DE1954718A1

DE1954718A1 - Wasserloesliche antibakterielle Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1954718A1
Application number: DE19691954718
Authority: DE
Inventors: Hisao Akiyama; Toyozo Katsura; Toshiaki Komatsu; Kaoru Maezima; Shigeru Okano; Hiroyuki Suzuki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1968-11-02
Filing date: 1969-10-30
Publication date: 1970-06-18
Also published as: BE741022A; FR2022473B1; FR2022473A1; NL6916355A; CH515238A; GB1263116A

Description

Dt. MDUER-IORi DIfL-INO. GtALFS DlPL-PHYS. Dl. MANITZ DIPL-CHfM. DL DEUFfL 19547 IQ

PATENTANWXLTI

Lo/Sv - S 2091

SUMITOMO CHEMICAL CO., MD. 15, 5-cliome, Kitahama, Higashirku, Osaka / Japan

Wasserlösliche antibakterielle Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Prioritäten: Japan vom 2. November 1968, Hr. 80155/68 Japan vom 2. September 1969,Hr. 70188/69

Die Erfindung betrifft neue, wasserlösliche, antibakteriell Substanzen und insbesondre wasserlösliche, antibakterielle Verbindungen der Formel I

NHCOCHCl₂

(I) A- tfj\ -CH-CH-CH₂-O-CO-CH-

OH R⁴

worin A einen Nitrorest oder einen Methylsulfonylrest, I ein Halogenatom, R¹, R und ti? jeweils ein Wasserstoffatom, einen niedrigeren Alkylrest, einen niedrigeren Alkenylrest, ein Halogenatom, einen niedrigeren Alkoxyrest oder einen niedrigeren Alkoxycarbonylrest und R⁴ ein Wasserstoffatom, ekm niedrigeren

. -, . 009825/2066 IRAUNSCHWEIO, am ·ο«ο<ιρα*κ 1, til is«)) luv i MÖNCHEN 22, noiiir-icucHsrMAlil I₁ til. ρ·Μ)Μΐι ι·

ΓΕΙΕΚ -513050 MlI¹AT

BAD ^

Alkyl- oder Arylrest bedeuten. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindungen enthält.

Chloramphenicol und Thiamphenicol sind ausgezeichnete antibakterielle Mittel, jedoch sind sie kaum in Wasser löslich, und daher besitzen sie den Hackteil, daß sie nicht sur Injektion verwendet werden können. Es wurden aus diesen Grunde verschiedene Untersuchungen angestellt, um wasserlösliche Chloramphenicol-und ihiamphenicolderivate herzustellen.

Beispielsweise sind in bezug auf Chloramphenicol ein Natrlumsalz eines Halbesters einer Dicarbonsäure, wie Bernsteinsäuremonoester, und im Hinblick auf Thiamphenicol ein Hydrochlorid eines Glycinates bekannt. Während diese Substanzen wasserlöslich sind, bewirken sie bei der intramuskulären Injektion Schmerzen, und es ist schwierig, die Blut konzentrat ion solcher antibakteriellen Stoffe anzuheben, und daher waren sie zur Injektion nicht geeignet.

w Ss wurde gefunden, daß oc-l^ridiniumcarbonslureester der ?ör»el (I) wasserlöslich sind, und*ß sie starke antjlakterlelle Aktivitäten besitzen. Barüberhinaus kann ein hoher Blutspiegel aufrechterhalten werden, wenn sie injiziert werden. Die Verbindungen der Formel (I) sind neu.

Ziel der Erfindung sind neue, wasserlösliche, antibakteriell· Substanzen.

Weiterhin ist ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen, wasserlöslichen, antibakteriellen Substanzen Ziel der Erfindung, ferner die Lieferung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche eine neue, wasserlösliche, antibakterielle Substanz enthält .

-2- 009825/2066

BAD ORIGINAL

Weitere Ziele der Erfindung ergeben sieh aus der folgenden Beschreibung.

