DE1237125B - Verfahren zur Herstellung des antimikrobiell wirksamen 5-Acetylimino-3-(5-nitro-2-furyl)-delta 2-1, 2, 4-triazolins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung des antimikrobiell wirksamen 5-Acetylimino-3-(5-nitro-2-furyl)-delta 2-1, 2, 4-triazolins

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DE1237125B
DE1237125B DEN27590A DEN0027590A DE1237125B DE 1237125 B DE1237125 B DE 1237125B DE N27590 A DEN27590 A DE N27590A DE N0027590 A DEN0027590 A DE N0027590A DE 1237125 B DE1237125 B DE 1237125B
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Louis Edmond Benjamin
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Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
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Norwich Pharmacal Co
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-10/05
Nummer: 1237 125
Aktenzeichen: N 27590IV d/12 ρ
Anmeldetag: 12. November 1963
Auslegetag: 23. März 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des antimikrobiell wirksamen 5-Acetylimino-3-(5-nitro-2-furyl)-zl 2-l,2,4-triazolins der Formel
Verfahren zur Herstellung des antimikrobiell
wirksamen 5-Acetylimino-3-(5-nitro-2-furyl)-zJ2-l,2,4-triazolins
N NH
-C C--N CO — CH3 N
Anmelder:
The Norwich Pharmacal Company,
Norwich, N.Y. (V. St. A.)
Vertreter:
H.-Chr. Beythan, Rechtsanwalt,
Mannheim-Waldhof, Sandhoferstr. 112-132
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder in an sich bekannter Weise 5-Imino-3-(5-nitro-2-furyl)-A 2-l,2,4-triazolin mit Acetylchlorid oder mit einem Gemisch aus Eisessig und trockenem Chlorwasserstoff behandelt oder daß man l-Acetyl-5-imino-3-(5-nitro-
2- furyl)-zl 2-l,2,4-triazolin in Gegenwart von Benzophenon erhitzt.
Das Verfahrensprodukt ist eine kristalline Verbindung, die wenig löslich in Wasser und etwas besser löslich in organischen Solventien ist. Sie ist ein hochaktives Parasiticid, das besonders bemerkenswerte Eigenschaften gegenüber Bakterien und Coccidien aufweist. Durch subtoxische Dosen des neuen Nitrofuranderivats kann man tödliche Infektionen von Staphylococcus aureus und Salmonella typhosa wirksam bekämpfen. Verabreicht man z. B. an Mäuse, die mit tödlichen Mengen der genannten Bakterien infiziert sind, die neue Verbindung peroral in einer Dosierung von 26 bis 102 mg/kg, so werden die Todesfälle völlig verhindert. Wenn man die Verbindung, in einer Konzentration von 0,011 bis 0,022% mit dem Futter vermischt, an Küken verabreicht, die mit Eimeria tenella infiziert sind, so wird die durch diese Protozoen hervorgerufene Krankheit wirksam bekämpft.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Imino-
3- (5-nitro-2-furyl)-zl2-l,2,4-triazolin wird gemäß dem Verfahren der deutschen Patentanmeldung N 24002 IVd/12p (deutsche Auslegeschrift 1213 843) durch Umsetzung von Aminoguanidin mit 5-Nitro-2-furanimidocarbonsäureestern bzw. deren Hydrochloriden erhalten. Diese Verbindung läßt sich gemäß dem Verfahren der Patentanmeldung N 27589 IVd/12p (deutsche Auslegeschrift 1 226 592) durch Behandeln mit Acetanhydrid und Eisessig in das l-Acetyl-5-imino-3-(5-nitro-2-furyi)-zl2-l,2,4-triazolm überführen.
In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher beschrieben.
Als Erfinder benannt:
Louis Edmond Benjamin,
Norwich, N.Y. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 27. Dezember 1962
(247 514)
Beispiel 1
g (0,15 Mol) 5-Imino-3-(5-nitro-2-furyl)-zl 2-l,2, 4-triazolin (F. 289 bis 290° C) werden in 580 ml Eisessig aufgenommen und dann mit 5,5 g (0,15 Mol) trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Die erhaltene Lösung wird 20 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann läßt man abkühlen, verdünnt mit Wasser und filtriert. Auf diese Weise erhält man 25 g (=70 % der Theorie) 5-Acetylimino-3-(5-nitro-2-f uryl)-J2-l,2,4-triazolin vom F. 340° C Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid (15 ml/g) schmilzt die Substanz bei 343 bis 345° C
Beispiel 2
4,8 g (0,02 Mol) l-Acetyl-5-imino-3-(5-nitro-2-f uryl)- ^2-l,2,4-triazolin (F. 288 bis 290° C) werden unter Rühren bei 290° C in 20 g Benzophenon gegeben. Anschließend hält man noch weitere 2 Minuten auf bis 295° C und läßt dann auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt und filtriert. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid (15 ml/g) und Wasser erhält man ein Produkt vom F. 343 bis 345° C, das mit dem gemäß
709 520/410

