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Verfahren zur Herstellung neuer 6- (5-Nitro-2-furyl)-pyridazinone- (3)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Nitrofuran-Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen hoch-aktive Parasiticide sind und als Wirkstoffe in zur Kontrolle von Mikroorganismen geeigneten Zubereitungen verwendet werden können. Die neuen Nitrofuran-Derivate sind bereits in sehr geringer Dosierung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien wirksam. Sie können mit den üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen und Adjuvantien zu Puder, Lösungen, Elixieren, Suspensionen, Tabletten usw. verarbeitet werden, welche zur Bekämpfung und Ausrottung von bakteriellen Infektionen verwendet werden sollen.
Die neuen Verbindungen besitzen darüberhinaus auch systemische chemotherapeutische Eigenschaften.
Verabreicht man sie per os an Mäuse, die mit tödlichen Mengen Staphylococcus aureus oder Salmonella typhosa infiziert sind, so kann die Sterblichkeit der Tiere bereits mit einer Dosierung von 110-115 mg/kg verhindert werden. Auch Küken, die mit Eimeria tenella infiziert sind, können vor den üblen Folgen der Coccidiose bewahrt werden, wenn man ihnen die neuen Nitrofuran-Verbindungen mit dem Futter vermischt in einer Konzentration von etwa 0, 022 Gew.-% verabreicht.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 6- (5-Nitro-2-furyl)-pyridazinone- (3) ist dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 4, 5-Dihydro-6- (5-nitro-2-furyl)-pyridazinone- (3) in üblicher Weise oxydiert, wobei man gewünschtenfalls den Substituenten R auch erst nach erfolgter Oxydation einführen kann. Prinzipiell kommen hiefür alle für die Oxydation derartiger Ringsysteme bekannten Oxydationsmittel in Frage ; besonders vorteilhafte Ergebnisse erzielt man bei Verwendung von Brom/Eisessig, wobei zweckmässig erwärmt wird. Die Aufarbeitung des auf diese Weise erhaltenen Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Wasser, Filtration und gewünschtenfalls Umkristallisation (z. B. aus Dimethylformamid).
Die gegebenenfalls durchzuführende anschliessende Einführung des Substituenten R kann durch übliche Alkylierungsmittel bewirkt werden ; vorzugsweise kommen die entsprechenden Alkylhalogenide in Frage.
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säure-äthylesters mit Hydrazinen zugänglich sind, erhalten werden.
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemässe Verfahren näher beschrieben.
Beispiel I : 6- (5-Nitro-2-furyl) -3H) -pyridazinon
41, 8 g (0, 2 Mol) 4, 5-Dihydro-6- (5-nitro-2-furyl)-3- (2H)-pyridazinon und 200 ml Eisessig werden in einem l-l-Dreihalskolben, der mit einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, auf 90 C erhitzt. Dann stellt man die Wärme-Zufuhr ab und lässt 2 ml Brom zutropfen. Sobald die Entwicklung von Bromwasserstoff einsetzt, wird die restliche Menge Brom zugefügt (insgesamt 32 g = 10, 3 ml = 0, 2 Mol) ; die Zutropfgeschwindigkeit wird so eingestellt, dass eine Temperatur von 90 bis 95 C aufrecht erhalten bleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch in einem Heizmantel 30 min auf 100 C (Innentemperatur) erhitzt. Dann lässt man abkühlen und verdünnt mit Wasser.
Der bräunliche Niederschlag
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wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110 C getrocknet. Auf diese Weise erhält man 39 g (= 94% der Theorie) 6-(5-Nitro-2-furyl)-3-(2H)-pyridazinon vom Fp. 293-295 C. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid (10 ml/g) schmilzt die Verbindung bei 289-290 C.
Analyse :
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<tb>
<tb> CgH, <SEP> NgO, <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 38% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 43% <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 29% <SEP>
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> 46,43% <SEP> H <SEP> 2,69% <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 07% <SEP>
<tb>
Beispiel 2: 2-Methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-3-pyridazinon
47 g (0, 21 Mol) 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-3-pyridazinon werden mit 300 ml Eisessig unter Rückfluss erhitzt, wobei man 33, 6 g (0, 21 Mol) Brom zutropfen lässt. Nach etwa 3 min setzt eine heftige Reaktion ein und es entwickelt sich Bromwasserstoff. Nach beendeter Brom-Zugabe lässt man weitere 20 min unter Rückfluss kochen, kühlt das Reaktionsgemisch dann ab und verdünnt es mit 11 Wasser. Der erhaltene gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 100 C getrocknet.
Auf diese Weise erhält man 41, 3 g (= 89% der Theorie) 2-Methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-3-pyridazinon vom Fp. 220 C.
Das Produkt kann gereinigt werden, indem man es in heissem Dimethylformamid löst (10 ml/g) und mit Wasser wieder ausfällt ; Fp. 231-232 C.
Analyse :
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<tb>
<tb> C9H7N3O4 <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 87% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 19% <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 00% <SEP>
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 13% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 21% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 85% <SEP>
<tb>
EMI2.3
Ein Gemisch von 25, 0 g (0, 12 Mol) des gemäss Beispiel 1 erhaltenen 6-(5-Nitro-2-furyl)-3(2H)-pyridazinons und 6, 5 g (0, 12 Mol) Natriummethylat in 400 ml Methanol wird unter Rühren zirka 3 h am Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 30 ml n-Propyljodid lässt man über Nacht unter Rückfluss weiterkochen.
Dann werden die Lösungsmittel im Vakuum auf dem Dampfbad entfernt und der Rückstand mit zirka 300 ml 5% iger Natronlauge ausgeschüttelt. Das kalte Gemisch wird abfiltriert und der Rückstand gründlich mit kaltem Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol unter Zusatz von Tierkohle erhält man 9, 7 g (32, 5% der Theorie) 2-Propyl-6-(5-nitro-2-furyl)-3-pyridazinon in Form gelber Nadeln vom Fp. 103-105 C. Durch eine zweite Kristallisation lässt sich der Schmelzpunkt auf 106, 5 bis 107, 50 Cerhöhen.
Analyse :
EMI2.4
<tb>
<tb> CllHllN304 <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 01% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 45% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 86% <SEP>
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 57% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 74% <SEP>
<tb>
EMI2.5
werden im Vakuum auf dem Dampfbad entfernt und der Rückstand mit zirka 500 ml kalter 5%iger Natronlauge geschüttelt. Das kalte Gemisch wird abfiltriert und der Rückstand gründlich mit kaltem Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus wässerigem Äthanol erhält man 22, 4 g (39, 5% der Theorie) 2-Äthyl-6- (5-nitro-2-furyl)-3-pyridazinon in Form hellgelber Kristalle vom Fp. 148-150 C.
Nach nochmaliger Umkristallisation schmilzt die Verbindung bei 149-149, 5 C.
Analyse :
EMI2.6
<tb>
<tb> C10H9N3O4 <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 06% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 86% <SEP> N <SEP> l7, <SEP> 87% <SEP>
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 06% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 79% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 73% <SEP>
<tb>