Diese Ziele werden durch, die wasserlöslichen, antibakteriellen Verbindungen, welche durch die weiter oben angegebene Formel (I) wiedergegeben werden, erreicht. Ferner liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der durch die Formel (I) wiedergegebenen Verb indungen ,indem ein ©C-Halogencarbonsäureesterderivat von Chloramphenicol oder Thiamphenicol, welches durch folgende Formel wiedergegeben wird:

NHCOCHCl₀ I ² -CH-CH-CH^-C-COCHX (II)

I h

OH IT

worin A, R , bzw. X die gleichen Bedeutungen wi« zuvor genannt besitzen, mit e,inem I^ridinderivat in Kontakt gebracht wird , welches durch die Formel:

{III)

worin R , F/~ uii3r R o^ew6ü^s die gleiche Bedeutung -wie oben besehrieben besitzen, wiedergegeben wird.

Weiterhin liefert die Erfindung eine antibakterielle lusaiaaensetzung, welche als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein annehmbares Veräüimungsmittsl enthält.

Beispiele für die niedrigeren Alkylreste, niefeigeren Alkeiajlreste, Halogenamine, niedrigeren Alko3cjr©ste, niedrigeren Alkoaycarbonylreste und Arylreste von B', H', B-^ imä E in der oben angegebenen Formel schließen ein:

BAD ORIGINAL

R¹, R² und R^: primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreet«

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Allyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methoxy, Ithoxy, Methoxycarbonyl und Äthoxycarbonyl.

R : primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste

mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, Phenyl und Haphthyl.

Das Verfahren der Erfindung kann in Anwesenheit oder bei Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für die Lösungsmittel schließen Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n- oder iso-Propanol oder n~, iso- oder tert.-Butanol und polare Lösungsmittel wie Chloroform, Aceton, Acetonitril, und Dimethylformamid ein.

Falls gewünscht kann ein Überschuß des entsprechenden lyridindexbrates als Lösungsmittel angewandt werden. Die Reaktion verläuft in einem solchen Fall zufriedenstellend.

Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen in Abhängigkeit von den Arten der Ausgangsmaterialien und der Lösungsmittel variieren, und es wird bevorzugt, die Reaktion bei einer !Temperatur innerhalb des Bereiches von O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchzuführen.

Die Reaktionszeit hängt von der besonderen Reaktionstemperatur ab. Jedoch ist die Reaktion bei 25⁰C in 1 bis 50 h abgeschlossen.

Wahrend der Reaktion tritt eine gering· Zersetzung des et-HaIo- gtncarhoneäureesters (II) in Chloramphenicol $d«v Thiunphenicol auf. Jedoch kann dieses Zerstteungsprodukt leicht «Klärend Ar

BAD ORIGINAL·

Abtrennung oder Reinigung des gesuchten Produkte« entfernt werden. So kann eine Verunreinigung wie ein Überschuß an substituiertem Pyridin, 06 -Halogencarbonsäureester von Chloramphenicol oder Thiampenicol-, Chloramphenicol oder Thiamphenicol entfernt werden, Indem daa löeungemittel nach der Reaktion abdestilliert wird und dann der Rückstand 2ur Kristallisation mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, behandelt wird oder indem Wasser und ein wasserunlösliches organisches lösungsmittel, wie Äthylacetat, nach der Reaktion «ugesetst und die Mischung in die beiden Schichten getrennt und die wässrige Schicht mit einem organischen Lösungsmittel gewaschen wird·

Das gesuchte Produkt kann erhalten werden, indem die wasserlösliche Schicht abgetrennt, diese mit Aktivkohle oder Kieaelgel behandelt und das Lösungsmittel bis zur Trockne verdampft wird. Jedoch wird das gewünschte Produkt mittels eines Srockenfrierprozesses in einem erwünschteren Zustand erhalten. Ebenfalls ist es möglich, die erhaltene Verbindung aus einem geeigneten Lösungsmittel umzukristallisieren.

Der OL -Halogencarbonsäureester (II) von Chloramphenicol oder Thiamphenicol, welcher in der Erfindung verwendet werden soll, kann leicht erhalten werden, indem beispielsweise Chloracetylchlorid oder jedes andere entsprechende ^.-Halogen substituierte Acylhalogenid mit Chloramphenicol oder Thiamphenicol umgesetst wird.

