DE1213843B - Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen 3-(5-Nitro-2-furyl)-delta 2-1, 2, 4-triazolinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen 3-(5-Nitro-2-furyl)-delta 2-1, 2, 4-triazolinen

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DE1213843B
DE1213843B DEN24002A DEN0024002A DE1213843B DE 1213843 B DE1213843 B DE 1213843B DE N24002 A DEN24002 A DE N24002A DE N0024002 A DEN0024002 A DE N0024002A DE 1213843 B DE1213843 B DE 1213843B
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Germany
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nitro
furyl
ether
triazolines
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Louis Edmond Benjamin
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Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Norwich Pharmacal Co
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ -10/05
Nummer: 1213 843
Aktenzeichen: N24002IVd/12p
Anmeldetag: 12. November 1963
Auslegetag: 7. April 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen 3-(5-Nitro-2-furyl)-J2-l,2,4-triazolinen der allgemeinen Formel I
N N-R
OeN-
C — Rj
(I)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- bzw. /β-Hydroxyäthylgruppe und R1 ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Iminoäther der allgemeinen Formel II
O.N-
,NH
(Π)
R R1
i !I
H2N-N-C-NH2
(ΠΙ)
in der Alk eine niedere Alkylgruppe bedeutet, bzw. eines seiner Salze mit einem Hydrazinderivat der allgemeine Formel III
in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Lösungsmitteln unter Erwärmen zur Umsetzung bringt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt man die Komponenten in Gegenwart eines niedrigsiedenden Lösungsmittels (z. B. Alkohol) bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erwärmen miteinander reagieren. Die hierbei als primäre Kondensationsprodukte entstehenden Amidine werden dann durch Erhitzen in einem hochsiedenden Lösungsmittel (z. B. Nitrobenzol) cyclisiert. Anschließend können die Reaktionsprodukte in üblicher Weise isoliert werden, z. B. durch einfaches Abkühlen des Reaktionsgemisches oder durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel (wie Diäthyläther), worauf man den erhaltenen Niederschlag durch Filtration abtrennt. Zur Reinigung werden die Verbindungen aus Wasser, Eisessig, Dimethylformamid, Methanol bzw. Gemischen dieser Lösungsmittel umkristallisiert.
Die Verfahrensprodukte sind kristalline Verbindungen, welche wenig löslich in Wasser und etwas
Verfahren zur Herstellung von
antimikrobiell wirksamen 3-(5-Nitro-2-furyl)-/l2-l,2,4-triazolinen
Anmelder:
Norwich Pharmacal Company,
Norwich, N.Y. (V. St. A.) ;
Vertreter:
H.-Chr. Beythan, Rechtsanwalt^
Mannheim-Waldhof, Sandhofer Str. 112-132
Als Erfinder benannt:
Louis Edmond Benjamin,
Norwich, N.Y. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v, Amerika vom 27. Dezember 1962
(247514)
besser löslich in organischen Solventien sind. Sie sind hochaktive Parasiticide, die besonders bemerkenswerte Eigenschaften gegenüber Bakterien und Coccidien aufweisen. Durch subtoxische Dosen der neuen Nitrofuran-Derivate kann man tödliche Infektionen von Staphylococcus aureus und Salmonella typhosa wirksam bekämpfen. Verabreicht man z. B. an Mäuse, die mit tödlichen Mengen der genannten Bakterien infiziert sind, die neuen Verbindungen peroral in einer Dosierung von 26 bis 102 mg/kg, so werden die Todesfälle völlig verhindert. Wenn man die Verbindungen in einer Konzentration von 0,011 bis 0,022% mit dem Futter vermischt an Küken verabreicht, welche mit Eimeria tenella infiziert sind, so wird die durch diese Protozoen hervorgerufene Krankheit wirksam bekämpft.
Zur Behandlung von Infektionskrankheiten können die Verfahrensprodukte in üblicher Weise verabreicht werden, z. B. mit geeigneten, pharmazeutisch üblichen Trägersubstanzen und Adjuvantien vermischt in Form von Tabletten, Suspensionen, Elixieren, Lösungen, Pastillen usw.; zum Gebrauch in der Veterinärmedizin
609 557/313
3 4
werden die Verbindungen einfach dem Futter oder gewaschen und beL8Q°C getrocknet. Auf diese Weise
Trinkwasser beigemischt. ; .. erhält man 90 g (= 63% der Theorie) N-Guanidino-
In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungs- 5-nitro-2-furamidin-dihydrochlorid vom F. 204 bis
gemäße Verfahren näher beschrieben. 2060C.
