

0,8

0,4

1,56

6,25

0,2

17

13

19

20

21

22

0,05

0,2

0,8

12,5

25

>50

0,4

0,2

0,05

0,8

0,4

0,05

0,8

0,4

0,2

0,1

0,05

0,8

0,2

0,4

0,2

0,8

0,2

4

0,05

0,8

0,4

0,2

0,1

0,05

1,56

0,8

ti

0,05

0,2

0,1

0,2

I

0,05

1,56

0,2

0,1

1,56

0,8

I

3,12

0,4

0,8

1,56

I

3,12

6,25

3,12

1,56

0,4

6,25

3,12

I

0,8

12,5

25

6,25

>50

I

0,1

0,8

0,4

3,12

6,25

0,8

25

12,5

1,56

>50

6,25

I

0,8

■':■

0,05

1,56

6,25

3,12

25

0,4

0,2

0,8

1,56

"s

0,1

0,2

1,56

0,4

3,12

0,4

0,8

1,56

0,8

0,05

1,56

0,4

>50

3,12

1,56

3,12

0,8

6,25

0,8

0,4

0,8

3,12

1,56

0,4

3,12

1,56

3,12

1,56

25

6,25

25

3,12

50

6,25

0,4

6,25

25

1,56

0,2

0,8

1,56

3,12

0,8

0,4

1,56

0,8

0,4

1,56

50

1,56

0,8

6,25

3,12

12,5

6,25

25

0,8

1,56

25

1,56

0,1

0,4

0,8

6,25

6,25

1,56

25

6,25

0,8

1,56

>50

3,12

0,2

0,8

1,56

6,25

0,8

25

6,25

0,1

0,8

>50

1,56

0,2

0,8

3,12

6,25

0,8

0,2

1,56

0,4

3,12

50

25

0,8

0,1

0,1

1,56

3,12

50

>50

1,56

12,5

>50

>50

0,8

3,12

12,5

50

1,56

12,5

>50

3,12

0,2

1,56

6,25

50

0,05

1,56

>50

3,12

0,4

1,56

6,25

50

>50

50

0,8

0,2

1,56

6,25

>50

909 613/312

Fortsetzung

Salmonella Para
B E 118

Shigella Dysenteriae
5 728 IP

Pseudomonas Aeruginosa
A 22 IP

Tabelle III (Fortsetzung)

Staphylococcus Londres

Staphylococcus Aureus

521 IP

Streptococcus Pyogenes

GR. A 561 IP

Streptococcus Agalactiae

GR. B 55 118IP

Streptococcus Faecal is

GR. D A 23

Sarcina Lutea

ATCC 9 341

Bacillus Cereus

ATCC 9 634

Bacillus Subtilis

ATCC 6 633

Listeria Monocytogenes

5 734

Corynebacterium Abbot

Past. Septica

Typ C 5 621

Past. Pseudotuberculosis

C 114

Esch. CoIi

A 223 IP

Esch. CoIi

F 260

Esch. CoIi Monod

D 198

Klebsiella Pneumoniae

ATCC 10 031

Klebsiella Mistral

E 156

Salmonella Typhimurium

A 222 IP

Salmonella Para

BE 118

Shigella Dysenteriae

5 728 IP

Pseudomonas Aeruginosa

Λ 22 IT

25 OO 490

B) Tuberkulostatische Wirkung gegen den Koch-Bazillus

Das zu den Titrierungen verwendete flüssige Medium war das Serum-Medium nach Y ο u m a η s, welches in Röhrchen von 22 mm, und zwar jeweils 5 ml pro Röhrchen, verteilt wurde. Die zu untersuchende Substanz wurde in die Röhrchen verteilt, wobei eine Konzentrationsskala, die von 1(^g bis 0,05 mg/ml reichte, eingehalten wurde. Danach wurde mit dem Stamm Mycobacterium tuberculosis H 37 R V inokuliert, wobei man von einer Kultur im Dubos-Medium ausging, welche 7 bis 9 Tage alt war, und 2 Inokulierungen (0,01 mg bzw. 0,1 mg Bazillen pro 5 ml des Mediums) durchführte.

Die Kultur wurde nephelometrisch titriert, indem man die Kultur im Dubos-Milieu mit derjenigen einer Skala verglich, welche eine Reihe von BCG-Suspensio-

Tabelle IV Antituberkulöse Wirksamkeit

nen umfaßte (Bacillus Calmette-Guerin; der zur Antituberkuloseimpfung verwendete Tuberkelbazillus von Rindern).