Selbst wenn X in der Tom el (I) beliebig Cl, Br oder J iat, ist die antibakterielle Verbindung der Erfindung wasserlöslich. Ihre wässrige Lösung kenn In einer Konzentration von beispielsweise 5 bis 50 % für eine Injektion*lösung oder tine andere wasserlösliche Präparation sie solche oder Bit weiterem Zusatz eines gewöhnlichen Trägers oder VerdÜnnuogs-

BAD ORIGINAL

mittels verwendet werden. Wasserlösliche, antibakterielle Substanzen der Erfindung können Infektionskrankheiten von Lebewesen, wie Mensch, Haustier, Fisch und anderen Tieren, unter Eontrolle halten.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 : (R

R² = R⁵

-H, A - -MO₂, X

Cl)

Es wurden 10 g Chloramphenicol-chloracetat in 13 g aufgelöst, und die Lösung wurde 40 h bei 25°G gerührt, wobei sich die Lösung zu einer rötlich braunen, viskosen Lösung verwandelte· Dann wurden 100 ml Wasser und 50 Bl Äthylacetat hierzu gegeben, und die Mischung wurde gerührt und dann in wässrige und organische Schicht getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat und Äther gewaschen, dann mit Aktivkohle entfärbt und gefriergetrocknet, irobei 8,5 g einer weißen, pulverförnigen Sub stau Bit einem flcheelspunkt von 138 bis 140⁰G (Zers.) erhalten wurden.

IR-AbsorptionsspektruB: 1682 cm"¹ (Amid), 1190 ca"¹

1762 cb"**¹ (Stter),

Elementare Analyse auf

	Berechnet (%)	Gefunden
C	45,17	45,30
H	3,80	3,76
If	8,77	9,02
Ol	22,22	22,57

009825/2ORR

BAD ORIGINAL

Beispiel 2 ; CR¹ - 2 .- CH₃,, R² - 4 - CH-,, R⁵ = R⁴ *. -H, A = -NO₂, X - ' Cl)

Es wurden 8,0 g Ghloramphenicol-Chloracetat in 50 ml Acetonitril aufgelöst, VJLd. 2,4 g 2,4-Lutidin hierzu gegeben. Die Reaktion wurde 10 h bei 40⁰C ablaufen gelassen. Nachdem das Lösungsmittel unter einem reduzierten Druck abdestilliert worden war, wurden 100 ml wasser und 70 ml Äthylacetat zu dem Rückstand gegeben. Die Mischung wurde gerührt und dann in zwei Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat und Äther gewaschen und wurde dann mit Aktivkohle entfärbt. Die Lösung wurde auf 25 g unter reduziertem Druck konzentriert und abgekühlt. Die ausgefallenen feinen nadeiförmigen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, wobei 3»5 g des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 155⁰C (Zers.) erhalten wurden.

IR-Absorptionsspektrum: y^^affin 1745 cm"¹ (Ester),

IUcL jC ·

1682 cm"¹ (Amid), 1210 cm"¹ (Iyridiniut_alz).

Elementaranalyse auf

Berechnet Gefunden

C H H Cl

47,40	47,19
4,37	4,41
8,29	8,41
21,00	20,85

009825/2066

Beispiel 3; (R¹ - 3 - Br, R² * R³ - R⁴ = -H, A » -NO₂, X » Cl)

8 g Chloramphenicol-Chloracetat und 3,%3-Brompyridin wurden in 100 ml Chloroform 10 h unter Rückfluß gekocht, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 3,5 g einer weißen pulverförmigen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 139 bie 142⁰C (Zers.) erhalten wurden.

IR-Absorptionsspektrua: V*'2^f^ffin 1755 ca"*¹ (Ester) 1690 cm"¹ (Amid), 1200 cm"¹ (Pyridiniumsalz).