B ν . ,:- ■ 5 C6H8N6O3 · 2HCl
Beispiel ι Berechnet ... C 25,26, H 3,54, N 29,48, Cl 24,87 °/0;
5-Oxo-3-(5-nitro-2-furyl)-zl2-l,2,4-triazolin gefunden ... C 25,23, H 3,58, N 29,49, Cl 25,12 %.
Ein Gemisch von 100 g (= 0,45 Mol) 5-Nitro- Eine Lösung von 90 g dieses Amidins in 400 ml
2-furan-imidocarbonsäureäthylester-hydrochlorid, 34g io Nitrobenzol wird 10 bis 15 Minuten unter Rückfluß
(0,45 Mol) Semicarbazid und 800 ml Äthanol wird gekocht. Dann dekantiert man die heiße Lösung von
unter gelegentlichem Rühren 30 Minuten auf 50 bis dem festen Rückstand ab und läßt abkühlen, wobei ein
55° C erhitzt. Dann läßt man abkühlen und verdünnt gelber Niederschlag ausfällt. Man verdünnt mit
mit 21 Wasser. Es entsteht ein orangefarbener Nieder- Äther und filtriert ab. Der gelbe Niederschlag wird mit
schlag, welcher abfiltriert wird. Auf diese Weise erhält 15 Äther gewaschen und durch Absaugen getrocknet,
man 60 g (= 63 g der Theorie). N-Ureido-5-nitro- Auf diese Weise erhält man 32 g (= 51 % der Theorie)
2-furamidin vom F. 274 bis 275°C. S-Imino-S-iS-nitro^-fury^-JM^^-triazohn vom F.
C WIM O 277 bis 279° C. Nach Umkristallisation aus Wasser
BeSSet .V. C 33,81, H 3,31, N 32,86o/o; , SchmÜZt die VeAteta« bei 289 bis 290°C-
gefunden ... C 34,07, H 3,48, N 32,81 %. . C6H5N5O3
Eine Lösung von 60g (0,28MoI) dieses Amidins in '" S^f'" ^f* H2,58, £25,89%;
450 ml Nitrobenzol wird in einem 1-1-Kolben 15 Minu- gefunden ... C 37,07, H 2,80, N 25,94 %.
ten zum Sieden erhitzt. Dann läßt man abkühlen und
verdünnt mit 400 ml Äther. Der duükle Niederschlag 25 Beispiel3
wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Auf diese
Weise erhält man 43 g (= 78% der Theorie) 5-Oxo-
3-(5-nitro-2-furyl)-J2-l,2,4-triazolin vom F. 2700C. . Eine Mischung von 110 g (0,5 Mol) 5-Nitro-2-furan?
Nach Umkristallisation aus 41 Wasser schmilzt die imidocarbonsäure - äthylester - hydrochlorid, 500 ml
schwach gelbe Substanz bei 277 bis 279° C. 30 Äthanol und 45 g (0,5MoI) 2-Methyl-semicarbazid
CHNO ^^ ^ Stunde auf 50 bis 6O0C erhitzt. Dann läßt man
8IW^w+ γ^ίλ w int xros^o/. abkühlen und■ verdünnt mit Äther, wobei ein hellgelber
tferecimet ... Cab,/4, *i2,ue>, N2X,5/J0, Niederschlag ausfallt, welcher etwas hygroskopisch
gefunden ... C 36,75, H 2,31, N 28,64%. ist und sich ώ Wasger löst Ausbeute an N-(1-Methyl-
Der als Ausgangsprodukt verwendete Iminoäther 35 ureido)-5-nitro-2-furamidin-hydrochlorid: 100 g
wird wie folgt hergestellt: ... (= 76% der Theorie). Durch Behandlung mit Natrium-
Eine Suspension von 900 g (6,5 Mol) 5-Nitro-2-furo- carbonat kann dieses Hydrochlorid in das freie Amidin nitril in 5450 ml wasserfreiem Äthanol wird in einem vom F. 185 bis 186° C umgewandelt werden.