Claims (1)

  1. Beispiel 1 beschriebenen identisch ist; Ausbeute: 2,5 g (= 50% der Theorie).
    C8H7N5O4.
    Berechnet
    gefunden
    332
    C 40,51%, H 2,97%, N 29,53%;
    C 40,76%, H 3,13%, N 29,41%.
    Vergleichsversuche
    Mikroorganismus Verbindung
    Minimale
    Hemm
    konzentration
    inmg/%
    332 I 972     Streptococcus pyogenes 7 0,6 Streptococcus agalactiae 30 5 Escherichia coli 4 0,3 Staphylococcus aureus 2 0,6 Salmonella typhosa 2 0,6
    Die obengenannten Substanzen wurden auch in vivo an Mäusen und Ratten getestet, die mit tödlichen Mengen Salmonella typhosa infiziert waren. Gleichzeitig wurden die LD50-Werte sowie der daraus resultierende therapeutische Index bestimmt (vgl. die folgende Tabelle II).
    Tabelle II
    4-(5'-Nitrofurylidenamino)-l,2,4-triazol
    (2. obsc. Chim., 32 [1962], Nr. 9, S. 2974 bis 2981).
    972 = 5-Acetylimino-3-(5-nitro-2-furyl)-
    ^l2-l,2,4-triazolin (Beispiel 1 und 2).
    Die Prüfung der Substanzen wurde im üblichen Reihenverdünnungstest mit flüssigem Nährmedium durchgeführt. Zur Gewinnung einer breiteren Basis der Beurteilung und im Hinblick auf die Abhängigkeit der Hemmwerte von der Stärke der Bakterieneinsaat wurden bei jeder Keimart drei bis fünf verschiedene Kulturverdünnungen angesetzt. Die Nitrofuranverbindungen wurden mit Hilfe lösungsvermittelnder organischer Lösungsmittel in wäßrige Lösung gebracht. Bei jedem einzelnen Versuch wurde durch parallellaufende Kontrollverdünnungsreihen eine bakteriostatische Eigenwirkung der organischen Lösungsmittel ausgeschlossen. Diese Kontrollverdünnungsreihen enthielten dieselben Lösungsmittelkonzentrationen wie die eigentlichen Versuchsreihen, jedoch keine Nitrofuranverbindungen. Die in der folgenden Tabelle I genannte minimale Hemmkonzentration ist die niedrigste Konzentration der geprüften Verbindungen, die jeweils das Bakterienwachstum unterdrückte.
    Tabelle I
    ED 50 Substanz S. typhosa
    Dosis j
    mg/kg T G. Z.     LD 50 T.L     332 360 ! 5/10 600 1,66 972 210 5/10 >3250 >15,5
    ED 50 = wirksame Dosis (50% Überlebensrate) bei Mäusen.
    LD 50 = Dosis, die bei männlichen CFW-Mäusea 50% Sterblichkeit verursacht.
    T. I. = therapeutischer Index.
    T/G. Z. = Zahl der toten Tiere/Gesamtzahl.
    as Wie aus der obigen Tabelle II ersichtlich wird, ist das neue Nitrofuranderivat auch hinsichtlich seiner bakteriostatischen Wirkung in vivo der bekannten Verbindung überlegen. Die Toxizität der neuen Substanz ist geringer als diejenige der bekannten Verbindung; dementsprechend resultiert ein wesentlich besserer therapeutischer Index für die neue Verbindung.
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung des antimikrobiell wirksamen 5-Acetylimino-3-(5-nitro-2-furyl)-/da-1,2,4-triazolins der Formel
    O2N
    N NH
    -C C N CO CH8
    Wie aus der obigen Tabelle I ersichtlich ist, ist das neue Nitrofuranderivat der bekannten Verbindung hinsichtlich ihrer bakteriostatischen Wirkung überlegen, wobei in den meisten Fällen sogar eine erhebliche Wirkungsverstärkung vorliegt; besonders bemerkenswert ist die hervorragende Wirkung der neuen Verbindung gegenüber Colibakterien.
    dadurch gekennzeichnet, daß man entweder in an sich bekannter Weise 5-Imino-3-(5-nitro-2-furyl)-/l 2-l,2,4-triazolin mit Acetylchlorid oder mit einem Gemisch aus Eisessig und trockenem Chlorwasserstoff behandelt oder daß man 1 - Acetyl - 5 - imino - 3 - (5 - nitro - 2 - furyl) -As-1,2,4-triazolin in Gegenwart von Benzophenon erhitzt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    1. obsö. Chim., 32 (1962), Nr. 9, S. 2974 bis 2981.
    709 520/410 3.67 © Bundesdruckerei Berlin
DEN27590A 1962-12-27 1963-11-12 Verfahren zur Herstellung des antimikrobiell wirksamen 5-Acetylimino-3-(5-nitro-2-furyl)-delta 2-1, 2, 4-triazolins Pending DE1237125B (de)

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