Elementaranalyse auf C^gB Berechnet Gefunden

C 40,77 40,9A

H 3,06 3,10

N 7,51 7,66

Cl 19.01 18,89

Br 14,28 14,21

Beispiel 4; (H¹ - 3 -COOCH^, H² - H⁵ - R⁴ * -H, A « X-Cl)

Eine Mischung von 10 g Chloramphenicol-Chloracetat und 15 g Methylnicotinat wurden in geschmolzenen Zustand 10 h bei 40⁰C gerührt. Dann wurden hierzu 100 al Waeeer und 100 al Ithjlacetat gegeben. Die Mischung wurde gerührt und dann in *wei Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde Bit Ithylacttat und Äther gewaschen, mit Aktivkohle entfärbt und dann gefriergetrocknet, wobei 7,5 g einer weißen, pulverförmigen Sub·tanz mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 139⁰C (Zers.) erhalten wurden.

- δ -009825/2066

BAD ORIGINÄR

IR-Absorptionsspektrim: Y^*^ffin 1760 cm"¹ (Beter),

1740 cm'¹ (Ester), 1690 cm"*¹ (Amid), 1200 ca"1 (Pyridiniuasals),

Eleaentaranalyse auf

	?:	O	Berechnet	Gefunden *()**
		H	44,75	44,58
	8	sr	£»75	3,80
		Ol	7,83	7,91
	(R¹ - 2 -CHj,	19,82	20,00
Beispiel	A » -NO₂, X	,R «5 -CjjHjj·,	r5 .h⁴ - -H,
	- 01)
Es wurden	κ OMorannhenieol~Ghloracetat in 12 s 2-J

5-äthylpyridin gelöst. Die Lösung wurde 10 h bei 40 bis gerührt, wobei eich die Lotung iu einer rötlich-braune», viskosen LÖBung verwandelte» Die Löaung wurde auf gleiche Veiie wie in Beispiel 1 nachbehandelt, wobei 5*5 t WlBe Kristalle erhalten wurden«

^ ParaÄn J_x IR-Abaorptionsspektrus: Y^ aaz 1760 ca (Kater),

1695 ca"¹ (Amid), 1190 ca"¹ (Syridiniuasals).

Sleaentaranalyse auf O^

	Berechnet *<>**	Gefunden
0	48,42	48,31
B	4,64	4,80
K	8,07	8,12
01	20,42	20,55

.-0%fl2l/20··

BADORlGlNAi,¹

10 . ■ ·

Beispiel 6: (R¹ » 2 -CH,, R² - 5 -CH-CH₂, R⁵ « R⁴ » -H, A « -NO₂, X-Cl)

Es wurden 8 g Chloramphenicol-Chloracetat in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst. Dann wurden 2,7 g 2-Methyl-5~vinylpyridin hierzu gegeben und 10 h "bei 40 bis 45⁰C reagieren gelassen. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert worden war, wurde die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 3 wiederholt, wobei 6,2 g des gesuchten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179⁰C (Zere.) erhalten wurden·

IR-Absorptionsspektrum: V f^^aiiiX4 1750 cm"¹ {Ester),

1675 cm""¹ (Amid), 1215 cm"¹ (Pyridiniumsalz),

Element ar analyse auf

	C H N Cl	R²	Berechnet CO	*	Gefunden *<>**
	(R¹ *	48,62 4,27 8,10 20,50	A -	48,75 4,11 . 8,23 20,70
Beispiel 7:		« R⁵ - R⁴ - -H,	2 0

01).

Ss wurden 8,6 g Thiamphenicol-Chloracetat in 30 ml trockenem Pyridin aufgelöst. Als die lösung 8 h bei 4O⁰C gerührt wurde, wandelte sie sich in eine braune viskose lösung um. überschüssiges Pyridin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und dann wurden 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat zu dem Rückstand gegeben. Die Mischung wurde gerührt und in zwei Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Aktivkohle und Kiesel-

- 10 -

009825./2066

W54718

gel entfärbt und gefriergetrocknet, wobei 7*0 g einer weißen pulverfurmigen Substanz erhalten wurden. Diese Substanz konnte Mittels n-Propylaikohol umkristallisiert werden.

Schmelzpunkt: 87 bis 89°C.