12-1-Kolben, der mit einem Rührer und einem Gas- CHNO ' einleitungsrohr versehen ist, im Eisbad auf 100C 40 ' 9 5, 4 „„„„., TT„„~ ^1-,,„„., „,
abgekühll Dann leitet man unter weiterem Kühlen Berechnet ... C 37.01, H 3,99, N 30,83 %;
etwa IV2Stunden lang einen raschen Strom von Sefunden ··· C36>89> H3>77' N30>9°°/o;
trockenem Chlorwasserstoff ein, bis das Nitril praktisch 100 g dieses Amidins werden in 400 ml Nitrobenzol völlig in Lösung gegangen ist. Nun beginnt das Reak- 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Dann läßt man tionsprodukt aus der Lösung auszufällen, worauf man 45 abkühlen und verdünnt ■ mit Äther. Der erhaltene die Einleitung von Chlorwasserstoff bei verminderter dunkle Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther geGeschwindigkeit noch 2 bis 3 Stunden fortsetzt. Das waschen und durch Absaugen getrocknet. Auf diese nahezu farblose Reaktionsprodukt wird abfiltriert Weise erhält man 60 g (= 75 % der Theorie) 1-Methyl- und mit 1500 ml eiskaltem Methanol sowie anschlie- 5-oxo-3-(5-nitro-2-furyl)-Zl2-l,2,4-triazolin vom ßend mit wasserfreiem Äther gewaschen. Man trocknet 50 F. 2700C. Nach Umkristallisation aus Wasser über Nacht bei 6O0C und erhält 808 g (= 56% der (150 ml/g) schmelzen die flockigen hellgelben Kristalle Theorie) des schwachgelben 5-Nitro-2-furan-imido- bei 275 bis 276° C.
carbonsäure-äthylester-hydrochlorids vom F. 158 bis CHNO
160 C> Berechnet... C40,00, H2,88, N26,66%;
' Beispiel 2 gefunden ... C39,97, H2,70, N26,38%.
5-Imino-3-(5-nitro-2-furyl)-^l 2-l,2,4-triazolin Beispiel4
55,5 g (0,5 Mol) Aminoguanidin-hydrochlorid wer- : „ ,_ „ , ,^1. „ ,,- .
den bei 6O0C in 600 ml Dimethylformamid gelöst. 60 l-(2-Hydroxyathyl)-5-oxo-3-(5-mtro-2-furyl)-
Diese Lösung versetzt man mit 110 g (0,5 Mol) Δ -W-tnazolm
S-Nitro^-furan-iniidocarbonsäure-äthylester-hydro-' Eine Mischung von 24 g (0,2 Mol) 5-Nitro-2-furan-.
Chlorid und erhitzt 30 Minuten auf 50 bis 6O0C. Dann imidocarbonsäure - äthylester - hydrochlorid, 24 g
wird abgekühlt und mit Äther verdünnt, bis ein Öl (0,2 Mol) 2-(2-Hydroxyäthyl)-semicarhazid und 300 ml
sich abscheidet. Nach dem Abdekantieren der ätheri- 65 Äthanol wird 30 Minuten auf 50 bis 6O0C erhitzt, sehen Schicht wird der ölige Rückstand nut Äther - Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktions-.
verrieben und dann in Äthanol suspendiert. Die er- gemisch mit Äther, wobei ein klebriger Niederschlag
haltenen Kristalle werden abfiltriert,. mit Äther ausfällt. Dieser Niederschlag wird in wenig Wasser
gelöst und von Ungelöstem abfiltriert. Das Filtrat wird mit Natriumcarbonat alkalisiert und abgekühlt. Der erhaltene orangefarbene Niederschlag wird abfiltriert. Auf diese Weise erhält man 20 g (= 40% der Theorie) N - [1 - (2 - Hydroxyäthyl) - ureido] - 5 - nitro 2-furamidin vom F. 175 bis 1800C.
C8H11N5O5
Berechnet ... C 37,35, H 4,31, N 27,23 %;
gefunden ... C 37,32, H 4,13, N 26,98%. χο
146 g dieses Amidins werden durch Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel in das Hydrochlorid übergeführt und anschließend mit 400 ml Nitrobenzol 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man dekantiert die heiße Nitrobenzollösung von dem dunklen Rückstand ab, läßt die Lösung abkühlen und verdünnt mit Äther. Der auf diese Weise erhaltene braune Niederschlag wird mit 50%iger Essigsäure gewaschen, und man erhält 45 g (= 38 % der Theorie) des grünlichgelben l-(2-Hydroxyäthyl)-5-oxo-3-(5-nitro-2-furyl)-J2-l,2, 4-triazolins vom F. 230 bis 2350C. Nach Umkristallisation aus Eisessig schmilzt die Substanz bei 263 bis 264° C.