Ablesungen wurden am 6, IZ und 18, Tag vorgenommen. Als bakteriostatische Konzentration wird diejenige bezeichnet, welche das dem bloßen Auge sichtbare Auftreten einer Kultur nach einer Kultursetzung von 0,01 mg am 6. Tag verhindert

Die Ablesung am 18. Tag, insbesondere bei einer ,o Kultursetzung von 0,1 mg, gestattet einen Annäherungswert für die Anzahl resistenter Bazillen, welche in einem normalen Stamm vorhanden sind, zu erhalten.

Die Ergebnisse dieses Tests sind in der nachfolgenden Tabelle IV zusammengefaßt; hierbei bedeutet die Abkürzung BK Koch-Bazillus, während die als Vergleichssubstanz benutzte Verbindung A dieselbe wie zuvor definiert ist

Verbindung	Myc. tuberculosis	Minimale Hemmkonzentratiot	0,01 mg BK	ι ^g/ml)
	H 37 R V	0,1 mg BK	0,75	Medium
A (Vergleich)	6. lag	2,5	2,5	Youmans
	12. Tag	5	2,5
	18. Tag	10	0,15
Bsp. 8	6. Tag	0,75	0,25	Youmans
	12. Tag	0,75	0,75
	18. Tag	0,75

Hieraus geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung überraschenderweise eine selektivere antituberkulöse Wirkung als die aus der GB-PS 9 14 524 bekannte Vergleichsverbindung aufweist

C) Toxizität:

Auf folgende Weise wurde versucht, die akuten Toxizitäten LD₅O bzw. LD₀ der erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 7 und der benutzten Vergleichssubstanzen B (Nifuroxazid) sowie C (Nitrofurantoin) zu bestimmen:

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden Gruppen von je 6 weiblichen Mäusen in der jeweiligen Dosis in Form einer Suspension in einer 10%igen Lösung von Gummi arabicum oral verabreicht, wonach die Versuchstiere 7 Tage lang beobachtet wurden. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle V zusammengestellt:

Hieraus ergibt sich für die erfindungsgemäße Verbindung und Nifuroxazid eine nicht unterscheidbare,

äußerst geringe Toxizität LDo von 10 g/kg, während

Nitrofurantoin eine beträchtlich höhere Toxizität LD₅₀

von 630 mg/kg zeigte.

Unter anderem erwiesen sich folgende erfindungsgemäße Verbindungen bei den Tests als besonders vorteilhaft:

a) zur Verwendung als intestinales Antiseptikum: die Verbindungen der Beispiele 2,3,4,7,9,10 und 14;

b) zur Verwendung als selektiver antituberkulöser Wirkstoff: die Verbindung des Beispiels 8.

Beispielsweise kann die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 7 in der Human- oder Veterinärmedizin auf lokalem oder allgemeinem Verabreichungswege bei infektiösen Zuständen, wie infektiöse Diarrhöe, aufgrund der sehr geringen Toxizität in einer Dosis von 50 mg bis erforderlichenfalls 5 g/Tay verabreicht werden.

Tabelle V	Anzahl der toten Tiere	(Vergleich)	Nitro	Nachfolgende Formulierungen können beispielsv	JJ	Tabletten:	250 mg
Toxizität	Verbindung des Nifuroxazid		furantoin	verwendet werden:	Verbindung des Beispiels 7	60 mg
Dosen,	Beispiels 7		(Vergleich)		Lactose	60 mg
Maus, oral.		0		60 Stärke	12 mg
(g/kg)		0	0	Magnesiumstearat	12 mg
	0	0	4	Ta!k
	0	0	6
0,5	0	0	6	Salbe:	2g
0,75	0	0	6	65 Verbindung des Beispiels 6	2g
I	0	0	6	Salicylsäure	5g
2	0	0	-	Lanolin	ad 100 ε
3	0	0	-	Vaseline
4	0		-
6	0
8
10

Claims

Patentansprüche: I. Nitrofuranhydrazonderivate der allgemeinen Formel

C-NH-N=CH-C = CH On

NO₂

worin R ein Wasserstoff- oder Bromatom und X ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder AIIyI-gruppe oder eine der Alkanoylgruppen CHi-(CH₂)„-CO-, worin π = 0 bis 3,6 oder 8 ist, CICH₂CO- oder CI₃C-CO- bedeuten.
2. I -(2-Ally!amino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)- -oxo^-diazaO.S-hexadien.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(A) ein Hydrazid einer Thiazolcarbonsäurc der allgemeinen Formel