IR-Absorptionsspektrum·. Υ*^*^®^Γίχη 1755 cm"¹ (Ester), 1690 cm"¹ (laid), 1190 ca"¹ (I^rridiniumsala), 1140 cm"¹ (Hethylsulfonyl).

Elementaranalyse auf C₁«H^ OgN₂SCl₂.2H₂O

Gefunden

	« 3 -	CT.,	Berechnet
		*c>**
C		41,65
H		4,60
H		5,11
S		5,85
Cl		19,41
R¹		H² - r5 - H*

41,39 «-,67 5,06 . 5,52 19,80

Beispiel 8: (R¹ - 3 -CT₅, B* - R^ - BT - -H, A - -SO₂OH₅, X-Cl)

Ss wurden 8,6 g Thianphenicol-Chloracetat und 2,7 /3-Picolin zu 50 ml Acetonitril gegeben und 15 h bei 40⁰C miteinander reagieren gelassen. Sachdem das Lösungsmittel unter "vermindertem Druck abdestilliert worden war, wurden 50ml Vaesar und 50 ml Ithjlacetat zu dem Rückstand gegeben· Die Mischung wurde in zwti Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Aktivkohle und Kieselgel entf&rbt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft· Der Rückstand wurde aus Xthanol umkristallisiert, wobei 4,2 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 97°C erhalten wurden.

- 11 -

009825/2066

BAD ORIGINAL

^750 ca"¹ (Ester)

1682 cm"¹ (Amid), 1250 cm"¹ (Fyridiniumsals), 1145 co"¹ (Eethylsulfonyl).

Element ar analyse auf

	Berechnet	• 5 -ÜA	Gefunden 06)
G	45,68	^5,51
H	4,41	4,50
H	533	5,49
S	6,10	6,02
Gl	20,23	19,97
	-OB,, H² =	R * B⁴ :

A β -SOoCHs/I - Gl)

8,*£ 'Iiii€isph®M,G©l=>aiöi?acetat und 5.3 g 2-H#thyl-5-ätßjlpyriclia w· :;-len In ICO ml ltfeanol 3 Stunden unter HUckflufl gekoclit«, Hash Kons ent ri es?\iag taster vermindertem Druck wurden 50 ml Wasser WMi 50 ml itiiylacetai; hierzu gegeben. Die wässrige Schicht wurde mit .Aktivkohle und KLeeelgel entfärbt, gefriergetrocknet und dans.
aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 3»8 g weiße
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 67 bis 68°C erhalten
wurden.

IR-Absorptionsspektrum: y^£*^ifin 1750 o«"¹ (Ester),

1685 c»~¹ (iaid), 1220 cm*"¹ (I^ridiniumeel«), 1145 cm"¹ (Methylsulfooyl),

Elementaranalyse auf ^C22^fi27°6^Ii2^SG13 - 12 -

009825/2066 BAD ORIGINAL

1354718

	Berechnet	42	» # ω-	&■„'
	c%>
	47,70			5_?;
G	4,91			IS,
E	5,06
ir	5,79
S	■19,20
Gl	- 3 --GOOOH₁₅, Ti²
Beispiel 10: (R¹	a -SC₅OH₃₁, I a»	* IR
A	CJl)

Es wurden 8,6 g TMampfeenisoI-Gtloracötat «sad 15 S Estk?!-» Nicotinat gemischt U3iä. dia KieeiMiiig wssde msÄeff RüBiiea ^:* fa bei 40⁰C geschmolzen* Dana miMen 150 ml ¥sss®s? iiad 200 si Äthylacetat hierzu gegeben«, Sie abgetressrfe© ΐίΐεεί/ίρ^ Se wurde gefriergetroclaiet, wobei rohe Kristalls srfealtea wurden, die aus Äthanol unter Gewinnung voa 5,2 g weißer Kxlatalle mit einem Schmelzpunkt von 71 Ms 73⁰O 'oakristsilisiert wurden.