C8H8N4O5 2S
Berechnet
gefunden
C 40,00, H 3,36, N 23,33%;
C 40,01, H 3,39, N 23,54%.
Beispiel5
l-Methyl-5-imino-3-(5-nitro-2-furyl)-J2-l,2,4-triazolin
Eine Lösung von 37,2 g (0,3 Mol) 1-Amino-l-methyl-guanidin-hydrochlorid, 66,3 g (0,3 Mol) 5-Nitro-2-furan-imidocarbonsäure-äthylester-hydrochloridund 300 ml Dimethylformamid wird 30 Minuten auf 50 bis 6O0C erhitzt. Dann läßt man abkühlen und verdünnt mit Äther. Das hierbei ausgeschiedene klebrige Produkt wird mit Äther gewaschen und anschließend auf dem Dampfbad erhitzt, um Spuren von Äther zu entfernen. Das auf diese Weise erhaltene rohe N-(I-Methylguanidino) - 5 - nitro - 2 - f uramidin - dihydrochlorid wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Hierzu wird das Amidin mit 200 ml Nitrobenzot 10 Minuten gekocht. Die heiße Lösung dekantiert man von dem dunklen Rückstand ab und verdünnt sie nach dem Abkühlen mit Äther. Der hierbei abgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 80°C getrocknet. Auf diese Weise erhält man 6 g (=10% der Theorie) 1-Methyl-5-imino-3-(5-nitro-2-furyl)-J2-l,2,4-triazolin vom F. 270° C. Nach Umkristallisation aus Eisessig (20 ml/g) schmilzt die Substanz bei 306 bis 307° C.
C7H7N5O3
Berechnet
gefunden
C 40,19, H 3,37, N 33,48%;
C 40,39, H 3,47, N 33,37%.
Vergleichsversuche
958 = 5-Imino-3-(5-mtro-2-furyl)-<d2-l,2,4-triazolin
(Beispiel 2);
960 = l-Methyl-5-oxo-3-(5-nitro-2-furyl)-zl2-l,2,4-triazolin (Beispiel 3);
976 = l-(2-Hydroxyäthyl)-5-oxo-3-(5-nitro-2-furyl)-J2-l,2,4-triazolin (Beispiel 4);
981 = l-Methyl-5-imino-3-(5-nitro-2-furyl)-zl2-l,2,4-triazolin (Beispiel 5);
Die Prüfung der Substanzen wurde im üblichen Reihenverdünnungstest mit flüssigem Nährmedium durchgeführt. Zur Gewinnung einer breiteren Basis der Beurteilung und im Hinblick auf die Abhängigkeit der Hemmwerte von der Stärke der Bakterieneinsaat wurden bei jeder Keimart drei bis fünf verschiedene Kulturverdünnungen angesetzt. Die Nitrofuranverbindungen wurden mit Hilfe lösungsvermittelnder organischer Lösungsmittel in wäßrige Lösung gebracht. Bei jedem einzelnen Versuch wurde durch parallel laufende Kontrollverdünnungsreihen eine bakteriostatische Eigenwirkung der organischen Lösungsmittel ausgeschlossen. Diese Kontrollverdünnungsreihen enthielten dieselben Lösungsmittelkonzentrationen wie die eigentlichen Versuchsreihen, jedoch keine Nitrofuranverbindungen. Die in der folgenden Tabelle genannte minimale Hemmkonzentration ist die niedrigste Konzentration der geprüften Verbindungen, die jeweils das Bakterienwachstum unterdrückte.
55
60
332 = 4-(5'-Nitrofurylidenamino)-l,2,4-triazol
(Vergleichssubstanz aus 2. obsc. Chim., 32 , [1962], Nr. 9, S. 2974 bis 2981);
957 = 5-Oxo-3-(5-nitro-2-furyl)-/l2-l,2,4-triazolin
(Beispiel 1);
Mikroorganismus
Streptococcus
pyogenes
Streptococcus
agalactiae —
Escherichia coli
Staphylococcus
aureus
Salmonella
typhosa
Verbindung
332* I 957 j 958 | 960 j 976 j 981
Minimale Hemmkonzentration
in mg/%
1,25
20
0,15
4 0,3
0,6
0,6
2,5
20 0,3
1,2
0,6
0,5
5
0,038
0,6
0,3
Vergleichssubstanz.
Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, sind die neuen Nitrofuranderivate der bekannten Verbindung hinsichtlich ihrer bakteriostatischen Wirkung überlegen, wobei in den meisten Fällen sogar eine erhebliche Wirkungsverstärkung vorliegt; besonders bemerkenswert ist die hervorragende Wirkung der neuen Verbindungen gegenüber Colibakterien.
Die obengenannten Substanzen wurden auch in vivo an Mäusen und Ratten getestet, die mit tödlichen Mengen Staphylococcus aureus, Salmonella typhosa bzw. Eimeria tenella infiziert waren. Bei einer Reihe von Substanzen wurden auch die Ausscheidung im Harntrakt geprüft. Gleichzeitig wurden für sämtliche Substanzen die LD50-Werte sowie der daraus resultierende therapeutische Index bestimmt (vgl. die folgende Tabelle).
ED S. aureus T/G. Z. 50 S. typhosa T/G. Z. Konzen
tration		 E. tenella . . . .. Kontrolle Ausscheidung °/o Aus
scheidung		 • T.I.
Substanz Dosis
(mg/kg)		 .9/10 Dosis
(mg/kg)		 5/10 im Futter
(°/o)		 T/G. Z, 17/20 • im Harn 2 ." LD60
360 — 360 — ο,όίι behandelt 16/20 Dosis
(mg/kg)		 34,3 1,66
332* — 5/10 — 5/10 0,011 15/20 :— 10 11,3 600 —
957 105 " — ' 52 5/10 — 7/20 10 14,2 2260 >31
958 — 5/10 80 5/10 — 13/20 10 — >3250 5,5
960 50 : 5/10 50 5/10 0,011 - — 10 " — 439 22
976 6 26 4/20 — 1100 1000
981 . —" — 6000
ED60 = wirksame Dosis (50 % Überlebensrate) bei Mäusen.
LD60 = Dosis,' die bei männliehen CFW-Mäusen 50% Sterblichkeit verursacht.
T, I. = therapeutischer Index. :,-. ......
Ausscheidung im Harn; Bestimmung, durch orale Verabreichung an Ratten.-
T/G. Z. = Zahl der totenTiere/Gesamtzahl, . . '-
* Vergleichssubstänz. '
Wie. aus der Jobigen Tabelle ersichtlich wird, sind ao die neuen Nitrofuranderivate auch, hinsichtlich ihrer bakterioslatischen Wirkung in; vivo der bekannten Verbindung überlegen; Besonders vorteilhaft ist die bei einem Teil.der Verbindungen zu beobachtendehohe Ausscheidung im Harn, wodurch eine wirksame .25. Behandlung derHarntraktinf ektionen ermögh'cht wird. Die-Toxizität der neuen Substanzen ist durchweg erheblich geringer als diejenige der bekannten Verbindung; dementsprechend resultiert ein wesentlich besserer, therapeutischer Index für die neuen Verbindungen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    . Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen 3-(5-Nitro-2-.furyl)-/l a-l,2,4-triazolinen der allgemeinen Formell
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl· bzw. /8-Hydroxyäthylgruppe und R1 ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe bedeutet, dadurch-, gekennzeichnet, daß man in an sich be-, kannter Weise einen Iminoäther der allgemeinen Formel II
    ,NH
    (ID
    in der Alk eine niedere Alkylgruppe bedeutet, bzw. eines seiner Salze mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III
    N-
    -N-R
    R R1
    1 · 1
    H2N-N-C-NH2
    (III)
    O2N-I J— C C = R1
    0 .V
    (D
    40 in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Lösungsmitteln unter Erwärmen zur Umsetzung bringt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Z-obSc. Chim., 32 (1962), Nr. 9, S. 2974 bis 2981.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.
    609 SS7/313 3.66 © Bundesdruckerei Berlin
DEN24002A 1962-12-27 1963-11-12 Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen 3-(5-Nitro-2-furyl)-delta 2-1, 2, 4-triazolinen Pending DE1213843B (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24751462A 1962-12-27 1962-12-27
US294240A US3391155A (en) 1962-12-27 1963-07-11 3-(5-nitro-2-furyl)-delta2-1, 2, 4-triazolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1213843B true DE1213843B (de) 1966-04-07

Family

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