IH-Absorptionsspektrum: Y^£f*ⁱⁿ 17^0 om"¹ (Isis©!?),

1690 cm"¹ (Amid), 1200 cm""¹ (Pyridiniumsels), 11A-7 cm"¹ (Methylflulfonyl)*.

Elementaranalyse auf Cg^Hg^OgSTgSOl

Berechnet

G 42,90

Cl 18,10 17j93

-■13 -

009825/2C

BAD ORfGtNAl,

Cf lind Kisafel g einer **#i

OG 3m

HC₅, ΈΓ »

"rr.v/'ia, grJZ-T'ii M die Löauag ¥'Γ?ά3 15 --

ä 30 ml ^f^ ^{T %}

, Σ » Gl)

7^

'"; in 10 g hrte

Braek

.i Zahstcm.%

Λ.,., si / a

auf 0*ι|.Η«_ο0-ίΤ^ο3-«

cH- did -Z ί ä

Berechnet

55,50

8,0;

St it Sii

7,98
13,90

. Ä

» X

iiö, ciaer gleichartigsn Äi>l?@i-öswsias ifia in' Beispiel 11 mit ^"isoÄsie, daß Ohloramph.er/iool-oi-'-cblorpropionat anstelle des C^!islöi:ai3phejiicol-DC~ch.lorpher*.yl.acetat ¥arw@sdet wurde, irisi,-den I₃Ig eines weißeil pulverrörmigen Substanz erhalten»

- 14

009826/2068

BAD ORIGINAL

54718

IE-Absorptionsspektrum: Vlff¹"*""¹ 17^0 cm"¹ .(later), 1590 cm"¹ (Amid), 1210 cm"¹

Elementsranalyse auf Berechnet

C	46,31
H
H	. 8,53
Cl	21,59

21_S45

Verglicnen mit anderen

amphenicol oder Thiamplienicol besitsfm sie die schneller Anhebung und eines hohen Pegels im ItesmHg &t& der parenteralen Applikation folgen (Tabelle II,

Die therapeutischen Wirkungen dieser Verbindungen bei künstlicher Infektion an Mäusen sind anderen bekannten Präparationen überlegen, wie in den Tabellen IV, V & VI geneigt wird.

Daher Bind diese Verbindungen sehr nützliche Chemotherapeutika, welche als neue, wasserlösliche, antibakterielle Substanzen der folgenden Formel entsprechen:

HHOOCHGl_{2 4} -^W k-([ VCH-OH-CHjsOCOCH—

DH H^

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009625/2066

BAD ORtGiNAL

worin A ein Uitro- oder Methylsulfonylrest, X ein Halogen, R , R und R* jeweils ein Wasserstoffatom, niederer Alkylrest, niederer Alkenylrest, ein Halogenatom, niederer Alkoxyd rest oder niederer Alkoxycarbonylrest und R ein Wasserstoff atom, niederer Alkylrest oder Arylrest sind. Diese wasserlös lichen antibakteriellen Substanzen werden in einfacher Weise hergestellt, indem ein O^-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel:

NH-COCHCl₀

. ν A-^ y.cH-CH-CH₂-O-CO-CH-X

OH R⁴

mit einem I^riainderivat der Formel:

,1

in welcher A, R¹, R², R⁵, R^ und X die oben aufgeführte Bedeutung besitzen, umgesetzt wird. Diese Verbindungen können mittels Injektionen appliziert werden.

089825/2066

ORIGINAL INSPECTED

Tabelle I: antibakterielle Aktivität in vitro

BBCOCHCl

a-ZA-ch-Ah- OH

"CP" « Chloramphenicol "TP" - Tniamphenicol

O CD OO K)

Räch Beispiel 1 Bach Beispiel 2 !fach Beispiel 4-Hach Beispiel 7 Chloramphenicol CP-suecinat

TP-glycinat

-HO₂ -HO₂ -6O₂CHx

Cl Cl Cl Cl

2-CH₅ 3-COOCH_x

H H

H H H H »se apny loc occus
aureus 209 P

H H H H MIC (/og/al)

3,13
3,13
3,13
12,5
3,13
>50,0

6,25
12,5

Eacherichia CoIi NIHJ

1,56 1,56 1,56 25,0

0,78 25,0 25,0 25,0

Pseudomonas aeruginosa

25,0 50,0 50,0

100,0 25,0

100,0 50,0

100,0

- 17 -

Tabelle II

Serumspiegel bei Hunden als Folge intramuskulärer Injektion von 100 mg/kg (Wert der biologischen Prüfung)

1 nach Applikation	Serumspiegel Qig/ml)	CP-glycinat	CP-succinat
0,5 1 2 4 6 8	Verbindung nach Bei spiel 1	41,6 51,8 40,6 -19,7 5,6 0	19,7 27,8 20,5 11,6 0 •
60,5- 70,3 50,5 22,1 8,6 1,4

CP" * Chloramphenicol

Tabelle III

Serumspiegel bei Mäusen als Folge subkutaner Injektion van 100 mg/kg (Wert der biologischen Prüfung)

l naea Applikation.	Eerumspiegel (pg/ml)	CP- succinat	verbindung nach Bei spiel 7	Thi- ampheni- col
0,5 1 1,5 2 3 4	(ferbiriclüng aach Beispiel 1	♦7,2 28,1 2,2 0 0	46,3 18,7 5,2 3,1 0 III f	29,3 21,5 13,5 5,5 0
49,5 52,3 23,6 4,1 0 .

¹¹OP" « Chloramphenicol

- 18 -

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Tabelle IV

!Therapeutische Wirkungen bei künstlicher Infektion an Mäusen (Streptococcus, Gruppe A₁ Typ I)

Dosis (mg Ag)	Überlebende/Gesamtzahl	CP-glycinat	0/10
100 300	Verbindung nach Beispiel 1	1/10 7/10
Kontrolle	5/10 9/10

tlrtpll

CP" * Chloramphenicol

Tabelle Y

Therapeutische Wirkungen bei künstlicher Infektion an Hausen (Klebsiella pneumoniae)

Dosis (mgAg) ·	Überlebende/Gesamtzahl	0/10 7/10 8/10 10/10	0/10
20 50 100 200	Verbindung nach CP-glycinat Beispiel 1
Kontrolle	0/10 9/10 9/10 10/10

"CP" « Chloramphenicol

- 19 -

Tabelle VI

Therapeutische Virkungen bei künstlicher Infektion an Hausen (Streptococcus, Oruppe A, Typ I)

Do si 8 (mg Ag)

50 100 200

Kontrolle

Überlebende/Cteeamtsahl

Verbindung nach Beispiel 7

6/10 6/10 9/10

Thienphenicolglycinat

3/10 5/10 8/10

0/10

- 20 -

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Claims

Pat entansprüche

worin Λ ein Nitro- oder Methylsulfonylröst, Z ein Halogenatom, R , R und R-^ Jeweils ein Wasser stoff atom, jinen niedrigeren Alkylrest, einen niedrigeren Alkenylrest, ein. HaIogenatom, einen niedrigeren Alkozyreat oder eines niedrigeren AlkoxycarDonylrest und R ein Wasserstoffatom_t einen niedrigeren Alkyl- oder Arylrest bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung«ii nach Anspruch 1, dadurch gekennseichnet, daß ein ÖC-Halogencarboneäureester τοη Chloramphenicol oder 'Biiaapfe.«nicol,.: der durch die folgende Formal wifAergegeben wird: _;

-ch-ch-cbuococh-i I ^ Ii₁,

OH R^

worin A, R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Pyridinderivat, welches durch die Formel wiedergegeben wird:

worin R

R² und

jeweils die in Anepruchiangegebene

Bedeutung besitzen, umgesetzt wird·

- 21 -

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Si
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich net, daß die Reaktion in Anwesenheit eines polaren
LÖBungenit .,eis durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Alkohol, Chloroform,
Aceton, Acetonitril oder Dimethylformamid oder ein Überschuß des Pyridinderivatea verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels und bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis sum

. Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.
6. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 in eirsr antibakteriellen Zusammensetzung in wirksamer Menge zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
7. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten von Lebewesen.

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